丘岳，黃曉青，黃振光（廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院藥學部，南寧 530021）

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，As）是一種累及動脈壁的炎癥性疾病，特征是脂質和炎癥細胞在大的動脈內(nèi)膜內(nèi)進行積聚。多種因素參與了As 的發(fā)生過程，低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）是公認的導致As 發(fā)生的主要危險因素，是動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝rteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）啟動和進展的主要原因。盡管他汀類藥物廣泛用于血脂異常的治療，但高危患者的殘余風險仍然存在。2003年，前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）的發(fā)現(xiàn)，改變了大眾對脂蛋白代謝的認識。PCSK9 是一種含有 692 個氨基酸，主要表達于肝臟、腸道、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分泌蛋白，其影響血脂的機制是與低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDL-R）結合促進LDL-R 降解，下調細胞表面LDL-R 的表達，從而使 LDL-C 水平升高。最近的兩項心血管預后試驗結果表明，在他汀類藥物治療的基礎上使用PCSK9 抑制劑，ASCVD 患者獲益更多[1-2]。2020年歐洲心臟病學會（ESC）非持續(xù)性ST 段抬高型急性冠脈綜合征的管理建議：如果使用了最大耐受劑量的他汀及依折麥布治療，LDL-C 仍不達標者，建議加用PCSK9 抑制劑。我國《超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識》[3]對超高危ASCVD 患者的血脂管理路徑，如果他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療4～6 周LDL-C仍不達標（不能達到LDL-C＜1.4 mmol·L－1且較基線降幅≥50%），建議聯(lián)合PCSK9 抑制劑治療。本文綜述了PCSK9 抑制劑目前在臨床實踐中的作用以及如何根據(jù)最新的證據(jù)調整PCSK9 抑制劑的使用策略。

1 PCSK9 抑制劑降低LDL-C 的機制及應用

脂質滲入學說認為，LDL-C 升高是As 發(fā)生、發(fā)展的主要危險因素，LDL-C 通過血管內(nèi)皮進入血管內(nèi)，在內(nèi)皮下層滯留的LDL-C 氧化后被巨噬細胞吞噬形成泡沫細胞，后者構成As 斑塊的脂質核心[4-5]。一般情況下，肝細胞表面的LDL-R 會結合LDL-C 形成復合物，由網(wǎng)格細胞吞入肝細胞內(nèi)，之后LDL-R 重新回到細胞表面攝取更多循環(huán)中的LDL，導致血液中LDL-C 水平降低。而PCSK9 可進入血液循環(huán)阻滯LDL-R 功能，抑制LDL-R 的再循環(huán)，使血液中LDL-C 不能被清除而在體內(nèi)堆積。研究表明，PCSK9基因突變導致功能變化，進而增加或減少LDL-C 的水平，與相應的冠心病風險的升高或降低有關。此外，使用他汀類藥物時，循環(huán)中的PCSK9 水平上調，這提示抑制PCSK9 通路有可能補充他汀類的降LDL-C 作用[6]。由PCSK9 的作用機制可知，抑制PCSK9 的活性或者降低PCSK9 的水平可以提高肝細胞表面的LDL-R 數(shù)量，增加血液中LDL-C 的轉化，從而降低血液中LDL-C 的水平。根據(jù)這個指導思想，靶向PCSK9 的血脂調節(jié)藥可以有兩種研發(fā)思路：阻止PCSK9 與LDL-R的結合，如單抗、模擬肽、模擬抗體蛋白藥；抑制PCSK9 分子的表達或干擾PCSK9 分泌，如小分子干擾RNA、反義寡核苷酸、小分子抑制劑等。針對PCSK9 的單克隆抗體已經(jīng)開發(fā)出來，其中兩種（Evolocumab 和Alirocumab）已被證明是除了他汀類藥物外，還能有效降低ASCVD 患者心血管預后事件的藥物[1-2]。此外，小干擾核糖核酸（siRNA）通過靶向抑制翻譯，影響細胞內(nèi)肝細胞PCSK9 的產(chǎn)生[7]。最有前途的siRNA——Inclisiran，目前正在進行一項心血管預后試驗的Ⅲ期臨床研究（ORION-4，NCT03705234）。另一種PCSK9 抑制作用的方法是通過接種疫苗，激活機體產(chǎn)生持久的抗PCSK9 抗體。目前唯一一種針對PCSK9 的疫苗研究正在進行Ⅰ期臨床試驗（NCT02508896）[8]。

