東亞君，葉紅霞，陳敏，羅淑紅，賈研*

(成都西囡婦科醫(yī)院 1.生殖中心；2.婦產(chǎn)科，成都 610023)

子宮內(nèi)膜息肉(Endometrial polyp，EP)常見于育齡期婦女及絕經(jīng)后婦女，本病在原發(fā)性不孕癥婦女中的發(fā)病率為3.8%～38.5%，在繼發(fā)性不孕癥婦女中的發(fā)病率為1.8%～17.0%[1]。EP作為不孕患者常見的宮腔內(nèi)病變，可能會(huì)通過影響不孕癥患者胚胎著床而對(duì)生育力產(chǎn)生不利影響，并降低輔助生殖的妊娠率，但EP導(dǎo)致不孕的分子機(jī)制目前仍不明確[2]。因此，大多數(shù)臨床醫(yī)生建議，如果體外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕前懷疑有EP，首選先行宮腔鏡下EP切除術(shù)再行輔助生殖，這樣可以提高不孕癥患者的妊娠率[3-5]。在IVF-ET促排過程中偶然發(fā)現(xiàn)的EP，可經(jīng)宮腔鏡下切除EP后立即行胚胎移植。研究顯示，凍融胚胎移植(FET)與新鮮胚胎移植兩組患者間的胚胎著床率無顯著差異，但是前者的臨床妊娠率更高；而切除EP后6個(gè)月經(jīng)周期內(nèi)或超過6個(gè)月行IVF-ET，患者臨床妊娠率無顯著差異[4，6]；也有研究表明不孕癥患者在EP切除1～2個(gè)月后進(jìn)行FET最為有利[6]。而關(guān)于EP切除術(shù)后患者FET前子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備最有效的方案，目前尚無共識(shí)[7]。故本研究擬觀察不同子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案在不孕癥患者EP切除術(shù)后第1次行FET的妊娠結(jié)局，以期為臨床實(shí)踐中的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案選擇提供一定的證據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2017年9月至2019年6月于我院行EP切除術(shù)后第1次行FET助孕的不孕患者的臨床資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)及手術(shù)指征均參照《子宮內(nèi)膜息肉診斷及治療實(shí)踐指南》[8]，宮腔鏡術(shù)后病理檢查確診EP；(2)宮腔鏡下切除EP術(shù)后第1次行FET的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)夫妻雙方任何一方出現(xiàn)染色體異常；(2)高齡(年齡≥40歲)、肥胖(BMI≥28 kg/m2)；(3)內(nèi)科合并癥；(4)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；(5)宮腔粘連；(6)子宮畸形、子宮肌瘤≥5 cm、子宮腺肌癥、子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢綜合征、輸卵管積液未處理。

本研究共納入677例患者。根據(jù)子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案的不同分為3組：自然周期組(A組，n=136)，激素替代周期組(B組，n=355)，降調(diào)激素替代周期組(C組，n=186)。

