安冬，楊軍紅*，宋曉萌（.天津市兒童醫(yī)院（天津大學(xué)兒童醫(yī)院），天津 30034；.天津醫(yī)科大學(xué)，天津300070）

肥胖源于過度的脂肪堆積，與遺傳傾向、高脂飲食、個人行為、環(huán)境和社會因素等有關(guān)，是脂肪細胞內(nèi)分泌功能紊亂的狀態(tài)，可誘導(dǎo)脂肪組織產(chǎn)生代謝性炎癥，被廣泛認為是一種全身性慢性炎癥性疾病。肥胖可促使胰島素抵抗和代謝綜合征的發(fā)生，是多種疾病如非酒精性脂肪肝（NAFLD）、心血管疾病、2 型糖尿病、癌癥等發(fā)生發(fā)展的重要危險因素之一[1-2]，目前尚無有效治療藥物。在過去三十年中，肥胖和超重的患病率大幅上升，中國將近9 千萬人口受到影響[3]。由于肥胖的高患病率及與其相關(guān)的健康問題增加，有效的減重和減重后維持策略變得十分重要，其中應(yīng)用無毒且天然存在的膳食營養(yǎng)素防治肥胖在近年來受到廣泛關(guān)注。

近年來研究證實，甜菜堿在許多人類疾病如肥胖、糖尿病、癌癥、NAFLD、阿爾茨海默病等的治療中都具有積極的功效[4-6]，因而受到廣泛關(guān)注。本文就甜菜堿的生理功能，對體成分及肥胖相關(guān)指標(biāo)的影響研究以及改善肥胖及其相關(guān)代謝紊亂的作用機制進行綜述。

1 甜菜堿的生物特性及生理功能

甜菜堿，又名甘氨酸甜菜堿，分子式為C5H11NO2，是一種季銨鹽化合物，廣泛存在于動植物及微生物體內(nèi)，以甜菜的蜜糖為主要來源。健康成人甜菜堿每日平均攝入量在100～400 mg[7]，其準確攝入量取決于食物來源種類和烹調(diào)方式。此外，人類還可通過肝臟或腎臟內(nèi)膽堿氧化內(nèi)源性獲得甜菜堿[8]。

甜菜堿攝入體內(nèi)后，在小腸快速吸收，主要通過甜菜堿-γ氨基丁酸轉(zhuǎn)運和氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)A 跨膜轉(zhuǎn)運，分布于肝、腎、腦中，在肝腎線粒體內(nèi)代謝，少量可從汗液或尿液排出，能被重吸收進入血液循環(huán)或被貯存于組織中[9]。甜菜堿可作為滲透壓保護劑維持蛋白質(zhì)原有結(jié)構(gòu)，防止高滲狀態(tài)下細胞萎縮，抑制高滲誘導(dǎo)凋亡蛋白的表達，保護細胞、蛋白質(zhì)及酶類免受滲透脅迫[4，10]；甜萊堿也可作為甲基供體，參與甲硫氨酸（Met）循環(huán)，使同型半胱氨酸（Hcy）在甜菜堿-同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（BHMT）的催化下轉(zhuǎn)甲基生成Met 和二甲基甘氨酸（DMG）。甜菜堿參與含硫氨基酸（SAA）的代謝，使Met 在甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶（MAT）催化下形成S-腺苷甲硫氨酸（SAM），SAM 去甲基形成S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）[4]，發(fā)揮生理作用。此外甜菜堿對膽堿介導(dǎo)的單碳代謝、細胞膜完整性、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及神經(jīng)遞質(zhì)合成等也至關(guān)重要[11]。甜菜堿從食物中獲得或者應(yīng)用補充劑補充，生物利用度相似。健康人血清甜菜堿水平在20～70 mmol·L－1，通常男性高于女性，與膳食攝入量或直接補充量成正相關(guān)[12]。

