陳敬，毛艷梅，張威，劉芳群（.長沙市中心醫(yī)院藥學部，長沙 40004；2.北京積水潭醫(yī)院藥學部，北京00035）

骨肉瘤是最常見的原發(fā)性骨惡性腫瘤，多發(fā)生于骨骼快速生長發(fā)育的青少年或兒童?；熓枪侨饬鲋匾膬?nèi)科治療手段。大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）、順鉑（DDP）、阿霉素（ADM）、異環(huán)磷酰胺（IFO）為骨肉瘤的一線化療方案[1]。心臟毒性是一線治療藥物ADM 的劑量限制性毒性，往往呈進展性和不可逆性，限制了其臨床應用。脂質(zhì)體阿霉素（PLD）是ADM 新劑型，與傳統(tǒng)劑型相比，PLD 具有作用時間長、心臟毒性低和腫瘤靶向性好等特征。PLD 減輕了ADM 的心臟毒性，但增加了皮膚和黏膜毒性，其劑量限制性毒性包括口腔黏膜炎和手足綜合征（hand-foot syndrome，HFS）[2]。兒童患者使用PLD 發(fā)生HFS病例鮮有報道，本文介紹臨床藥師參與1 例骨肉瘤患兒使用PLD 致Ⅳ級HFS 的評估和治療過程，旨在為PLD 所致兒童患者HFS 的防治提供參考。

1 病例摘要

患兒，男，10 歲，身高148 cm，體質(zhì)量28 kg，體表面積（BSA）1.11 m2?；颊哂? 個月前不慎摔傷左大腿致左股骨下段骨折，予以支具外制動保守治療，1 個月后復查可見骨痂形成，兩個月后開始患肢負重，患處疼痛、腫脹、活動受限。就診于當?shù)蒯t(yī)院，兩次穿刺活檢病理示：左股骨遠端骨肉瘤，予以DDP 110 mg＋吡柔比星（THP）70 mg 靜脈化療1 次。為求進一步醫(yī)治，7月19日就診于北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科，X 線檢查示：左股骨下段骨肉瘤伴病理性骨折；肺部CT 示：兩肺多發(fā)微結(jié)節(jié)；病理會診：骨肉瘤。遂行新輔助化療3 次（8月1日：HD-MTX 11 g，8月15日：IFO 15 g，9月9日：DDP 90 mg＋PLD 60 mg）?；熀筢t(yī)師建議行左髖關節(jié)離斷術，患兒家屬拒絕截肢手術，強烈要求保肢治療，為爭取保肢時機再次行3 次高強度密集型新輔助化療（9月29日、10月13日及11月2日行DDP 70 mg＋PLD 60 mg 化療）。

10月13日化療后患兒出現(xiàn)口腔黏膜炎伴疼痛，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，同時手掌出現(xiàn)紅斑，無瘙癢、疼痛，患兒家屬及醫(yī)師均未予重視。11月2日化療后再次出現(xiàn)口腔、嘴角潰瘍，并出現(xiàn)手掌及足底紅斑，手指兩側(cè)輕微脫皮，感覺麻木。手掌和足部癥狀逐漸加重，2 d 后手掌及足底紅斑伴水腫，掌心、指尖、手指側(cè)及足底、腳趾伴有紫色水腫，之后局部紅斑發(fā)展為水皰，繼而脫屑、潰爛，有灼痛感，手指彎曲不能伸直，足部疼痛影響正常行走，嚴重影響患兒日常生活。臨床藥師考慮為PLD 所致的HFS，立即告知患兒及家屬避免清潔劑或酒精等局部皮膚刺激，在手、足部位使用保濕軟膏，避免毛巾或衣襪對手足的頻繁摩擦和過度受壓等。皮膚科會診同意臨床藥師意見，建議局部給予重組人表皮生長因子外用溶液（金因肽，均勻噴于手足創(chuàng)面，qd）及莫匹羅星軟膏（百多邦，涂于手足創(chuàng)面，tid）。經(jīng)對癥治療一周后患兒手掌潰瘍愈合，紫色水腫消退，疼痛減輕，手指能伸直，足底紅斑及水皰消退。

