覃文新，李宗海，屠 紅，甘 愉，張志剛

顧健人院士是一位德技雙馨、擁有真才實學(xué)的科學(xué)家，對國家、對醫(yī)學(xué)科學(xué)均做出了重大貢獻(xiàn)。他不是一般的科學(xué)家，而是一位戰(zhàn)略科學(xué)家[1]。他既有中華民族的優(yōu)秀傳統(tǒng)美德，又具有現(xiàn)代改革開放創(chuàng)新意識。他惜才、愛才、護(hù)才、用才，他自己就是一位伯樂之才。顧健人院士在國際國內(nèi)創(chuàng)造了多個“首創(chuàng)”。他創(chuàng)建了癌基因與相關(guān)基因國家重點實驗室；在國際上首次發(fā)現(xiàn)了肝癌的活化癌基因譜；在國內(nèi)首次建立了乙型肝炎病毒基因檢測技術(shù)；創(chuàng)建了以細(xì)胞生長為基礎(chǔ)的高通量功能基因篩選系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)了372個具有抑制或促進(jìn)細(xì)胞生長的新基因全長cDNA等。傳承顧健人院士治學(xué)為人的高尚品德、開拓創(chuàng)新的科學(xué)精神，激勵后輩傳承前賢的創(chuàng)業(yè)勇氣和魄力，不忘初心，沿著中國道路奮勇前進(jìn)。

1 家學(xué)淵源，醫(yī)學(xué)世家

1932年1月13日，顧健人院士出生于江蘇省吳縣，父親顧唯誠在蘇州行醫(yī)，1953年起擔(dān)任蘇州第二人民醫(yī)院院長。顧院士中學(xué)畢業(yè)于震旦大學(xué)附屬蘇州有原中學(xué)，學(xué)校開放先進(jìn)的辦學(xué)理念、嚴(yán)謹(jǐn)優(yōu)質(zhì)的全英文教學(xué)師資、充滿活力探究的學(xué)習(xí)氛圍，為他的科學(xué)人生奠定了豐厚的基礎(chǔ)，他感恩讀書時的校長，洋為中用開放辦學(xué)、不拘一格用人才。顧院士自認(rèn)為年幼時的自己并不是很聰穎，但他懂得先天不足可以用后天勤奮來彌補的道理，正是憑借著這股不服輸?shù)木瘢?948年9月考入國立上海醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)習(xí)。畢業(yè)后，顧院士先是從事腫瘤病理學(xué)工作，但是在實踐工作中，他認(rèn)識到核酸在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的重要作用，于是從頭開始學(xué)習(xí)生物學(xué)和核酸生化，從病理學(xué)向生物學(xué)轉(zhuǎn)變，開始了腫瘤生物化學(xué)、分子生物學(xué)和基因治療的科研與教學(xué)工作。

2 高瞻遠(yuǎn)矚，開拓創(chuàng)新

顧健人院士主要從事腫瘤病理學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)和基因治療的科研與教學(xué)工作。1985年，顧健人創(chuàng)建癌基因與相關(guān)基因國家重點實驗室，擔(dān)任該實驗室主任。他先后承擔(dān)了國家15項科研項目，也憑借多項發(fā)現(xiàn)和證明獲得了多項榮譽。他在國際上首次發(fā)現(xiàn)了肝癌的活化癌基因譜，獲國家科技進(jìn)步二等獎、衛(wèi)生部科技進(jìn)步一等獎；發(fā)現(xiàn)了染色體17p13.3存在高頻率缺失，證明了LOH最高頻率的區(qū)段；1998年起，主持了以細(xì)胞生長為基礎(chǔ)的高通量功能基因篩選，發(fā)現(xiàn)了300余個具有抑制或促進(jìn)細(xì)胞生長的新基因全長cDNA，獲上海市科技進(jìn)步一等獎。他還是我國肝癌相關(guān)基因及基因治療研究的奠基人之一，提出了腫瘤是一種系統(tǒng)性疾病的概念。

3 求索之路，精準(zhǔn)戰(zhàn)略

顧健人院士畢生從事腫瘤研究，與腫瘤打了一輩子交道，對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制有著深邃的理解和超前的認(rèn)識。顧院士于2004年發(fā)現(xiàn)并提出“癌癥是一種以局部組織異常生長為特征的全身性系統(tǒng)調(diào)控失常的疾?。╟ancer is a systems disease:a disease of systems dysregulation,characterized by abnormal growth of the defined tissue or organ）”[2-4]。