2 甜菜堿對體成分及肥胖相關(guān)指標(biāo)的影響

體成分分析因能提供體脂質(zhì)量和體脂率而被認為是評價肥胖程度最準確的指標(biāo)[13]。在動物實驗中，甜菜堿對體脂改變的積極作用已得到證實，并已作為飼料添加劑用于增加豬或雞的瘦肉量，減少其脂肪量[14-16]。但在人群中，尤其是超重或肥胖人群中，甜菜堿的應(yīng)用研究相對較少。研究結(jié)論也不盡相同。

近年相關(guān)研究表明，無論是甜菜堿的攝入量還是血清甜菜堿水平，在正常體重者中均為最高，其次為超重者，在肥胖者中最低[12]，在對肥胖鼠組織進行代謝組學(xué)分析的研究中可得到相同結(jié)論[17]。2016年Gao 等[12]運用DXA 系統(tǒng)進行紐芬蘭人口體成分橫斷面研究，結(jié)果顯示甜菜堿能降低體脂水平，尤其顯著降低軀干體脂率及男性體脂率，并可增加人體瘦體重百分比。該團隊2018年針對北美地區(qū)成年人口的研究同樣顯示，在成年男性中，去除可能的混雜因素后，血清甜菜堿水平與肥胖相關(guān)指標(biāo)成顯著負相關(guān)。但在成年女性中，可能由于性別差異造成的體成分和性激素不同，導(dǎo)致相關(guān)不明顯[18]。2020年Zhong 等[19]進行長達3年的前瞻性隊列研究顯示血清甜菜堿水平較高的中國中老年人，其瘦體重丟失量、脂肪量及體脂率增加量均顯著減少，以男性為甚。在RCT 試驗中，2013年Cholewa 等[20]首次證明了甜菜堿能明顯改善體成分，減少體脂，增加瘦體重。2018年Cholewa 等[21]對11 名年輕女性補充2.5 g·d－1甜菜堿同時運動進行為期9 周的研究，Grizales 等[22]關(guān)于14 名糖尿病前期及肥胖者予以口服甜菜堿（20 d，前10 d，每次3.3 g，每日兩次，后10 d，每次4.95 g，每日兩次）的RCT 研究以及2019年一項關(guān)于甜菜堿降低體脂的RCT 研究的meta 分析[23]均驗證甜菜堿能增加瘦體重，改善體成分的結(jié)論。

3 甜菜堿的作用機制

3.1 抑制脂肪酸合成

Yang 等[24]在大豆發(fā)酵食品的體外抗肥胖研究中發(fā)現(xiàn)，甜菜堿能夠減少組織內(nèi)脂質(zhì)積累和合成。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）作為細胞能量傳感器和代謝平衡調(diào)節(jié)因子能夠調(diào)控如脂肪酸合成酶（FAS）等相關(guān)基因表達水平[25]。研究顯示甜菜堿促進AMPK 磷酸化，降低甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（SREBP-1c）、乙酰輔酶A 羧化酶（ACC）、FAS、蘋果酸酶的活性及其mRNA 的表達[26]，抑制脂肪酸合成。

脂蛋白脂肪酶（LPL）作為乳糜微粒和極低密度脂蛋白（VLDL）代謝的限速酶，可為脂肪組織提供用于貯存的游離脂肪酸（FFA）。甜菜堿可降低LPL mRNA 表達，減少從循環(huán)脂蛋白中攝取三酰甘油，降低脂肪酸結(jié)合蛋白（A-FABP）及FAS 的表達。此外，甜菜堿促進Hcy 甲基化為Met 的過程可能減少脂肪酸合成底物乙酰輔酶A的含量，減少脂肪酸合成[18]。

過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）主要在脂肪組織中表達，促進脂肪細胞增殖與分化，增加脂肪沉積[27]。在高脂飲食致肥胖小鼠的研究中，甜菜堿通過影響細胞周期抑制轉(zhuǎn)錄因子CCAAT 增強子結(jié)合蛋白α（C/EBPα）和PPARγ的表達，抑制3T3-L1 前脂肪細胞增殖分化，減少白色脂肪（WAT）合成[14]。近年研究顯示肌間脂肪與肥胖密切相關(guān)，而在補充甜菜堿的動物研究中顯示甜菜堿能增加PPARγ表達，從而增加肌間脂肪[15，28]，所以關(guān)于甜菜堿對PPARγ的影響還需進一步研究。