該患兒11月14日行左股骨中下段瘤段截除人工關節(jié)置換術，手術順利，術后行3 次輔助化療，臨床藥師積極與醫(yī)師討論化療方案選擇及劑量調(diào)整策略，經(jīng)劑量調(diào)整及相應防治措施，后續(xù)治療未發(fā)生明顯皮膚毒性。

2 分析討論

2.1 關聯(lián)性評價

HFS 是指由化療藥物引起的手足部麻木、疼痛等感覺異常，以及紅斑、腫脹、脫屑、滲液及潰瘍等皮膚損害[3]。由抗腫瘤藥物所致的HFS 報道較多，多由以卡培他濱為代表的氟尿嘧啶的前體藥物所致，PLD 亦可致該反應，發(fā)生率達29%～49%[4]。本例患兒在使用PLD 第3 周期后即出現(xiàn)口腔黏膜炎及輕微掌趾紅斑癥狀，未引起重視，第4 周期后手足部癥狀加重。根據(jù)我國藥品評價中心不良反應因果關系評價原則：① PLD用藥與該不良反應的出現(xiàn)有合理的時間關系；②該反應符合PLD 已知的不良反應類型；③ 第3 周期使用PLD 化療后出現(xiàn)輕微癥狀，第4 周期后癥狀加重，停藥后經(jīng)對癥處理不良反應逐漸消失，后續(xù)減量使用并經(jīng)積極預防未發(fā)生明顯不良反應；④ 患兒聯(lián)合化療方案中HD-MTX 可能致口腔黏膜潰瘍，但其與DDP 和IFO 三種藥物均未見致HFS的報道，故該反應不能用原發(fā)疾病和合并用藥解釋。因此，該不良反應評判為肯定。根據(jù)WHO不良反應評價標準，HFS 嚴重程度分級，患兒有脫屑、潰瘍、水皰，且伴劇烈疼痛、表皮有壞死、手掌不能伸直，影響正常行走，為Ⅳ級（重度）。

2.2 HFS 發(fā)生機制及相關因素

PLD 所致的HFS 發(fā)生機制尚未完全明確，可能與其分布特征及活性氧（reactive oxygen species，ROS）所誘發(fā)的炎性反應有關。ADM 通過汗腺排泄[4]，經(jīng)聚乙二醇長鏈修飾PLD 后親水性增強，清除率降低，半衰期大大延長，更易隨汗液運輸至手掌、腳掌、腋窩、腹股溝等汗腺分布密集的部位，在角質(zhì)層不斷蓄積，與皮膚中豐富的金屬銅離子發(fā)生反應，產(chǎn)生ROS，ROS 損傷角質(zhì)細胞，釋放趨化因子及炎癥因子，從而發(fā)生皮膚組織氧化損傷[2，5]。因此，與普通ADM 相比，PLD 所致HFS 的發(fā)生風險較高[2]。

目前認為其發(fā)生的風險因素主要為給藥間隔、劑量、性別、年齡、化療周期等。延長給藥間隔可以使PLD 的清除更加完全，減少PLD 在皮膚組織的蓄積。每4 周給藥相對于每周或每2周給藥，HFS 的發(fā)生率顯著降低[3]。劑量＞50 mg·m－2皮膚毒性發(fā)生率較劑量＜40 mg·m－2時顯著增加[6]。女性比男性PLD 清除率低，故HFS 發(fā)生風險高，推測可能與不同性激素如睪酮和雌激素對免疫細胞功能的影響不同有關[7]。老年患者發(fā)生風險高，80～90 歲高齡患者幾乎都可發(fā)生，很可能與其半衰期延長及清除率下降有關[8]。一項回顧性隊列研究顯示發(fā)生HFS 的患者中，77.4%是發(fā)生在使用PLD 的第2～3 周期，可能與藥物周期性累積有關[9]。

本例為10 歲兒童，PLD 半衰期約為36 h[10]，相對成人來說，兒童半衰期較短，清除較快，HFS 發(fā)生風險相對較低。但本病例中患兒需抓住最佳手術時機，且家屬有強烈保肢意愿，采用DDP＋PLD 方案連續(xù)化療4 周期，PLD 每2 周給藥一次，給藥間隔短，導致了PLD 在皮膚組織的累積，從而增加了其HFS 的發(fā)生風險。