二、研究方法

1.子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案：(1)自然周期組：在月經(jīng)周期第2～3天，抽血檢查內(nèi)分泌激素，B超監(jiān)測卵泡發(fā)育和子宮內(nèi)膜厚度，適時(shí)肌肉注射HCG(上海麗珠)6 000 U扳機(jī)，當(dāng)優(yōu)勢卵泡已排，內(nèi)膜≥8 mm，開始口服地屈孕酮(雅培，荷蘭)10 mg/次，每天2次；當(dāng)優(yōu)勢卵泡已排，內(nèi)膜<8 mm，開始口服雌二醇地屈孕酮復(fù)合片(雅培，荷蘭)2 mg/次，每天2次，連續(xù)口服6 d，解凍囊胚并復(fù)蘇移植，如卵裂期胚胎，第4天解凍胚胎復(fù)蘇移植。(2)激素替代周期組：月經(jīng)第2～3天檢測B超、監(jiān)測激素及HCG水平，當(dāng)B超和激素均提示卵巢基礎(chǔ)狀態(tài)下(即E2<183.5 pmol/L，子宮內(nèi)膜厚度<5 mm，排除妊娠后)，開始服用雌二醇(雅培，荷蘭)2 mg/次，每天2次，連續(xù)服用10 d后復(fù)診，監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度，若第10天子宮內(nèi)膜厚度<8 mm，酌情添加雌激素用藥及延長用藥時(shí)間；當(dāng)內(nèi)膜厚度≥8 mm，開始黃體轉(zhuǎn)化，即肌肉注射黃體酮(浙江仙琚)60 mg，每天1次或陰道給藥雪諾酮(默克，瑞士)90 mg/d，或陰道給藥安琪坦(Cyndea Pharma，法國)0.6 mg/d，同時(shí)停用雌二醇，改用雌二醇地屈孕酮復(fù)合片2 mg/次，每天3次。如囊胚移植，黃體轉(zhuǎn)化第6天解凍囊胚復(fù)蘇移植；如卵裂期胚胎，黃體轉(zhuǎn)換第4天解凍胚胎復(fù)蘇移植。(3)降調(diào)激素替代周期組：月經(jīng)第2～3天排除妊娠后給予促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)(達(dá)菲林，博福-益普生，法國；或達(dá)必佳，輝凌，德國)3.75 mg，肌肉注射28 d后抽血及B超檢測，判定是否達(dá)到垂體降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)(即E2<183.5 pmol/L、FSH<5 U/L、 LH<5 U/L、子宮內(nèi)膜厚度<5 mm)。若未達(dá)降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)，等待1～2周后復(fù)診，直到達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)后采用人工周期方案準(zhǔn)備內(nèi)膜。

2.胚胎解凍、移植及移植后黃體支持：按照常規(guī)玻璃化冷凍方法解凍、復(fù)蘇并在超聲引導(dǎo)下行胚胎移植。在妊娠8～9周時(shí)口服雌二醇逐漸減量至停止。肌肉注射黃體酮60 mg/d或陰道孕激素(雪諾同 90 mg/d或安琪坦0.6 mg/d)和口服孕激素(地屈孕酮)30 mg/d持續(xù)到妊娠10～12周[9-10]。

3.胚胎評(píng)分：卵裂期胚胎參考伊斯坦布爾會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估[11]。本中心選擇移植優(yōu)質(zhì)胚胎[12-13](內(nèi)細(xì)胞團(tuán)及滋養(yǎng)層評(píng)分均達(dá)到B級(jí)及以上)，所有患者均移植1～2枚優(yōu)質(zhì)胚胎。

4.妊娠結(jié)局判斷：胚胎移植后14 d進(jìn)行血清β-HCG水平測定，β-HCG≥50 U/L為陽性，胚胎移植后26～30 d陰道B超見胚芽及原始心管搏動(dòng)者為臨床妊娠。

5.觀察指標(biāo)：比較各組患者的一般資料、移植日子宮內(nèi)膜厚度、移植優(yōu)等級(jí)胚胎個(gè)數(shù)、移植胚胎類別、不孕因素、既往移植失敗次數(shù)、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率和異位妊娠率等。臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；早期流產(chǎn)率=妊娠12周前流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；異位妊娠率=異位妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、患者一般資料比較

各組患者間平均年齡、體重指數(shù)(BMI)、黃體轉(zhuǎn)化前E2及孕酮水平、不孕因素比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 各組患者一般資料比較[(-±s)，n(%)]

二、各組患者FET周期胚胎移植情況比較

各組患者間移植日子宮內(nèi)膜厚度、移植優(yōu)等級(jí)胚胎個(gè)數(shù)、移植胚胎類型比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；C組既往胚胎移植失敗次數(shù)顯著高于其他兩組(P<0.05)(表2)。

表2 各組患者移植情況比較[(-±s)，n(%)]

三、各組患者妊娠結(jié)局比較

各組患者的臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率及異位妊娠率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表3 各組患者妊娠結(jié)局比較(%)