3.2 促進脂肪酸氧化分解，減少脂質(zhì)累積

1H-NMR 代謝組學(xué)研究揭示甜菜堿的代謝可增加α-酮戊二酸（α-KG）的生成，增加β-羥基丁酸（β-HB）在肝外組織的利用，促進三羧酸循環(huán)（TCA），提示甜菜堿對線粒體內(nèi)呼吸鏈具有正向調(diào)控作用[29]。此外，研究發(fā)現(xiàn)甜菜堿在體內(nèi)分解代謝快，在補充甜菜堿后，由于對其降解需求的增加，促進了TCA 循環(huán)和線粒體氧化去甲基化作用，從而改善線粒體功能。甜菜堿還能夠增加肝臟及肌細胞中線粒體含量及活性，為其促進脂肪氧化分解提供依據(jù)[14，30]。

相關(guān)研究證實肉堿能增加肥胖鼠能量消耗，改善糖耐量[31]。補充甜菜堿能增加動物和人類組織內(nèi)肉堿的吸收，促進由肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ（CPT1）介導(dǎo)的FFA 易位進入線粒體，增加脂肪酸β-氧化[31]。甜菜堿還可通過增加激素敏感性脂肪酶（HSL）活性來促進脂肪組織的脂解，轉(zhuǎn)移脂肪酸進入線粒體進行β氧化[18]。

過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）在代謝活躍的組織如肝臟、骨骼肌、棕色脂肪中大量表達，增加脂肪酸轉(zhuǎn)運和氧化，降低體重[27]?；罨腁MPK 能上調(diào)PPARα表達，并且與PPARα同為CPT1 的上游調(diào)節(jié)因子。甜菜堿能活化AMPK，上調(diào)PPARα及其下游脂肪酸氧化相關(guān)基因，如酯酰輔酶A 氧化酶1/2（ACOX1/2）的表達[14]，從而增加CPT1 活性，促進脂肪酸在線粒體內(nèi)進行β-氧化[32]。此外，甜菜堿可能通過改善PPARα或其他相關(guān)核受體復(fù)合物的轉(zhuǎn)錄作用促進成纖維細胞生長因子21（Fgf21）分泌，F(xiàn)gf21 釋放兒茶酚胺促進脂肪分解。且通過缺乏Fgf21 的小鼠實驗表明，甜菜堿只有在Fgf21 的協(xié)同作用下可上調(diào)皮下WAT 中氧化代謝相關(guān)基因Ucp1和Ppargc1a的表達，促進皮下WAT 褐化，從而增加全身能量消耗，降低體重[33]。

肌細胞內(nèi)脂肪含量與體重成正相關(guān)。多不飽和脂肪酸（PUFA）可以通過調(diào)節(jié)脂肪代謝相關(guān)基因表達水平，介導(dǎo)脂肪細胞分化及能量代謝，尤其是可以通過降低SREBP-1c 表達減少脂肪酸合成，通過激活PPARα加強脂肪酸氧化。在高脂飲食致肥胖小鼠模型中，添加甜菜堿能顯著增加肌細胞內(nèi)PUFA含量，減少肌細胞內(nèi)脂質(zhì)累積[14]，降低體重。