以往對腫瘤的基礎(chǔ)研究長期以來一直局限在對腫瘤“細(xì)胞”的研究，但腫瘤是一種以局部組織異常生長為特征的系統(tǒng)性疾病，只重視腫瘤局部，不顧及人的整體是一種概念上的誤解。為此，顧院士提出神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌在中樞水平和外周器官水平構(gòu)成了多層次的調(diào)控系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有強(qiáng)大的抗腫瘤防御作用，只有當(dāng)神經(jīng)壓力、營養(yǎng)代謝失衡、局部慢性炎癥和體內(nèi)胃腸道菌群紊亂等導(dǎo)致調(diào)控系統(tǒng)失常時，化學(xué)及生物學(xué)致癌因素才能誘使癌變發(fā)生。腫瘤組織一旦形成，則腫瘤微環(huán)境中同樣存在由神經(jīng)遞質(zhì)、激素和免疫因子等組成的調(diào)控系統(tǒng)。通過中樞水平、器官水平和腫瘤水平的多層次調(diào)控，共同決定著腫瘤細(xì)胞的命運和臨床結(jié)局的轉(zhuǎn)歸。顧院士指導(dǎo)和帶領(lǐng)實驗室進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)和證明，情緒和神經(jīng)遞質(zhì)等系統(tǒng)調(diào)控因素在腫瘤中的作用[5]。

在顧院士的指導(dǎo)下，課題組發(fā)現(xiàn)腫瘤中存在著非神經(jīng)來源的神經(jīng)遞質(zhì)及其受體、激素及其受體與局部免疫系統(tǒng)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[6-9]。這些發(fā)現(xiàn)提示，器官水平可能存在一套甚至多套神經(jīng)遞質(zhì)-激素-免疫的調(diào)控系統(tǒng)。神經(jīng)系統(tǒng)-激素-內(nèi)分泌對全身的調(diào)控并非新的命題，但器官水平存在神經(jīng)遞質(zhì)-激素-免疫的調(diào)控是一個新概念，器官/組織水平的調(diào)控系統(tǒng)是對中樞調(diào)控系統(tǒng)的補充、補償和一種常態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其異常與疾病發(fā)生相關(guān)。腫瘤就是在這2個調(diào)控系統(tǒng)失衡時誕生，并形成一個屬于自己微環(huán)境的調(diào)控系統(tǒng)，里面包含神經(jīng)遞質(zhì)-激素-內(nèi)分泌調(diào)控系統(tǒng)。這些觀點改變著人們對腫瘤的認(rèn)識，也影響著腫瘤的預(yù)防與治療方向。顧院士認(rèn)為癌是系統(tǒng)性調(diào)控失衡的結(jié)果，再平衡的建立是個體化治療的關(guān)鍵。良性心理環(huán)境對再平衡重構(gòu)具有促進(jìn)作用，這需要醫(yī)患之間的良性精神和心理互動，也需要藥物輔助治療。

在腫瘤基因研究的基礎(chǔ)上，顧院士在實驗室布局的第2個大方向是腫瘤基因治療和腫瘤生物治療。早在20世紀(jì)80年代末，顧院士就帶領(lǐng)實驗室開展了基于反轉(zhuǎn)錄病毒載體介導(dǎo)的中國Ⅰ型單皰病毒胸苷激酶基因系統(tǒng)治療惡性腦膠質(zhì)瘤的實驗室研究和臨床試驗[10-11]。

2010年，實驗室在腫瘤基因治療與腫瘤生物治療這個方向上，較早地開展了CAR-T細(xì)胞治療惡性腫瘤的前沿探索研究，證明靶向GPC3的CAR-T細(xì)胞的有效性[12]，啟動全球首個GPC3-CAR-T治療肝細(xì)胞癌的臨床研究[13]，2019年1月獲得國家藥品監(jiān)督管理局注冊臨床研究許可，這是中國第1個實體瘤CAR-T注冊臨床試驗許可；開發(fā)靶向Claudin18.2的CAR-T細(xì)胞[14]，于2020年5月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局注冊臨床研究許可，這是國際上首個針對Claudin18.2的CAR-T藥品用于胃癌等實體瘤治療的臨床試驗許可；在全球用于實體瘤臨床治療的14個CAR-T臨床試驗方案中，顧院士領(lǐng)導(dǎo)的實驗室獨占3個，連續(xù)被Nat Rev Clin Oncol和Nat Rev Drug Discov等重點評述，在全球?qū)嶓w瘤CAR-T臨床研究中占有重要地位，獲得國際認(rèn)可[15-16]。Claudin18.2 CAR-T還于2021年獲得歐洲藥品管理局的優(yōu)先藥物（PRIME）資格，這是國際上首個獲得PRIME資格的實體瘤CAR-T項目。

