魏天天，馬真真，王學(xué)超，白世茹，李如意，杜榮品

作者單位： 063210 河北省唐山市，華北理工大學(xué)研究生學(xué)院(魏天天、馬真真) 050051 石家莊市，河北省人民醫(yī)院心內(nèi)科(魏天天、馬真真、王學(xué)超、白世茹、李如意、杜榮品)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)和終末階段。臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，在導(dǎo)致人類死亡的各類疾病中，心血管疾病的病死率高達(dá)40%[1]。當(dāng)前的研究表明，心力衰竭是心血管疾病死亡的主要原因，心力衰竭確診后5年病死率高達(dá)50%。美國患有心力衰竭的人數(shù)為570萬，由此產(chǎn)生的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)可達(dá)372億美元[2]。我國心力衰竭的病死率和再住院率居高不下，目前我國成年人心力衰竭的患病率為0.9%，住院期間心力衰竭患者的病死率可達(dá)5.3%，隨著目前我國人口老齡化趨勢加快，高血壓、高血脂、糖尿病、冠心病等疾病多發(fā)，這一數(shù)據(jù)可能持續(xù)增長[3]。

目前研究認(rèn)為，心室重構(gòu)可能是導(dǎo)致心力衰竭最重要原因，而導(dǎo)致心室重構(gòu)及心功能進一步惡化的主要原因是交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)和腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)長期過度激活[4]。因此，RAAS抑制劑的研究對CHF的治療意義重大，雖然目前RAAS抑制劑相繼被證明治療CHF具有良好的效果，但仍舊有大量的CHF患者于住院期間死亡或者出院后反復(fù)住院，因此研發(fā)治療CHF的新藥具有重要的臨床意義。沙庫巴曲纈沙坦是由血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑及腦啡肽酶(NEP)抑制劑組成的首個雙重抑制劑類藥物，是一種由沙庫巴曲和纈沙坦按照摩爾比等比混合組成的復(fù)合體鈉鹽，也被命名為LCZ696。PARADIGM-HF臨床試驗結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦治療CHF臨床效果顯著[5]。本文就沙庫巴曲纈沙坦的藥代動力學(xué)、作用機制和安全性及其在CHF治療中的應(yīng)用作一綜述。

1 沙庫巴曲纈坦沙的藥效動力學(xué)及藥代動力學(xué)研究

口服給藥后，沙庫巴曲纈沙坦分解為沙庫巴曲和纈沙坦，沙庫巴曲將進一步代謝為 LBQ657。這三種物質(zhì)分別在0.5 h、2 h和 1.5 h達(dá)到血漿峰濃度，且三者最大血藥濃度增幅在20～600 mg的劑量范圍內(nèi)呈劑量線性增長。沙庫巴曲纈沙坦的利用率約為60%，給藥后3 d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。在這個過程中沙庫巴曲幾乎全部轉(zhuǎn)化為沙庫巴曲轉(zhuǎn)化物，沙庫巴曲體內(nèi)累積量很低，而LBQ657的累積高達(dá)1.6倍，這表明沙庫巴曲在轉(zhuǎn)化過程中結(jié)合了體內(nèi)的其他成分，這也決定了沙庫巴曲的半衰期最短，僅為1.4 h，而其轉(zhuǎn)化物的半衰期高達(dá)11.5 h；纈沙坦的累積量也相對較低，其半衰期為9.9 h。沙庫巴曲及其轉(zhuǎn)化物主要消除途徑是腎臟，其中52%～68%經(jīng)尿液排出，其余37%～48%經(jīng)糞便排出；纈沙坦在肝臟代謝后86%隨糞便排出。沙庫巴曲纈沙坦各自活性成分與血漿蛋白高度結(jié)合致其較高的組織分布，由于高蛋白結(jié)合，沙庫巴曲纈沙坦不太可能通過血液透析從全身循環(huán)中移除。研究發(fā)現(xiàn)，在65歲以上的老年受試者中，沙庫巴曲和纈沙坦的血藥濃度較年輕人高42%和35%，可能是由于腎功能和肝功能下降導(dǎo)致。研究還發(fā)現(xiàn)對于輕度至重度的腎功能不全患者，纈沙坦的藥代動力學(xué)無影響，而沙庫巴曲的血藥濃度可顯著增加，而對于肝功能不全患者，兩者血藥濃度均顯著增加[6]。