2.3 HFS 的防治及后續(xù)治療建議

2.3.1 HFS 的防治措施 早期識別、患者教育和對癥支持治療是HFS 的主要防治措施。為降低HFS 的發(fā)生率和嚴重程度，教育患兒家長識別早期HFS 的癥狀和體征，準確、及時地報告給醫(yī)務人員并做好預防措施：避免強效清潔劑、酒精等皮膚刺激，在手、足部位使用保濕軟膏，避免穿過緊、刺激的衣物、鞋襪以避免手足的頻繁摩擦和過度受壓，避免捂熱，減少排汗等[2]。局部冰敷可能對預防HFS 有效，冰敷可誘導血管收縮，限制PLD 到達四肢末端，從而降低HFS 的發(fā)生率，減輕其嚴重程度，使用止汗劑也可降低HFS的發(fā)生率[11]。塞來昔布對有關卡培他濱所致的HFS 有一定的防治作用[12]，是否可用于PLD 所致HFS 尚不明確。一些小樣本病例報告認為維生素B6可預防PLD 引起的HFS，然而一項前瞻性隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)其在預防PLD 所致HFS 上沒有任何優(yōu)勢[13]，其預防效果仍有待進一步研究。

治療HFS 的有效方法是降低PLD 劑量強度、延長給藥周期，避免光照，減少皮膚摩擦、受壓等，癥狀通常在停藥1～2 周后得到改善[6]。針對HFS 發(fā)生存在的局部炎性反應，局部使用糖皮質(zhì)激素，減輕炎性反應，處理局部糜爛和潰瘍以防止感染，在緩解癥狀上有一定療效。此外，也可局部使用二甲基亞砜、尼古丁貼劑、重組人表皮生長因子外用溶液、口服維生素E 和細胞保護劑氨磷汀等[3]。該患兒出現(xiàn)重度HFS 后，予以停藥及對癥治療，1 周后癥狀有所緩解。

2.3.2 患兒后續(xù)治療建議 鑒于該患兒新輔助化療療效較好，術后輔助化療擬繼續(xù)沿用DDP＋PLD，MTX，IFO 序貫方案化療。一項單中心回顧性研究表明PLD 與ADM 在骨肉瘤中的化療效果相似，且具有更好的心臟和血液學安全性，可作為骨肉瘤患者的化療優(yōu)選用藥選擇之一[14]。考慮PLD 心臟毒性低，其引起的HFS 不影響總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）和疾病進展時間（TTP），經(jīng)一定的預防措施可以避免，預后較好[9]，權衡利弊后建議該患兒后續(xù)治療仍可選擇PLD?？紤]高強度密集化療后患者發(fā)生了重度HFS，臨床藥師建議醫(yī)師應將PLD 劑量下調(diào)25%，單次給藥劑量下調(diào)至40 mg。后續(xù)3 療程輔助化療中，醫(yī)師接受藥師建議，下調(diào)PLD 劑量并使用每3 周給藥一次的方案，在PLD 化療后積極預防皮膚毒性，采用局部冰敷，使用保濕乳霜涂抹手掌、足部，避免用力摩擦、受壓、強光照射等措施，臨床藥師對該患兒進行密切監(jiān)護，該患兒在后續(xù)輔助治療中未再次發(fā)生HFS。

3 總結(jié)與思考

本病例中患兒第3 次PLD 化療后出現(xiàn)輕微HFS 癥狀，未引起足夠重視，第4 次化療后癥狀加重，出現(xiàn)Ⅳ度HFS。HFS 的發(fā)病機制目前尚未完全明確，預防及治療藥物的循證醫(yī)學證據(jù)等級不強，相關防治措施是否影響化療療效也尚不清楚，且HFS 的發(fā)生具有個體差異性，如何在化療前實現(xiàn)易感人群篩查從而提早干預值得臨床藥師深入思考。一般來說，兒童患者體內(nèi)PLD 的清除相對成人較快，PLD 相關HFS 發(fā)生率相對較低，臨床實踐中較少見，一旦發(fā)生嚴重HFS，不僅降低患兒的生活質(zhì)量，還會導致患兒后續(xù)治療的依從性降低，從而影響整體治效。故兒童患者使用PLD 仍建議積極預防相關皮膚毒性，一旦出現(xiàn)早期癥狀，調(diào)整治療方案調(diào)整并對癥處理，避免進展為重度HFS。