李紅梅，余文熙，彭志剛，臧遠勝，李文瑜，王 磊，朱學強，李建成，唐友紅，洪少東0，沈 贊

腫瘤化療所致血小板減少癥（chemotherapyinduced thrombocytopenia，CIT）是指抗腫瘤化療藥物對骨髓巨核細胞產(chǎn)生抑制作用，導致外周血中血小板計數(shù)低于100×109/L，是化療常見的不良反應[1]。CIT會增加出血風險和醫(yī)療費用、延遲化療、使化療藥物劑量減少，從而影響化療的效果和患者的生活質(zhì)量[2]。

根據(jù)《中國腫瘤化療相關性血小板減少癥專家診療共識（2019版）》[1]，CIT的治療主要包括輸注血小板和使用促血小板生長因子。其中，輸注血小板是治療重度血小板減少癥最快且最有效的方法，但存在輸注無效、輸注后引發(fā)免疫反應以及增加血液傳播的感染性疾病風險等問題。促血小板生長因子主要包括重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rh-TPO）、重組人白細胞介素11（recombiant human interleukin-11，rhIL-11）和TPO受體激動劑。目前，rh-TPO和rhIL-11雖然可以減輕化療后血小板計數(shù)下降的程度，減少血小板輸注的次數(shù)[3-4]，但是rh-TPO的有效作用時間較短，有產(chǎn)生中和抗體的風險，而rhIL-11的不良反應較嚴重，15%的患者會發(fā)生心臟事件（包括房性心率失常、房顫或房撲[5-6]）；此外，rh-TPO和rhIL-11均為注射給藥，不甚便捷[7]。相較于rh-TPO和rhIL-11，TPO受體激動劑的使用更為便捷，有望成為CIT治療的新選擇。

阿伐曲泊帕（avatrombopag）是新一代口服TPO受體激動劑，可以模擬TPO在體外和體內(nèi)的生物學效應。TPO通過與TPO受體的細胞外段相結(jié)合，促進巨核細胞的增殖和分化，從而促進血小板的生成。TPO受體在造血干細胞、巨核細胞系和血小板上均有表達。阿伐曲泊帕通過與TPO受體跨膜區(qū)結(jié)合，激活人體內(nèi)TPO受體，刺激信號轉(zhuǎn)導并模擬TPO的生物學效應，導致血小板計數(shù)增加[8-10]。阿伐曲泊帕口服便捷，無飲食限制，并且屬于小分子藥物，口服給藥不會產(chǎn)生中和抗體。然而，阿伐曲泊帕治療CIT的有效性和安全性，迄今未見報道。

本研究回顧性分析阿伐曲泊帕治療CIT的有效性和安全性，填補這一領域的研究空白，為臨床應用提供資料。

1 資料與方法

1.1 研究對象

病例納入標準：男性或女性；年齡≥18歲；臨床診斷為惡性腫瘤且需要接受全身性化療；正在接受以21 d或28 d為周期的化療，并且至少還需要繼續(xù)接受1個周期的化療（使用的化療藥物包括以下≥1種或不限于以下藥物：核苷類似物，包括吉西他濱和氟尿嘧啶；鉑類，包括卡鉑或順鉑；蒽環(huán)類；烷化劑）；化療后發(fā)生≥1級血小板減少癥（血小板計數(shù)≤100×109/L）；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀態(tài)評分[11]≤2分；有完整的服藥后血小板計數(shù)的記錄。

病例排除標準：患有醫(yī)學已知的遺傳性血栓前綜合征（如凝血因子Ⅴ基因Leiden突變、凝血酶原G20210A突變或遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥）；有慢性血小板減少、出血性疾病或CIT以外病因引起的血小板減少癥（如慢性肝病或免疫性血小板減少）病史；患有已知的活動性慢性乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染；病歷記錄在用藥前30 d內(nèi)已參加任何一項其他研究藥物（針對腫瘤的免疫治療或靶向治療）的臨床試驗，但除外觀察性研究；患有嚴重感染。