此外，顧院士非常重視在腫瘤防治實踐中推動4P醫(yī)學(xué)這一全新模式。4P醫(yī)學(xué)的概念由美國學(xué)者Lee Hood和時任中國衛(wèi)生部部長的陳竺院士提出，即預(yù)防（preventive）、預(yù)測（predictive）、個體化（personalized）和參與（participatory）醫(yī)學(xué)。與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)相比，4P醫(yī)學(xué)更強(qiáng)調(diào)人的主動性，倡導(dǎo)預(yù)防重于治療。更關(guān)注患者的個體性，倡導(dǎo)區(qū)別制定精準(zhǔn)治療方案[17]。在肝癌防治這一長期以來一直困擾中國人民健康的難題上，顧院士從4P醫(yī)學(xué)出發(fā)，指出了個體化、精準(zhǔn)化腫瘤預(yù)測的重要性，突破傳統(tǒng)肝癌篩查方案，積極嘗試基于風(fēng)險分層的精細(xì)化肝癌篩查模式。在顧院士的支持下，上海市腫瘤研究所與啟東肝癌防治所等開展長期合作，基于乙型肝炎病毒感染的肝癌高危人群，建立了符合中國人群特色的肝癌風(fēng)險預(yù)測評分體系，對慢性乙型肝炎/肝硬化患者的肝癌發(fā)生風(fēng)險能夠較好地分層和長期預(yù)測，其中歸為高危組的人群罹患肝癌的10年風(fēng)險是低危組的11.2倍，20年風(fēng)險是低危組的20.3倍，而歸為低危組人群的肝癌發(fā)生風(fēng)險與非乙型肝炎病毒感染者已無差別。在此基礎(chǔ)上，形成了適宜中國人群的經(jīng)濟(jì)有效的肝癌風(fēng)險分層精細(xì)化篩查方案，并作為發(fā)起人和主要撰稿人，完成《原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測指南（2020版）》，使小肝癌診斷率提升4倍，為中國肝癌防控做出了貢獻(xiàn)。

對于顧院士來說，真正引以為傲的，還是對情緒與腫瘤疾病關(guān)系的研究。他提出的“三個三分之一”的說法，在醫(yī)學(xué)界引起了廣泛的關(guān)注。在顧院士看來，“快樂”對于癌癥患者的康復(fù)具有極為重要的意義。圍繞著“快樂”“情緒健康”的醫(yī)學(xué)研究，在顧院士晚年的科研中占據(jù)了重要的分量。他認(rèn)為自己在這一領(lǐng)域的研究開始得太晚，也正因為如此，顧院士對于年輕后輩寄予了殷切的希望。正是這種不從俗流的研究態(tài)度，讓顧院士在科研中感受到了真正的樂趣，從而不知疲倦地耕耘至今。在倡導(dǎo)用“快樂”促進(jìn)腫瘤防治的同時，他自己也更是時時刻刻踐行著“快樂”理念。重視生活的趣味，讓自己的工作也變得更輕松、更快樂，這正是這位快樂的科研先驅(qū)所追求的人生態(tài)度。

4 溫暖如燭，育人楷模

4.1 覃文新研究員的講述：在科學(xué)之路上不斷前進(jìn)

覃文新研究員回想起1995年來到上海市腫瘤研究所攻讀博士學(xué)位，第1次見到導(dǎo)師顧健人院士的情景，雖然已過去了20多個年頭，但仍歷歷在目，仿佛就在昨天。記得當(dāng)時顧院士剛從美國國立癌癥研究所合作研究歸來，在簡單詢問覃文新的個人情況后，就興致勃勃地談起了與Curtis C.Harris教授實驗室的合作研究以及當(dāng)時分別由美國科學(xué)家Francis S.Collins領(lǐng)導(dǎo)的人類基因組計劃（human genome project，HGP）和John Craig Venter倡導(dǎo)的基于表達(dá)序列標(biāo)簽（expressed sequence tag，EST）測序計劃[18-20]，這些都是當(dāng)時生命科學(xué)領(lǐng)域最前沿的研究方向。顧院士對科學(xué)前沿的敏銳洞察力以及對科學(xué)研究的熱情令覃文新印象深刻，深深地感染了他。