沙庫巴曲纈沙坦提高循環(huán)鈉尿肽(NP)水平[7]，從而導(dǎo)致血漿和尿液環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平升高，血漿cGMP可作為第二信使，增強PKG酶的活性，激活下游級聯(lián)系統(tǒng)(血管內(nèi)皮、心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及腎上腺皮質(zhì)和腎上皮細(xì)胞的腎小球等)中酶的活性及非蛋白酶活性，且可顯著降低醛固酮水平，增加cGMP循環(huán)水平，通過對NEP和RAAS的抑制，有效地調(diào)節(jié)腎素和鈉尿肽[8]。

2 沙庫巴曲纈坦沙作用機制

沙庫巴曲纈沙坦成分中，纈沙坦競爭性選擇AT1受體，進而抑制血管緊張素Ⅱ依賴性醛固酮的釋放，以避免RAAS系統(tǒng)長期激活；沙庫巴曲轉(zhuǎn)化為 NEP抑制劑LBQ657，阻止內(nèi)源性鈉尿肽的降解，兩者共同發(fā)揮作用，較其中任意單一藥物治療效果更加顯著[9]。眾多研究表明，纈沙坦作為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，在降低交感神經(jīng)興奮性、舒張血管、降壓、抑制心室重構(gòu)等方面發(fā)揮重要作用。沙庫巴曲纈沙坦通過抑制RAAS，使其不能長期激活，從而降低心室重構(gòu)的發(fā)生率，減少水鈉潴留，使心力衰竭得到緩解，同時降低交感神經(jīng)的興奮性[10-11]。

NEP是一種存在于多種組織中的中性肽鏈內(nèi)切酶，可降解多種血管活性肽，使其失去生物活性。鈉尿肽在體內(nèi)起到利鈉、利水、控制血壓、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、保護靶器官的作用。沙庫巴曲纈沙坦部分在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為NEP抑制劑，抑制NEP活性，阻止內(nèi)源性鈉尿肽的降解，起到拮抗RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)、抑制血管平滑肌增生，改善左室重構(gòu)及代償性地降低室壁張力的作用[12]。研究發(fā)現(xiàn)，服用沙庫巴曲纈沙坦后，內(nèi)源性NP水平升高，起到控制血壓，維持水鈉平衡，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的作用，最終達(dá)到防治心力衰竭的目的[13]。

3 沙庫巴曲纈沙坦的安全性

大量臨床試驗數(shù)據(jù)表明，癥狀性低血壓和高血鉀是治療過程中出現(xiàn)的最常見的不良反應(yīng)，在 PARADIGM-HF研究中，癥狀性低血壓的發(fā)生率為14%，而依那普利組為9.2%；腎功能受損的發(fā)生率為16.1%，依那普利組為17.3%；血清鉀濃度>5.5 mmol/L的發(fā)生率3.3%，依那普利組為為4.5%[10]。在PARAMOUNT試驗中癥狀性低血壓的發(fā)生率為19%。此外，沙庫巴曲纈沙坦組治療過程中還出現(xiàn)血管性水腫和咳嗽的現(xiàn)象，發(fā)生率相對較低[14]。

TRANSITION試驗結(jié)果顯示，出院前和出院后10周，觀察組因不良事件(AE)導(dǎo)致的研究藥物永久停藥率均較低：出院前7.1%，出院后10周5.6%。在所有研究人群中，出院前67.3%的患者出現(xiàn)至少有1個AE，18.4%的患者出現(xiàn)至少有1個嚴(yán)重AE(SAE)，而這一數(shù)字在出院后10周的患者中分別為65.5%和17.9%，但2組患者在10周內(nèi)的AE、SAE、臨時和永久停藥率無顯著差異。10周治療期間的出現(xiàn)AE及治療中斷率，出院前和出院后分別為12.3%和9.7%。出院前和出院后最常見的AE為高鉀血癥(11.3%和11.3%)、低血壓(12.7%和9.5%)、心力衰竭(7.1%和8.5%)、頭暈(5.7%和4.2%)和腎功能損害(5.1%和3.2%)?？傊?，導(dǎo)致永久停藥最常見的AE是低血壓(0.7%)、心力衰竭(0.6%)、急性腎損傷(0.6%)和高鉀血癥(0.6%)。心力衰竭是最常見的SAE，出院前和出院后發(fā)生率為5.1%和5.8%，其次是急性心力衰竭，分別為1.4%和1.8%，而2組急性腎損傷發(fā)生率相同，均為1.2%。2組患者的低血壓和高鉀血癥SAE發(fā)生率均低于1%[15-16]。因此，患者早期使用該藥物是可行的。

