程嗣鈞， 張 潔

1.大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧 大連 116044；2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，遼寧 大連 116021

多重癌是指先后發(fā)生于同一患者體內(nèi)不同器官、系統(tǒng)或同一器官不同組織來源的兩種及兩種以上的原發(fā)惡性腫瘤。提高對多重癌的認(rèn)識，有助于診療方案的選擇，提高患者生存率[1]。乳腺癌是第二大常見癌癥，也是女性診斷頻率最高的癌癥之一。近年來，甲狀腺癌和乳腺癌發(fā)病率明顯增加，且在女性中發(fā)病率處于較高水平。多項研究表明，甲狀腺癌與乳腺癌發(fā)病密切相關(guān)[2-3]?，F(xiàn)就甲狀腺癌與乳腺癌的流行病學(xué)特征、共同危險因素、異時性及臨床特征進(jìn)行綜述。

1 甲狀腺癌與乳腺癌流行病學(xué)特征

根據(jù)2012年環(huán)球統(tǒng)計數(shù)據(jù)，乳腺癌是第二大常見癌癥，也是女性診斷頻率最高的癌癥之一，全球約有167萬女性被診斷為乳腺癌。因乳腺癌生存率較高，診斷年齡相對年輕，乳腺癌存活者的數(shù)量正逐漸增加，其與甲狀腺癌的關(guān)系也逐漸引起臨床的關(guān)注[4]。有研究表明，女性甲狀腺癌患者罹患乳腺癌的概率增加了0.67倍；女性乳腺癌患者罹患甲狀腺癌的概率增加了2倍。值得注意的是，盡管兩種癌癥均好發(fā)于女性，但兩種疾病在男性中同時發(fā)生的情況更常見，男性甲狀腺癌患者罹患乳腺癌的概率增加了29倍；男性乳腺癌患者罹患甲狀腺癌的概率增加了19倍[5-6]。因此，探討乳腺癌發(fā)病的危險因素，了解其與甲狀腺癌的關(guān)系于腫瘤的防治具有重要意義。

2 甲狀腺癌與乳腺癌的共同危險因素

甲狀腺癌合并乳腺癌的發(fā)生原因目前仍未十分明確。有研究表明，乳腺癌和甲狀腺癌具有一些共同的致病因素，如激素、腫瘤基因易感性、肥胖、機體免疫力或者免疫監(jiān)控能力下降、放療與化療等[7]。

2.1 激素 乳腺癌通常由雌激素和孕激素受體上調(diào)引起。An等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在合并甲狀腺癌的乳腺癌患者組織中，雌激素和孕激素受體的表達(dá)明顯高于單獨乳腺癌患者。此外，有體外研究表明，甲狀腺激素，特別是T4，可以通過乳腺癌細(xì)胞核雌激素α受體及刺激乳腺癌細(xì)胞αvβ3受體兩種途徑使其增殖。Hercbergs等[9]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者T4被藥物消除并被3,5,3′-三碘-l-甲狀腺原氨酸(T3)替代時，多種晚期實體腫瘤(包括乳腺癌)會穩(wěn)定或體積減小。

2.2 腫瘤基因易感性 家族因素在癌癥的發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。有研究表明，乳腺癌患者親屬中，甲狀腺癌的發(fā)病率較高[10]。Cowden綜合征是目前已知的會增加同一個體患乳腺癌和分化型甲狀腺癌風(fēng)險的腫瘤綜合征，由腫瘤抑制因子PTEN突變引起[11]。PTEN能夠通過PI3K/AKT通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活、增殖和遷移，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展，增加了乳腺癌和甲狀腺癌的發(fā)生風(fēng)險[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳變化，如長鏈非編碼RNA的表達(dá)改變，可能影響腫瘤基因的易感性。Tracy等[13]研究表明，一種新的長鏈非編碼RNA MANCR(有絲分裂相關(guān)長鏈非編碼RNA；LINC00704)在乳腺癌患者組織和細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，其在侵襲性乳腺癌基因組穩(wěn)定性中發(fā)揮作用。Lu等[14]研究結(jié)果顯示，MANCR在甲狀腺癌中表達(dá)上調(diào)，提示其可能在甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。以上兩項研究結(jié)果提示，MANCR在甲狀腺癌與乳腺癌中具有共同的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。甲狀腺激素作用的典型途徑是通過核激素受體甲狀腺激素受體α和甲狀腺激素受體β。甲狀腺激素受體β在乳房和甲狀腺組織中均表達(dá)[15]。在甲狀腺和乳腺癌模型中，甲狀腺激素受體β功能的恢復(fù)延遲了腫瘤進(jìn)展，表明甲狀腺激素受體β是一種腫瘤抑制因子。RUNX2在甲狀腺癌、乳腺癌中均存在異常表達(dá)[16]，推斷RUNX2是乳腺癌和甲狀腺癌的可能驅(qū)動因素。甲狀腺激素介導(dǎo)的機制在這兩種組織中均較活躍[17]。