在跟隨顧院士學(xué)習(xí)和工作的20多年里，覃文新研究員有機(jī)會時常聆聽顧先生的教誨。顧院士思維活躍，對腫瘤研究有深邃的洞察力，對科學(xué)前沿有敏銳的把握。20世紀(jì)80年代末至90年代初，顧院士在用定位于染色體17p13.3區(qū)段的多態(tài)性探針pYNZ22.1研究p53基因突變和缺失以及肝癌的雜合性丟失時，發(fā)現(xiàn)無論是啟東還是上海的肝癌患者，在該位點均有1/3左右（33%）的患者具有一個等位基因的缺失即染色體雜合性丟失，然而這2個地區(qū)肝癌患者p53基因249號密碼子的突變頻率卻存在差異，啟東地區(qū)高達(dá)40%～50%，而上海僅約15%，提示在染色體17p13.3區(qū)段內(nèi)可能存在1個或數(shù)個不同于p53的新的抑癌基因[21-22]。在顧院士的指導(dǎo)下，確定了覃文新的博士研究課題“肝癌中染色體17p13.3雜合性丟失最小共同范圍的確定及缺失區(qū)內(nèi)cDNA克隆的分離”。此時，覃文新第一次接觸到“基因組測序”“人工染色體”“大片段DNA脈沖場電泳”“cDNA分離”等人類基因組研究的新技術(shù)和新方法。用位于肝癌染色體17p13.3缺失區(qū)內(nèi)的酵母人工染色體YAC441D8為探針，篩選獲得16個候選陽性cDNA克隆并進(jìn)行測序，確定為人類新基因序列，為完成肝癌染色體17p13.3缺失區(qū)內(nèi)表達(dá)序列的分離和人類全長新基因序列的鑒定奠定了基礎(chǔ)，在人類基因圖譜上留下了歷史印記[23-24]。

4.2 李宗海研究員的講述：夢想有朝一日能攻克腫瘤

李宗海研究員是顧健人院士的2002級博士研究生。回憶起與恩師的第1次見面，李宗海仍記憶猶新：“在博士研究生入學(xué)復(fù)試的時候，顧老師就坐在對面，非常慈祥。在回答專業(yè)問題時，我略顯緊張，顧老師微笑地叫我放松一些，讓我心里很溫暖，也讓我感受到了一個學(xué)者的儒雅和一個長者的風(fēng)范?！贝撕?，即開啟了李宗海追隨顧院士的10余年科研之路。

顧院士與李宗海第1次討論的學(xué)術(shù)問題就是“表皮生長因子受體靶向基因治療系統(tǒng)”。這是一個系統(tǒng)工程，需要找配體，找基因包裝材料。當(dāng)時，李宗海提出利用表皮生長因子受體二聚體的晶體結(jié)構(gòu)，來衍化出相應(yīng)的配體多肽。顧院士非常贊許，十分支持這種探索性研究，給予李宗海很大的鼓勵。

當(dāng)時，李宗海使用噬菌體展示技術(shù)方法進(jìn)行了多肽篩選，雖然歷經(jīng)多次失敗，但顧院士總是給予他更多的鼓勵，這對于年輕的博士生來說，是非?？少F的幫助。顧院士平時非常忙，但是他依然會放下手中工作，與學(xué)生探討科學(xué)問題，往往一談就是1個多小時。顧院士還給予學(xué)生非常大的研究自由度。當(dāng)時，李宗海陸續(xù)做了五六個課題，大多以失敗告終，但顧院士依然給予包容和鼓勵。每當(dāng)有學(xué)術(shù)交流的機(jī)會，顧院士也總是想辦法讓學(xué)生去參與、感受、體會和學(xué)習(xí)，還給予學(xué)生發(fā)言的機(jī)會，讓學(xué)生能夠更快地成長起來。