研究對象為2020年8月—2020年11月在包括上海市第六人民醫(yī)院在內(nèi)的全國20家醫(yī)院內(nèi)接受阿伐曲泊帕治療的CIT患者。

1.2 阿伐曲泊帕給藥方法

研究人員結(jié)合患者實際情況，指導患者口服阿伐曲泊帕片劑（20～60）mg/d（20 mg/片）。所有患者至少連續(xù)口服阿伐曲泊帕5 d，或達到停藥指征（血小板計數(shù)≥100×109/L或較用藥前升高≥50×109/L）。

1.3 資料收集

使用電子病歷收集患者的人口統(tǒng)計學資料和臨床病歷資料，包括性別、年齡、阿伐曲泊帕治療相關信息、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、腫瘤類型、TNM分期、腫瘤轉(zhuǎn)移部位、接受血小板輸注情況、化療周期數(shù)、不同用藥時間的血小板計數(shù)，以及口服阿伐曲泊帕期間的不良事件等。

1.4 療效評價

1.4.1 主要療效評價指標

化療周期X（接受阿伐曲泊帕治療的當前化療周期）內(nèi)的阿伐曲泊帕升血小板有效率的定義：給予阿伐曲泊帕治療后，化療周期X內(nèi)的血小板計數(shù)≥100×109/L或血小板計數(shù)較基線計數(shù)上升 ≥50×109/L或血小板計數(shù)較基線計數(shù)上升 ≥100%的患者占全部患者的百分比。

描述化療周期X內(nèi)的阿伐曲泊帕升血小板有效率，并且比較不同特征患者的阿伐曲泊帕升血小板有效率。

1.4.2 次要療效評價指標

（1）阿伐曲泊帕治療（5±2）d、（10±3）d、（16±3）d的升血小板有效率；（2）給予阿伐曲泊帕治療后，從化療周期X開始至化療周期X+1開始前，Ⅳ級血小板減少癥（定義為血小板計數(shù)＜25×109/L）患者所占百分比；（3）給予阿伐曲泊帕治療后，從化療周期X開始至化療周期X+1開始前，Ⅳ級血小板減少癥（定義為血小板計數(shù)＜25×109/L）的持續(xù)時間；（4）給予阿伐曲泊帕治療后，從化療周期X開始至化療周期X+1開始前，未發(fā)生出血事件的患者所占百分比；（5）給予阿伐曲泊帕治療后，從化療周期X開始至化療周期X+1開始前，未接受血小板輸注的患者所占百分 比。

1.5 安全性評估

按照美國國立衛(wèi)生研究院常見不良反應術(shù)語標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0版[12]評估阿伐曲泊帕治療的不良反應發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計學方法

應用SAS 9.4軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布的計量資料以表示，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)以及下四分位數(shù)（Q1）和上四分位數(shù)（Q3）表示；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示。進行回顧性自身前后配對設計。阿伐曲泊帕治療期間不同特征患者的升血小板有效率的比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本研究共納入101例符合病例選擇標準的CIT患者，其中男性61例（60.4%）、女性40例（39.6%）；平均年齡為（55.7±14.2）歲（范圍：18～86歲）；59例（58.4%）患者的BMI為18.5～23.9 kg/m2；實體腫瘤患者83例（82.2%），血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者18例（17.8%）；TNM分期為Ⅳ期的患者60例（59.4%）；肝、骨或肺轉(zhuǎn)移患者25例（24.8%）；基線血小板計數(shù)＜25×109/L（Ⅳ級血小板減少癥）的患者25例（24.8%）；85例（84.2%）患者接受化療周期數(shù)＜5次。

表1 101例接受阿伐曲泊帕治療的CIT患者的臨床病理資料Table 1 Clinicopathological characteristics of 101 patients with CIT receiving avatrombopag(N=101)

2.2 阿伐曲泊帕的療效

2.2.1 主要療效評價結(jié)果

化療周期X內(nèi)的阿伐曲泊帕升血小板有效率為87.1%（88/101），其中78.2%（79/101）的患者的血小板計數(shù)≥100×109/L，72.3%（73/101）的患者的血小板計數(shù)較基線計數(shù)上升≥50×109/L，75.2%（76/101）的患者的血小板計數(shù)較基線計數(shù)上升≥100%，見圖1。