1.1 單克隆抗體

兩種PCSK9 單克隆抗體Evolocumab（Repatha，依洛尤單抗）及Alirocumab（Praluent，阿利西尤單抗）率先上市。Evolocumab 于2015年7月17日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準，2015年8月28日獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準，2016年1月22日獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構（PMDA）批準上市，2018年在我國上市，商品名為Repatha（瑞百安）。Alirocumab年2015年7月24日獲得FDA 批準，2015年9月23日獲得EMA 批準，2016年7月4日獲得PMDA 批準上市，2019年12月28日在我國批準上市，商品名為Praluent。

1.2 小分子干擾RNA

與目前已獲批上市的PCSK9 抑制劑都為單克隆抗體藥物不同，Inclisiran 是一種小分子干擾核糖核酸（siRNA），每年只需皮下注射兩次，而目前已上市的PCSK9 單克隆抗體藥物需要每兩周或每月一次皮下注射給藥。2019年9月初，ESC 首次公布關鍵性Ⅲ期ORION-11 對ASCVD患者或ASCVD 風險患者的研究結果。Inclisiran（Leqvio）2020年在歐洲獲批用于治療成人高膽固醇血癥及混合性血脂異常。Inclisiran 在首次及第三個月初始治療后，每年只需注射兩次的給藥方案，有望解決患者長期依從性困境。Inclisiran也正在接受FDA 的審查，用于治療接受最高耐受劑量他汀療法后仍存在高水平LDL-C 的成人患者[9-11]。

2 PCSK9 抑制劑的療效

2.1 降低LDL-C 的效果

Alirocumab 和Evolocumab 降低LDL-C 的 作用已經(jīng)在多個Ⅲ期臨床試驗中得到證實，主要針對家族性高膽固醇血癥和混合性血脂異常并同時使用其他藥物進行降脂治療的患者。最近兩項大型臨床研究試驗結果顯示：在12～52 周內(nèi)，Evolocumab 使LDL-C 較基線降低了18.3%～66%，Alirocumab 使LDL-C 在24～78 周內(nèi)較基線降低了36.3%～61.0%[1-2]。ORION 研究結果顯示，對于使用最大耐受劑量的他汀治療后仍無法使LDL-C 達標的患者，Inclisiran 可以使LDL-C 下降52%[9-11]。

2.2 對心血管風險事件的影響

FOURIER 和ODYSSEY OUTCOMES[1]試驗是兩項旨在評估PCSK9 單克隆抗體Evolocumab和Alirocumab 是否可以降低ASCVD 患者的心血管事件風險的大型研究。FOURIER 納入了27 564名ASCVD（心肌梗死史、非出血性卒中或癥狀性外周動脈疾?。┗颊撸@些患者盡管接受了最大耐受劑量的他汀和/或依折麥布治療，LDL-C水平仍≥70 mg·dL－1（1.8 mmol·L－1）或非高密度脂蛋白膽固醇水平仍≥100 mg·dL－1（2.6 mmol·L－1）?；颊甙?∶1 的比例隨機分配接受皮下注射Evolocumab（每2 周140 mg 或每月420 mg）或安慰劑。研究結果表明：在2.2年的隨訪中，Evolocumab 顯著降低了主要終點事件（復合心血管死亡、心肌梗死、中風、不穩(wěn)定心絞痛住院或冠狀動脈重建術）（HR0.85；95%CI0.79～0.92；P＜0.001）；不 同類型心 肌 梗死的風險下降27%（HR0.73；95%CI0.65～0.82；P＜0.001）；顯著降低了所有類型腦卒中的風險（HR0.79；95%CI0.66～0.95；P＝0.01）和 缺血性腦卒中（HR0.75；95%CI0.62～0.92；P＝0.005），對出血性卒中無影響（HR1.16；95%CI0.68～1.98；P＝0.5）。ODYSSEY 結局試驗，納入18 924 名1～12月前診斷ACS 使用了最大耐受劑量他汀治療的患者，LDL-C 水平仍≥70 mg·dL－1（1.8 mmol·L－1）、非高密度脂蛋白膽固醇水平≥100 mg·dL－1（2.6 mmol·L－1）或載脂蛋白B ≥80 mg·dL－1。在隨訪的2.8年，Alirocumab 顯著降低了主要終點事件（因冠心病導致的綜合死亡事件、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性缺血性中風或需要住院治療的不穩(wěn)定型心絞痛）（HR0.85；95%CI0.73～0.93；P＜0.001）。Alirocumab 顯著降低了各種卒中的風險（HR0.72；95%CI0.57～0.91），出血性卒中與安慰劑相比差異無統(tǒng)計學意義[12]。