4 沙庫巴曲纈坦沙在治療心力衰竭中的應(yīng)用

PARADIGM-HF試驗主要研究主要針對于射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭(HFrEF)患者。試驗結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦觀察組主要復(fù)合終點顯著性降低，同時沙庫巴曲纈沙坦可延緩CHF患者病情的進展，明顯改善患者的生活質(zhì)量[17-19]。PIONEER-HF主要目的是針對急性失代償性心力衰竭(ADHF)患者[20]，結(jié)果顯示，使用沙庫巴曲纈沙坦的心力衰竭患者心血管疾病死亡或再住院的風(fēng)險較依那普利組低[21]。PARAMOUNT試驗主要研究射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(HFpEF)患者，結(jié)果顯示，治療12周后，沙庫巴曲纈沙坦組NT-pro BNP較纈沙坦組下降23%。經(jīng)36周治療后，沙庫巴曲纈沙坦組左房體積較纈沙坦組顯著減小，NYHA心功能分級改善，但左室射血分?jǐn)?shù)、其他參數(shù)指標(biāo)、臨床復(fù)合評價及生活質(zhì)量對比無統(tǒng)計學(xué)意義[22]。根據(jù)PARAGON-HF試驗的研究結(jié)果：沙庫巴曲纈沙坦可降低因心力衰竭住院率，但心血管疾病病死率無顯著差異。同時沙庫巴曲纈沙坦組的生活質(zhì)量和心力衰竭癥狀均有明顯改善。但其亞組分析表明，使用沙庫巴曲纈沙坦治療的HFpEF女性患者，可從治療中受益更多[23]。以上均說明沙庫巴曲纈沙坦耐受性較好，但在治療HFpEF方面仍需進一步研究。

研究表明，沙庫巴曲纈沙坦在伴有心律失常的心力衰竭患者中可能具有潛在獲益。心力衰竭患者由于心臟結(jié)構(gòu)改變，心臟纖維化進展及傳導(dǎo)的異質(zhì)性增加，出現(xiàn)心律失常及心源性猝死的可能性更高[24]。Januzzi等[25]研究中，沙庫巴曲纈沙坦對于心臟體積和功能明顯改善，在觀察12個月時，LVEF從28.2%增加至37.8%，而LVEDVI從86.93降至74.15 ml/m2，LVESVI從61.68降至45.46 ml/m2。這種逆向的心室重構(gòu)與室性心律失常的改善相關(guān)。Martens等[26]研究表明，使用沙庫巴曲纈沙坦的心力衰竭患者中，PVC負(fù)荷顯著下降，且植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)或心臟再同步治療(CRT)的放電次數(shù)減少。因此，在改善心力衰竭患者的心律失常應(yīng)用中，沙庫巴曲纈沙坦可能獲得潛在收益。

對于合并有慢性腎病(CKD)的患者， HARP-III試驗顯示，沙庫巴曲纈沙坦對腎功能和蛋白尿的影響與厄貝沙坦類似，但對CKD患者有明顯降低血壓和心臟生物標(biāo)志物的作用[27]。在一項動物實驗中，雄性大鼠被切除5/6的腎臟，隨機分為無觀察組、纈沙坦觀察組及沙庫巴曲纈沙坦觀察組，結(jié)果表明沙庫巴曲纈沙坦組NT-proBNP及成纖維細(xì)胞生長因子-23(FGF-23)濃度顯著改善，腎功能改善，此外，可改善主動脈纖維化、心肌肥大和纖維化，降低心臟氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)的標(biāo)志物，較纈沙坦組更為明顯[28]。因此，對于心力衰竭合并CKD患者，沙庫巴曲纈沙坦可能有更好的療效。

大量臨床試驗表明，沙庫巴曲纈沙坦在治療心力衰竭具有巨大的優(yōu)勢和潛力，在治療各種類型的心力衰竭表現(xiàn)出更顯著療效和更低的不良反應(yīng)，在未來有望成為代替目前常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)藥物等常用治療藥的更有效的藥物。

5 小 結(jié)

沙庫巴曲纈沙坦是第1個作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)不同靶點的雙重抑制劑，因其具有特有的藥物作用機制，良好的代謝消除途徑，較高的安全性和耐受性及針對不同類型心力衰竭治療的臨床試驗數(shù)據(jù)，為其成為治療心力衰竭的首選藥物提供科學(xué)依據(jù)，使心力衰竭藥物治療取得巨大的進展，但在其使用的過程中仍存在許多問題，關(guān)于其臨床適應(yīng)性及其他臨床作用仍有待于進一步研究。