2005年，在顧院士地悉心指導(dǎo)下，李宗海順利取得了博士學(xué)位。畢業(yè)后，李宗海放棄了出國深造的機(jī)會，毅然留在顧院士身邊繼續(xù)從事基因治療研究。雖然當(dāng)時生活很艱苦，收入很菲薄，但正是顧院士對科研的執(zhí)著精神，讓李宗海選擇了留在國內(nèi)發(fā)展，并開展了CAR-T細(xì)胞治療惡性腫瘤的前沿探索[12-14]。

4.3 屠紅研究員的講述：在顧健人院士引領(lǐng)下，深入腫瘤研究領(lǐng)域

屠紅研究員于2007年進(jìn)入癌基因與相關(guān)基因國家重點實驗室工作時，實驗室已完成了長達(dá)5年之久的基于高通量DNA轉(zhuǎn)染技術(shù)的功能基因篩選工作，獲得了一大批對細(xì)胞生長具有調(diào)控作用的功能基因信息。通過對已知基因的分析，發(fā)現(xiàn)其中很大一部分并非傳統(tǒng)意義上的癌基因或抑癌基因，而是一些與宿主進(jìn)行全身系統(tǒng)性調(diào)控相關(guān)的基因群，如神經(jīng)遞質(zhì)、免疫因子及相應(yīng)通路上的信號分子。這一發(fā)現(xiàn)，更堅定了顧健人院士的假說：腫瘤作為“地方政府”，對其微環(huán)境的研究固然重要，但“地方政府”必定會接受上級“中央政府（中樞神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)）”的支配和調(diào)控。癌癥的出現(xiàn)，絕不單單是“地方政府”出了差錯，機(jī)體的系統(tǒng)性調(diào)控一定也存在著缺陷。功能健全的神經(jīng)免疫系統(tǒng)，應(yīng)能有效抵抗局部出現(xiàn)的“異常情況”。

當(dāng)時，癌基因與相關(guān)基因國家重點實驗室中已有多個課題組開展了有關(guān)腫瘤微環(huán)境中神經(jīng)和免疫調(diào)控的研究，但尚未涉足腫瘤的全身性調(diào)控。2010年，顧院士在家翻閱《參考消息》時，一則消息令他興奮不已：在豐富生存環(huán)境（enriched environment，EE）中飼養(yǎng)長大的小鼠，對惡性黑素瘤的生長具有顯著的抑制作用。EE是一種國際上公認(rèn)的能使小鼠產(chǎn)生良性心理反應(yīng)的飼養(yǎng)環(huán)境，增大的活動空間、增多的小鼠成員以及籠內(nèi)的迷宮、滑梯、隧道、積木和跑輪等設(shè)施，給小鼠帶來了更多的運動、社交、探索和生存挑戰(zhàn)機(jī)會，持續(xù)激發(fā)了小鼠的良性心理活動。顧院士直覺這將是一個適用于腫瘤系統(tǒng)性調(diào)控研究的極好模型。他立刻下載了全文，逐字逐句地解析實驗精髓，又聯(lián)系了中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所的于翔教授，讓屠紅研究員親自去現(xiàn)場學(xué)習(xí)飼養(yǎng)EE小鼠的經(jīng)驗。很快，第一次實驗開始了，但意想不到的情況發(fā)生了：由于動物房隔音效果不好，當(dāng)時恰逢春節(jié)，鞭炮聲震耳欲聾，嚇得小鼠焦躁不安。顧院士急得寢食難安，如果小鼠不“快樂”，實驗結(jié)果也不會真實啊。于是，研究人員迅速買來毛毯應(yīng)急，將所有的門窗都堵得嚴(yán)嚴(yán)實實，確保小鼠不受外界噪音干擾。寒假過后，在顧院士的努力下，建立了新的獨立使用的符合EE規(guī)范條件的動物房，并獲得了一些穩(wěn)定的實驗結(jié)果[5]。

最近，還觀察到良性心理應(yīng)激可通過腸-腦-腸道微生態(tài)軸的改變，增強(qiáng)小鼠的抗腫瘤免疫。在當(dāng)下腫瘤治療趨于瓶頸難以突破的時候，顧院士這種跳出腫瘤治腫瘤的整體觀，帶來了攻克腫瘤的全新思路。