3.3 促進蛋白質(zhì)合成，改善體成分

研究顯示甜菜堿增加肝細胞體積，增加人骨骼肌質(zhì)量和動物瘦體重，說明甜菜堿能增加蛋白質(zhì)合成。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)甜菜堿能降低人體運動致皮質(zhì)醇濃度，促進生長激素（GH）分泌，還可以直接或間接通過調(diào)節(jié)SAM，上調(diào)胰島素樣生長因子-1（IGF-1）分泌，改善胰島素IRS/AktmTOR 蛋白質(zhì)合成途徑，促進肌纖維分化；減少同型半胱氨酸硫內(nèi)酯（HTL），促進蘇氨酸蛋白激酶（Akt）磷酸化，增加胰島素/IGF-1 途徑合成蛋白質(zhì)，同時減少蛋白質(zhì)合成相關(guān)酶變性或失活；通過轉(zhuǎn)甲基作用促進Hcy 轉(zhuǎn)化成Met 用于蛋白質(zhì)合成；甜菜堿在細胞中積累，通過滲透調(diào)節(jié)的甜菜堿/GABA 轉(zhuǎn)運體-1（BTG-1）增加肌漿滲透壓，導(dǎo)致細胞腫脹，從而促進蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)水解[19，34]。

在DNA 甲基化方面，甜菜堿減少PPARα和LPL 啟動子高甲基化，使參與脂肪酸攝取、利用和分解代謝的蛋白質(zhì)合成也隨之增加，從而改善脂代謝，增加瘦體重，改善體成分[35]。

3.4 改善肥胖相關(guān)炎癥狀態(tài)

肥胖可導(dǎo)致脂肪組織的慢性低度炎癥，這種炎癥狀態(tài)通常與脂肪細胞肥大、免疫細胞浸潤等有關(guān)[36]。目前應(yīng)用甜菜堿控制脂肪組織炎癥的實驗研究受到關(guān)注。

脂肪組織不僅能儲存能量，還是一個內(nèi)分泌器官。由WAT 分泌的脂肪細胞因子大多數(shù)具有促炎作用。在對肥胖動物和肥胖人的研究中已證實，在不斷擴大的脂肪組織中會出現(xiàn)組織缺氧，炎癥相關(guān)脂肪細胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、瘦素、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等的分泌隨脂肪細胞的增大和缺氧程度的增加而顯著增加[37]。Olli 等[38]的體外試驗顯示甜菜堿能降低脂肪組織缺氧條件下TNF-α、IL-6 在脂肪細胞中的表達，改善脂肪組織炎癥狀態(tài)。在肥胖誘導(dǎo)炎癥過程中，脂肪細胞釋放的炎癥因子通過磷酸化作用調(diào)控多種信號通路。研究顯示甜菜堿通過抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs），阻止IκB 和IκB 激酶（IKK）磷酸化，抑制轉(zhuǎn)錄核因子κB（NF-κB）及其下游基因表達，也可抑制激活NF-κB 的上游信號分子的表達，如Toll 樣受體4，通過抑制Toll 樣受體4/轉(zhuǎn)錄核因子κB（TLR4/NF-κB）信號通路降低NF-κB 活性；此外甜菜堿能維持硫醇穩(wěn)態(tài)，抑制活性氧（ROS），降低NF-κB 活性，減少促炎因子（如IL-1β、IL-23）的產(chǎn)生[39]。

ROS 因機體氧化反應(yīng)作用或外界刺激而產(chǎn)生。通過高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠及對肥胖患者的研究均顯示肥胖可誘導(dǎo)氧化脂蛋白水平升高，降低血液中谷胱甘肽過氧化物酶（GHS-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化酶的活性，增加脂肪細胞ROS 的產(chǎn)生[40-41]。甜菜堿作為甲基供體，通過改善SAA 的代謝，增加體內(nèi)Met 及SAM 含量，降低Hcy。Met 可被肝細胞利用合成谷胱甘肽（GSH），SAM 則為體內(nèi)直接的抗氧化劑，調(diào)節(jié)GSH 代謝[42]，清除體內(nèi)自由基和ROS。甜菜堿還可通過提高SAM 與SAH 的比值，增加MAT 活性，抑制炎癥引起的一氧化碳合酶2（NOS2）的表達，增加GHS-Px、SOD 等抗氧化酶，減少脂質(zhì)過氧化物（LPO）[43-44]以抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善肥胖相關(guān)炎癥狀態(tài)。