Fig.1 Response rates of platelet count elevation during different periods of avatrombopag treatment in X cycle of chemotherapy.CIT:Chemotherapy-induced thrombocytopenia;PLT:Platelet;po:Peros.圖1 化療周期X內(nèi)的阿伐曲泊帕治療期間各時間段的升血小板有效率

化療周期X內(nèi)，阿伐曲泊帕治療期間不同性別、腫瘤類型、BMI、TNM分期、腫瘤轉(zhuǎn)移部位、基線血小板計數(shù)以及化療周期數(shù)的患者的升血小板有效率差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 化療周期X內(nèi)不同特征的CIT患者接受阿伐曲泊帕治療的升血小板有效率比較Table 2 Comparison of response rates of platelet elevation in patients with CIT receiving avatrombopag according to different characteristics during X cycle of chemotherapy

2.2.2 次要療效評價結(jié)果

阿伐曲泊帕治療（5±2）d、（10±3）d、（16±3）d，血小板計數(shù)≥100×109/L的百分比、血小板計數(shù)較基線計數(shù)上升≥50×109/L的百分比、血小板計數(shù)較基線計數(shù)上升≥100%的百分比以及升血小板有效率見圖1。阿伐曲泊帕治療（5±2）d、（10±3）d、（16±3）d的升血小板有效率分別為49.5%（50/101）、73.3%（74/101）和78.2%（79/101）。

阿伐曲泊帕治療（5±2）d、（10±3）d、（16±3）d、化療周期X+1開始前，Ⅳ級血小板減少癥患者分別占9.9%（10/101）、5.9%（6/101）、1.0%（1/101）和1.0%（1/101）。Ⅳ級血小板減少癥中位持續(xù)時間為6 d（Q1：4 d；Q3：9.7 d）。阿伐曲泊帕治療后，從化療周期X開始至化療周期X+1開始前，僅1例（1.0%）發(fā)生出血事件，25例（24.8%）接受血小板輸注。

2.3 安全性

未收集到阿伐曲泊帕治療期間發(fā)生阿伐曲泊帕相關不良反應的記錄。

3 討 論

CIT是腫瘤化療的常見不良反應（發(fā)生率可達9.7%[13]），在采用吉西他濱等方案治療的人群中，其發(fā)生率高達36.9%[14]。CIT的發(fā)生機制主要包括血小板生成減少、血小板破壞增加以及血小板分布異常[1]。TPO主要由肝細胞合成和分泌，具有促血小板生成的作用，為機體內(nèi)促進血小板生成最關鍵的細胞因子[7]。目前，臨床上廣泛應用的促血小板生長因子藥物包括rh-TPO和rhIL-11，但2者存在有效時間短、不良反應多以及給藥途徑欠便捷等問題[5-6]，因此亟待尋求給藥更為便捷且有效的促血小板生成藥物。新型TPO受體激動劑可以滿足以上要求，其中阿伐曲泊帕和艾曲泊帕（eltrombopag）已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于成人慢性免疫性血小板減少性紫瘢[1]。國外小樣本研究顯示，艾曲泊帕對CIT也有治療作用，但仍需進一步研究證實[15]。阿伐曲泊帕是臨床常見的新型TPO受體激動劑，本研究回顧性分析阿伐曲泊帕治療CIT的療效和安全性，旨在為擴大新型TPO受體激動劑的適應證以及促進其治療CIT的應用提供依據(jù)。