一項納入35 個隨機對照試驗 5539 例患者的大型薈萃分析顯示，與未接受PCSK9 抑制劑的患者相比，接受PCSK9 抑制劑治療的患者心肌梗死、卒中、冠脈血運重建率更低[13]。最近一項涉及54 個隨機對照試驗和97 910 名患者的meta分析結果表明，與對照組相比，PCSK9 抑制劑使老年患者主要心血管不良事件（復合心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性中風）風險降低16%（RR0.84；95%CI0.79～0.89），非致命性心肌梗死的風險降低17%（RR0.83；95%CI0.74～0.93），任何類型卒中風險降低25%（RR0.75；95%CI0.65～0.85）[14]。

2.3 對載脂蛋白a 的效果

載脂蛋白a[Lp（a）]已被證實有致As、血栓形成和促炎作用。目前FDA 尚無批準降低Lp（a）的藥物上市。在FOURIER 和ODYSSEY 研究中證實了PCSK9 抑制劑可降低Lp（a）水平并改善As。一項納入11 864 名患者27 個RCT的meta 分析顯示：PCSK9 抑制劑使Lp（a）較基線下降21.9%[15]。O’Donoghue 等[16]分析了FOURIER 研究的25 096 名患者的Lp（a）水平，證明不管LDL-C 水平如何，高水平的Lp（a）與心血管事件的風險增加有關。雖然PCSK9 抑制劑誘導Lp（a）降低的確切機制尚不明確，但最近的證據(jù)表明，PCSK9 抑制劑通過增強Lp（a）的清除和減少Lp（a）的產(chǎn)生來降低Lp（a）濃度。一項涉及63 名健康男性的研究顯示，Evolocumab單用時通過減少Lp（a）的產(chǎn)生來降低Lp（a）濃度[17]；與他汀類藥物聯(lián)合使用時，Evolocumab 通過顯著上調LDL-R，加速Lp（a）分解代謝，從而降低Lp（a）濃度。最近有報道稱，在PCSK9抑制劑治療中LDL-C 與Lp（a）降低之間存在不一致，這表明LDL-R 的上調可能不是PCSK9 抑制劑降低Lp（a）的唯一機制[18]。

3 PCSK9 抑制劑的多效性

有研究顯示PCSK9抑制劑可能具有獨立于降LDL-C 之外的直接抗炎和穩(wěn)定斑塊作用。PCSK9抑制劑一定程度上可通過抑制炎癥因子水平，減輕斑塊炎癥負荷，從而改變易損斑塊的進展，起到穩(wěn)定斑塊的作用。體內(nèi)外研究表明，PCSK9 是由各種參與As 過程的細胞如巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞等細胞分泌的。氧化的LDL上調巨噬細胞中炎癥細胞因子（白細胞介素-1α、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α）和PCSK9 的表達。核因子-κB 是調節(jié)各種炎癥介質誘導的主要轉錄因子，PCSK9 抑制劑抑制核因子-κB 的活化，使白細胞介素-1α、白細胞介素-6 和腫瘤壞死因子-α的生成減少。PCSK9 抑制劑心血管保護作用可能更為復雜，不僅可調節(jié)脂蛋白代謝、抑制炎癥反應，還包括對血小板反應性的影響[19-23]。但也有不同的研究結果，一篇納入了10項RCT 的meta 分析顯示，短期的PCSK9 抑制劑的治療，對循環(huán)超敏C 反應蛋白（hs-CRP）濃度沒有影響[24]。因此，PCSK9 抑制劑的抗炎作用有待進一步研究。一項關于Alirocumab 的Ⅲ期臨床研究，旨在研究Alirocumab 對接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的急性心肌梗死患者As 斑塊和炎癥的影響，可能有助于闡明PCSK9 抑制劑的多效性作用（PACMAN-AMI，NCT03067844）。