4.4 甘愉研究員的講述：快樂源泉，對抗腫瘤的獨特法門

2011年，甘愉正在考慮博士后完成后的未來科研方向，一次偶然的機(jī)會，他從屠紅研究員那里得知顧健人院士關(guān)于腫瘤多層次調(diào)控的設(shè)想。當(dāng)時，國際上的腫瘤基礎(chǔ)研究大多局限于腫瘤本身，而忽視了腫瘤宿主即患者的全身系統(tǒng)調(diào)控失常在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的作用。在對腫瘤研究長期深入思考的基礎(chǔ)上，顧院士指出腫瘤是一種以局部組織異常生長為特征的系統(tǒng)性疾病，超前地提出了從中樞水平、器官水平至細(xì)胞水平的多層次腫瘤調(diào)控假說，并強(qiáng)調(diào)中樞水平的系統(tǒng)性和全身性調(diào)控缺陷在腫瘤發(fā)生中的重要意義。顧院士的這一理論，提供了一個俯瞰腫瘤的獨特視角，指出了從機(jī)體而不是從腫瘤出發(fā)的全新的腫瘤研究方向，這極大地激起了甘愉的研究興趣，決定將腫瘤系統(tǒng)性調(diào)控作為其今后的研究方向。

2012年甘愉回國后，如愿回到上海市腫瘤研究所癌基因與相關(guān)基因國家重點實驗室，加入屠紅研究員帶領(lǐng)的“腫瘤病因及系統(tǒng)性調(diào)控”研究組。當(dāng)時，課題組已成功建立了EE這一公認(rèn)的良性心理應(yīng)激模型。利用這一模型，開始探討“快樂”如何影響腫瘤的生長。由于這并不是傳統(tǒng)的腫瘤研究領(lǐng)域，因此也遭遇了不少挫折和困難，但是顧院士堅信腫瘤的全身性調(diào)控機(jī)制能從這一研究中窺見一斑。顧院士經(jīng)常找研究組了解研究進(jìn)展，討論遇到的問題。在顧院士的支持下，研究逐步走上正軌。通過多種不同的腫瘤模型，證實了EE激發(fā)的良性心理應(yīng)激對胰腺癌和肺癌等多種惡性腫瘤具有普遍的抑制作用，不僅能夠抑制腫瘤的生長，還能夠抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，并能增強(qiáng)胰腺癌化療的療效。在此機(jī)制上，研究組發(fā)現(xiàn)當(dāng)大腦處于良性心理應(yīng)激刺激下，腫瘤中基因的表達(dá)及多種免疫細(xì)胞的浸潤也會發(fā)生顯著的改變，很好地支持了顧院士多層次腫瘤調(diào)控理論中關(guān)于“中央政府（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）”調(diào)控“地方政府（腫瘤微環(huán)境）”的假說。進(jìn)一步深入研究，發(fā)現(xiàn)腦-自主神經(jīng)-免疫軸在腫瘤的全身性調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，良性心理應(yīng)激能通過交感神經(jīng)調(diào)控自然殺傷細(xì)胞的成熟和增殖，增強(qiáng)其功能，從而使機(jī)體獲得更強(qiáng)的抗腫瘤免疫活性[5]。最近，又關(guān)注到腦-腸道菌群-免疫軸在良性心理應(yīng)激調(diào)控腫瘤中的重要作用。

除了探討“快樂”的抑瘤作用，在顧院士的指導(dǎo)下，研究組還嘗試觀察“焦慮”“抑郁”等不良情緒是否會促進(jìn)腫瘤生長。通過在新生期小鼠中構(gòu)建母嬰分離模型，發(fā)現(xiàn)其激發(fā)的不良精神刺激能對小鼠成年后腫瘤的生長具有顯著的促進(jìn)作用。越來越多的證據(jù)支持系統(tǒng)性調(diào)控在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的重要作用。保持愉悅心情、控制不良情緒，可能是顧院士的腫瘤系統(tǒng)性調(diào)控理論給腫瘤防治帶來的一次革命。

4.5 張志剛研究員的講述：系統(tǒng)調(diào)控，攻克腫瘤

2009年，張志剛研究員從德國回到上海市腫瘤研究所工作，清晰地記得2009年10月第一次見到顧健人院士時的情景。那時顧院士已年近80歲，很親切地與張志剛打招呼，并詢問回國后的研究方向。當(dāng)張志剛談及主要從事微環(huán)境方面的研究后，顧院士非常高興，然后非常詳細(xì)地介紹了關(guān)于腫瘤系統(tǒng)性調(diào)控的假說，并希望張志剛能夠從微環(huán)境角度闡明腫瘤的系統(tǒng)性調(diào)控假說。顧院士思路非常清晰、思維敏捷，令張志剛敬佩不已。