2.3 機體因素 肥胖可能為乳腺癌、甲狀腺癌發(fā)生的危險因素。Hwang等[18]進(jìn)行了一項大規(guī)模對照研究，認(rèn)為體質(zhì)量增加的中年人群發(fā)生甲狀腺癌的風(fēng)險更高，體質(zhì)量指數(shù)與甲狀腺癌發(fā)病率呈正相關(guān)。同時，韓國的一項研究報告也指出，控制體質(zhì)量增加可能會減輕甲狀腺癌的負(fù)擔(dān)[19]。此外，Yung等[20]研究指出，肥胖與絕經(jīng)前和絕經(jīng)后患有早期乳腺癌女性的總體病死率及乳腺癌特異性風(fēng)險的增加有關(guān)，同時肥胖也會增加早期乳腺癌女性繼發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險。有動物研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可通過JAK2-STAT3通路促進(jìn)小鼠模型中甲狀腺激素受體β和PTEN突變體的甲狀腺腫瘤生長；而在動物異種移植模型中，增加的STAT3活性已被證實可促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展[21]。此外，機體免疫力或者免疫監(jiān)控能力下降可增加腫瘤的發(fā)生風(fēng)險[22]。

2.4 其他因素 環(huán)境因素，包括治療方式，如放療治療乳腺癌或放射性碘治療甲狀腺癌，可能在兩種疾病的發(fā)生中發(fā)揮病因作用。但放療、化療在乳腺癌和甲狀腺癌之間的關(guān)聯(lián)中所起的作用仍具有爭議。雖然使用放療治療乳腺癌會增加某些腫瘤的發(fā)生風(fēng)險，如白血病和肺癌，但其在甲狀腺癌的發(fā)生風(fēng)險中尚無明確的相關(guān)性[23]。

3 甲狀腺癌和乳腺癌的異時性

3.1 人表皮生長因子受體2 人表皮生長因子受體2是甲狀腺癌重要的危險或預(yù)后因素，人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌患者比陰性患者更容易發(fā)生異時甲狀腺癌[24]。

3.2 藥物治療 約80%的乳腺癌患者激素受體為陽性。通過靶向雌激素受體的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑是多數(shù)乳腺癌患者治療的基石。然而，甲狀腺功能可能會受到選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療的影響，刺激甲狀腺，影響激素產(chǎn)生[25]。

3.3 碘 甲狀腺與乳腺功能重疊的領(lǐng)域包括膳食碘的攝取和利用。碘缺乏是甲狀腺癌發(fā)展的公認(rèn)危險因素。有研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺癌細(xì)胞中，碘缺乏通過部分由缺氧誘導(dǎo)因子-1介導(dǎo)的途徑誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子，而非通過活性氧誘導(dǎo)血管生成表型[26]。因此，碘缺乏可能為甲狀腺癌細(xì)胞的異常增殖提供了血管生成環(huán)境，增加膳食碘攝入量的策略可能會降低乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險[27-28]。碘是甲狀腺產(chǎn)生甲狀腺激素所必需的元素。而在乳房中，碘除了在母乳中作為一種營養(yǎng)素外，其在正?；蚧疾〉娜榉恐猩袩o已知的作用。乳腺癌組織能夠吸收放射性碘，而正常的、非泌乳的乳腺組織并不攝取[29]。上述研究為育齡女性易患乳腺癌提供了可能的依據(jù)。

4 甲狀腺癌與乳腺癌的臨床特征

有研究表明，乳腺癌與甲狀腺癌存在一定的關(guān)系，兩者中任一種癌癥患者發(fā)生另一種癌癥的風(fēng)險均高于正常人群[30-32]。乳腺癌女性患非惡性甲狀腺結(jié)節(jié)比例高于無乳房腫瘤女性[33]。值得注意的是，甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡癌和乳腺浸潤性導(dǎo)管癌或?qū)Ч軆?nèi)癌是甲狀腺合并乳腺癌患者的主要病理類型。對甲狀腺癌患者或乳腺癌患者治療后隨訪應(yīng)該常規(guī)行甲狀腺和乳腺的相關(guān)檢查[34]。

5 小結(jié)

甲狀腺癌和乳腺癌的危險因素具有共同特征，如遺傳易感性，體內(nèi)激素水平，碘的攝取和利用等。雖然乳腺癌和甲狀腺癌的同步和異時發(fā)生之間的確切關(guān)系仍具有爭議和不確定，但對這兩種腫瘤關(guān)系的研究將提高臨床醫(yī)師對這兩種惡性腫瘤的生物學(xué)行為的認(rèn)識，促進(jìn)臨床實踐。