四、不同內(nèi)膜準(zhǔn)備方案對(duì)FET妊娠結(jié)局影響的Logistic回歸分析

Logistic回歸分析顯示，排除患者平均年齡、BMI、移植日內(nèi)膜厚度、移植優(yōu)等級(jí)胚胎個(gè)數(shù)、移植胚胎類別、不孕因素、既往胚胎移植失敗次數(shù)的混雜因素后，自然周期、激素替代周期、降調(diào)激素替代周期3種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案應(yīng)用于不孕癥伴EP切除患者的臨床妊娠率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表4)。

表4 EP切除術(shù)后患者FET周期臨床妊娠結(jié)局影響因素的Logistic回歸分析

討 論

目前FET技術(shù)已廣泛用于臨床。FET患者的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案主要為自然周期、人工周期、降調(diào)人工周期、促排卵周期，而目前這幾種FET內(nèi)膜準(zhǔn)備方案的臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率及活產(chǎn)率大致相仿，臨床上主要根據(jù)患者的排卵情況、經(jīng)濟(jì)條件、依從性等來選擇內(nèi)膜準(zhǔn)備方案[7]。而在促排卵內(nèi)膜準(zhǔn)備中，常用促排卵藥物有克羅米芬、來曲唑及他莫西芬(TAM)等[14-16]。其中TAM是一種廣泛應(yīng)用于各期乳腺癌的非甾體類抗激素藥三苯氧胺，除有抗雌激素作用外，尚有微弱的雌激素樣作用，目前EP發(fā)病機(jī)制雖不十分明確，但TAM是EP發(fā)病的高危因素[17]。故EP患者行EP切除術(shù)后FET周期中不推薦使用TAM 促排卵內(nèi)膜準(zhǔn)備。

EP由良性腺體和間質(zhì)組成，EP干擾著床的機(jī)制尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)EP患者血漿中的一類糖蛋白(Glycodelin)的濃度升高被認(rèn)為是影響著床的一個(gè)原因，Glycodelin存在于子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞，其水平在卵泡期和排卵前表達(dá)量非常低而在排卵后第12天達(dá)到高峰[18]。目前已經(jīng)證明，Glycodelin能抑制精子-卵母細(xì)胞的結(jié)合以及自然殺傷(NK)細(xì)胞的活性，因此排卵前后低水平Glycodelin有助于受精，而在著床時(shí)高水平的Glycodelin通過抑制NK細(xì)胞活性來保護(hù)胚胎，而EP患者在月經(jīng)周期中的增殖期和排卵期的血漿和子宮沖洗液中Glycodelin水平均顯著升高[19-20]。Al-Jefout等[21]報(bào)道，EP患者子宮內(nèi)膜腔內(nèi)的活化肥大細(xì)胞數(shù)量比正常人增加7倍以上，肥大細(xì)胞在炎癥和過敏過程中起關(guān)鍵作用，當(dāng)被激活時(shí)它們會(huì)釋放出不同的物質(zhì)，如組胺、前列腺素、白三烯和細(xì)胞因子，目前已發(fā)現(xiàn)，成功的妊娠與母胎界面的免疫平衡相關(guān)，早期的胚胎植入需要炎癥反應(yīng)的參與，但是炎癥反應(yīng)過度，可導(dǎo)致妊娠失敗的發(fā)生[22-23]。Izvol’skaia等[24]提出，GnRH-a有免疫調(diào)節(jié)作用，可以降低自身免疫細(xì)胞的活性，改善子宮內(nèi)膜環(huán)境從而增加IVF-ET的妊娠率和活產(chǎn)率。但是本研究發(fā)現(xiàn)在宮腔鏡下切除EP的患者，3種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案臨床妊娠率、早期胚胎丟失率及異位妊娠率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本文受樣本量及研究方法的局限性，期望后期進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，以明確哪種方法(如果有的話)可以改善妊娠率，哪種方法經(jīng)濟(jì)有效，以及哪種方法患者負(fù)擔(dān)最低。

綜上所述，EP患者在行宮腔鏡下EP切除后，3種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案均獲得了較好的臨床妊娠率，故目前可根據(jù)患者月經(jīng)周期規(guī)律性、經(jīng)濟(jì)條件、居住地和醫(yī)院距離及患者復(fù)診時(shí)間安排等情況來綜合選擇。