4 PCSK9 抑制劑的安全性

兩種PCSK9 抑制劑Evolocumab 和Alirocumab的安全性已通過若干系統(tǒng)評價和薈萃分析進行了評估。一項包含45 539 名患者的35 項隨機對照試驗的大型薈萃分析結果推斷[13]，PCSK9 抑制劑治療與神經(jīng)認知不良事件（OR1.12；95%CI0.88～1.42；P＝0.37），肌痛（OR0.95；95%CI0.75～1.20；P＝0.65），新發(fā)或既往糖尿病惡化（OR1.05；95%CI0.95～1.17；P＝0.32），肌酸激酶水平升高（OR0.84；95%CI0.70～1.01；P＝0.06），丙氨酸轉氨酶或天冬氨酸轉氨酶水平升高（OR0.96；95%CI0.82～1.12；P＝0.61） 均 無關。FOURIER 研究是第一個提供PCSK9 抑制劑長期安全性數(shù)據(jù)的RCT。該研究納入了27 564 例ASCVD 患者，與安慰劑相比，兩組不良事件包括新發(fā)糖尿病和神經(jīng)認知事件無顯著性差異。治療相關不良事件均來自注射部位反應，Evolocumab組略高（2.1%vs1.6%）。Sabatine 等[1]開展的隨機試驗研究結果表明，同時接受他汀類藥物、依洛尤單抗或安慰劑治療的患者，在19 個月內(nèi)未觀察到明顯的認知功能差異。在推薦劑量下，Evolocumab 常見的不良反應包括鼻咽炎、上呼吸道感染、背痛、關節(jié)痛、流感和注射部位反應以及其他不危及生命的不良反應，也有較少治療因不良反應中斷。

5 PCSK9 抑制劑的經(jīng)濟價值考慮

Evolocumab 和Alirocumab 的成本-效果是限制其應用的重要因素。2017年，F(xiàn)OURIER 試驗采用了成本-效果分析模型，以確定PCSK9 抑制劑加他汀治療策略是否比只加他汀治療策略更具成本效益。在PCSK9 抑制劑的年價格為14 300美元的情況下，他汀聯(lián)合PCSK9抑制劑治療的增量成本-效果比為337 729 美元每質量調整生命年（QALYs），這是普遍接受的社會閾值100 000美元QALYs 的3 倍多[25]。因此，PCSK9 抑制劑的價格QALYs 需要下降62%，即降至5459 美元/年。根據(jù)ODYSSEY 試驗的成本-效果分析模型，在他汀類藥物治療的基礎上，用Alirocumab 替代依折麥布，Alirocumab 的價格需要下降86%，才算具有較好的成本效益[26]。

6 總結

從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，PCSK9 單克隆抗體Evolocumab 和Alirocumab 的短期安全性非常好，但長期安全性尚不確定。鑒于其上市時間較短，需進一步完善針對該藥療效及安全性的上市后評價以及在我國人群中的臨床實踐信息。開展PCSK9 抑制劑在不同種族的療效和安全性研究是必要的。PCSK9 抑制劑的高成本限制了其廣泛應用，因此需要大幅度降低其價格以使其具有良好的成本效益。PCSK9 抑制劑與As 發(fā)展過程中的炎癥反應的關系尚未明確，需要進一步研究PCSK9 抑制劑在一級預防和急性心血管事件早期使用的心血管結局。PCSK9 單克隆抗體能有效降低血漿LDL-C 水平，但由于其相對短的半衰期，這種被動免疫的方法需要頻繁注射，而主動免疫可以為高膽固醇血癥的治療提供一種持久而有效的方法。幾項針對通過接種疫苗產(chǎn)生長期抗體的臨床前研究顯示了良好的前景，未來的研究需要評估PCSK9 單克隆抗體的替代方法，如siRNA的使用和疫苗接種?？傊琍CSK9 抑制劑的上市為ASCVD 患者的治療提供了新的選擇，使得無法耐受他汀治療或是使用了最大耐受劑量的他汀治療但LDL-C 仍不能達標的患者能夠進行最大化調脂治療，從而降低心血管發(fā)病風險。