張志剛開始著手研究腫瘤微環(huán)境的系統(tǒng)性調(diào)控。在2010年之前，國際上關(guān)于神經(jīng)與腫瘤的關(guān)系，只有非常少的零星研究，而在內(nèi)分泌（激素）與腫瘤領(lǐng)域則有大量的流行病學(xué)研究，例如肥胖與腫瘤、糖尿病與腫瘤等，但具體機(jī)制不明。顧院士于2012年在其主編的Primary Liver Cancer（Springer出版社）一書中正式提出腫瘤系統(tǒng)性調(diào)控的假說。在隨后的幾年中，張志剛課題組一直圍繞著這個假說進(jìn)行驗證、補充和完善。

2014年，張志剛課題組在國際著名雜志Journal of Hepatology上發(fā)表第1篇關(guān)于神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控腫瘤微環(huán)境的文章[7]。隨后的幾年中，又分別發(fā)現(xiàn)肝癌中鹽皮質(zhì)激素可以通過激活其受體，抑制肝癌細(xì)胞的瓦伯格效應(yīng)和生長[8]；揭示了胰腺癌微環(huán)境中5-羥色胺代謝系統(tǒng)發(fā)生紊亂，導(dǎo)致胰腺癌細(xì)胞的有氧糖酵解增強(qiáng)和腫瘤生長[9]；闡明了神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸A型受體亞基GABRP通過與鈣離子通道KCNN4相互作用影響細(xì)胞內(nèi)鈣信號、趨化因子網(wǎng)絡(luò)以及巨噬細(xì)胞的浸潤以促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[25]等。此后，張志剛課題組在消化系統(tǒng)國際頂級期刊上發(fā)表多篇論文，為腫瘤的系統(tǒng)性調(diào)控提供了大量的科學(xué)證據(jù)，探討了靶向神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)作為腫瘤治療的可能性，并且為老藥新用提供了實驗上的證據(jù)，進(jìn)一步完善了腫瘤多層次系統(tǒng)性調(diào)控理論。

顧院士的理論為張志剛研究員指引了正確的研究方向，為研究社會和精神因素對腫瘤患者的影響以及術(shù)后康復(fù)的綜合治療（包括社會家庭的關(guān)懷和精神心理輔導(dǎo)等）提供了理論依據(jù)，有利于提高腫瘤患者的生存質(zhì)量。

5 藝術(shù)之才，人生境界

顧健人院士不僅是科學(xué)家，還是“科學(xué)家隊伍中的藝術(shù)家，而且是非常優(yōu)秀的藝術(shù)家”，琴棋書畫，樣樣精湛。在繁忙枯燥的實驗研究之余，顧院士尤其酷愛古典音樂，對貝多芬、莫扎特、肖邦等音樂家都有研究，以此陶冶情趣，豐富想象力。2015年，顧院士曾自題“科學(xué)的最高境界是達(dá)到藝術(shù)的境界”。

科技與人文有不同層次的結(jié)合，最高境界是結(jié)合以后能夠指導(dǎo)科學(xué)思維，拓展人生境界，而顧院士正是做到了這一點[1]。他將音樂與科學(xué)相連，把從音樂里面欣賞到的、感悟到的一些東西，用來啟發(fā)他的創(chuàng)新思維，啟發(fā)他的境界人生，堅定追求真理的勇氣。

6 小 結(jié)

顧健人院士的科研履歷中載滿了碩果和榮譽。顧健人院士一直主張好的科研，就應(yīng)該有好的科學(xué)問題、好的臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化，不要隨波逐流，要做到特立獨行。他的一言一行不斷地激勵著他的學(xué)生和其他研究工作者，在追逐攻克腫瘤夢想的道路上不斷前進(jìn)。高山仰止，景行行止；雖不能至，然心向往之。正是有顧健人院士這樣的科學(xué)大家和人生導(dǎo)師，有了他的言傳身教，才能帶領(lǐng)一代代科研人才不斷地在科研道路上前行，并且堅定不移地堅持攻克腫瘤的夢想。