本研究在中國國內(nèi)首次探索了新型TPO受體激動劑治療CIT的療效和安全性。研究結(jié)果顯示，在整個化療周期內(nèi)，阿伐曲泊帕升血小板有效率達87.1%，僅1例（1.0%）患者發(fā)生出血事件，25例（24.8%）患者接受血小板輸注，發(fā)生Ⅳ級血小板減少癥的中位持續(xù)時間為6 d，提示阿伐曲泊帕治療CIT的療效較好。本研究的結(jié)果與國外已發(fā)表的其他新型TPO受體激動劑治療CIT的療效相似。Al-SAMKARI等[15]對化療后血小板減少的18例實體瘤患者接受羅米司亭的療效進行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受羅米司亭治療中位時間持續(xù)7 d后，血小板計數(shù)均有所上升。阿伐曲泊帕治療CIT的療效也與治療其他疾病所致的血小板減少癥的療效相似。TERRAULT等[16]開展的2項全球多中心Ⅲ期臨床試驗納入435例接受擇期侵入性操作的慢性肝病繼發(fā)血小板減少癥患者，其中251例患者的基線血小板計數(shù)＜40×109/L，184例患者的基線血小板計數(shù)為（40～50）×109/L，分別隨機分為阿伐曲泊帕組與安慰劑組，低基線值患者接受阿伐曲泊帕治療的劑量為60 mg/d，高基線值患者接受阿伐曲泊帕治療的劑量為40 mg/d，均連續(xù)治療5 d；合并分析結(jié)果顯示，低基線值和高基線值阿伐曲泊帕組患者中，術(shù)后7 d內(nèi)不需要接受血小板輸注或其他挽救治療的比例分別為66.9%和88%。

本研究結(jié)果表明，化療周期X內(nèi)，不同性別、腫瘤類型、BMI、TNM分期、腫瘤轉(zhuǎn)移部位、基線血小板計數(shù)和化療周期數(shù)的患者的升血小板有效率差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示阿伐曲泊帕治療CIT的人群適應范圍廣泛。然而，由于本研究的樣本量較小，因此得到的結(jié)果存在不穩(wěn)定性。尚需要開展大樣本、多中心的隨機對照研究以進一步證實阿伐曲泊帕的最佳適應證人群。

鑒于臨床實踐中仍然存在不良事件記錄不全、記錄缺失或經(jīng)藥物警戒系統(tǒng)上報后未錄入病歷的情況，因此本研究未回顧性收集到阿伐曲泊帕治療CIT過程中的不良反應。對于阿伐曲泊帕治療CIT的安全性，仍需進一步探索。艾曲泊帕與阿伐曲泊帕同屬新型TPO受體激動劑。2項有關艾曲泊帕治療實體瘤患者CIT的研究均顯示，艾曲泊帕與安慰劑的不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）[17-18]。在治療其他疾病相關血小板減少癥方面，阿伐曲泊帕及其類似的新型TPO受體激動劑的安全性已得到證實。如PECK-RADOSAVLJEVIC等[19]開展的Ⅲ期安慰劑對照臨床試驗的結(jié)果表明，阿伐曲泊帕類似物蘆曲泊帕與安慰劑治療慢性肝病繼發(fā)血小板減少癥的不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），TERRAULT等[16]的研究也表明不同劑量的阿伐曲泊帕與安慰劑治療慢性肝病繼發(fā)血小板減少癥的不良事件發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

本研究存在一定的局限性：（1）本研究為回顧性研究，并且缺乏同期對照，無法排除混雜因素對研究結(jié)果的影響；（2）本研究的樣本量較小，因此對于阿伐曲泊帕的確切療效尚需進一步證實；（3）未收集到不良反應記錄。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示阿伐曲泊帕治療CIT的療效較好且不良事件發(fā)生率低，提示可以建議阿伐曲泊帕及類似的TPO受體激動劑用于臨床治療CIT。

致謝：

參加本研究的單位還有臨沂市腫瘤醫(yī)院（石建華）、河南省腫瘤醫(yī)院（姚志華）、廈門大學附屬第一醫(yī)院（葉峰）、天津市腫瘤醫(yī)院（劉賢明）、天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院（臧立）、鄭州大學第一附屬醫(yī)院（常志偉）、湖南省人民醫(yī)院（段華新）、天津市人民醫(yī)院（閻皓）、西安交通大學第一附屬醫(yī)院（李恩孝）、蘇北人民醫(yī)院（張先穩(wěn)），衷心感謝以上單位研究者參與并按照研究方案完成患者篩選入組工作。

作者貢獻說明：

沈贊指導設計研究工作，其他人參與研究工作。