3.5 改善胰島素抵抗

肥胖所致的過度脂肪堆積不僅發(fā)生于WAT，同樣發(fā)生在肝臟、骨骼肌等胰島素反應(yīng)器官，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展，從而引發(fā)肥胖相關(guān)代謝紊亂。Hartstra 等[45]研究顯示血清甜菜堿水平與外周、肝臟及脂肪組織胰島素敏感性成正相關(guān)。

瘦素是一種多肽類激素，能抑制食欲性神經(jīng)元活性。與瘦素敏感個體相比，肥胖個體常因瘦素信號受損導(dǎo)致瘦素抵抗，使其不能發(fā)揮減少攝食、增加能耗的作用，加重肥胖程度。在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖C57BL/6 小鼠模型中，其腹股溝皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪組織中瘦素mRNA 的表達水平顯著增加[31]。肥胖狀態(tài)下瘦素作為炎癥相關(guān)脂肪細胞因子誘導(dǎo)脂肪組織炎癥，進而導(dǎo)致脂肪組織胰島素抵抗的發(fā)生。肥胖患者的脂肪細胞分泌脂聯(lián)素水平較正常人減少，也可促進脂肪組織發(fā)生胰島素抵抗[46]。研究表明甜菜堿能降低缺氧或正常氧條件下瘦素基因的轉(zhuǎn)錄和分泌，所以可以推斷甜菜堿能夠使肥胖個體高瘦素水平正?；?，其機制可能與低氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1α）有關(guān)，還需進一步研究證實。此外甜菜堿作為甲基供體，降低脂肪組織中Hcy 水平，增加脂聯(lián)素的產(chǎn)生，降低試驗動物炎癥水平[38]，從而改善脂肪組織的胰島素抵抗。

甜菜堿改善NAFLD 和2 型糖尿病的研究顯示其能直接作用于胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，加強胰島素受體底物1（IRS-1）在體內(nèi)外的磷酸化，增加thr308-PKB/Akt 水平，抑制α-葡萄糖苷酶活性，從而降低糖異生，增加糖原合成，降低血葡萄糖水平，改善胰島素抵抗[24]。甜菜堿可增加SAM 水平，通過精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1（PRMT-1）的催化生成更多的甲基化非均相核糖核蛋白（hnRNPQ），持久激活胰島素受體，參與胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。甜菜堿還可增加肝內(nèi)和循環(huán)中Fgf21 水平改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)[33]，改善細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2 和蛋白激酶B，以增強脂肪組織中的胰島素敏感性[47]。此外甜菜堿減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白，減少肝糖異生；活化AMPK，通過葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT-4）促進葡萄糖攝取[4]，從而改善胰島素抵抗。

4 小結(jié)及展望

甜菜堿是一種天然存在的膳食營養(yǎng)素，目前甜菜堿在臨床上的應(yīng)用多依賴于其作為甲基供體的作用，以治療高同型半胱氨酸血癥、NAFLD、動脈粥樣硬化等疾病。近年來甜菜堿關(guān)于改善肥胖及其相關(guān)代謝紊亂的研究仍以動物模型和體外細胞試驗為主。盡管動物實驗顯示甜菜堿有一定的有益功效，但相同物種不同部位的脂肪組織（如皮下脂肪、肌間脂肪、內(nèi)臟脂肪）補充甜菜堿后結(jié)果并不一致，實驗劑量與使用時長不同以及物種差異甚至?xí)贸鱿喾唇Y(jié)論。如今肥胖問題日益突出，人類疾病遠比動物模型復(fù)雜，研究人員需要進一步研究甜菜堿的有效作用部位、是否存在有效閾值以及更進一步挖掘甜菜堿在人體內(nèi)的針對肥胖及相關(guān)代謝紊亂的作用機制。未來也需要更多的基于超重或肥胖人群的大樣本前瞻性RCT 研究來證實甜菜堿的治療效果，彌補目前不同類型研究所造成的差距，以確定增加攝入富含甜菜堿的食物和/或長期補充甜菜堿是否確定為一種安全有效的改善肥胖及其相關(guān)代謝紊亂的策略。