楊添添，常靜

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 400016)

1 認(rèn)知障礙分型與診斷

輕度認(rèn)知障礙(Mild Cognitive impairment，MCI)在老年人群常見，中國老年 MCI 的患病率為14%，其中男性為12.1%，女性為 14.8%。60-69 歲、70-79 歲、≥80 歲的患病率分別為8%、13.1%、23.4%[1]。輕度認(rèn)知功能障礙通用診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)有認(rèn)知能力下降癥狀，根據(jù)認(rèn)知測驗(yàn)發(fā)現(xiàn)存在一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知功能域損害；(2)尚未達(dá)到癡呆的診斷；(3)日常功能活動(dòng)基本正常。Petersen 等[2]認(rèn)為輕度功能障礙由記憶功能是否受損分為遺忘型和非遺忘型，遺忘型和非遺忘型又因是否合并其他區(qū)域的損害各自分出2 個(gè)亞型(詳見圖1)。一般通過量表評(píng)估患者認(rèn)知功能，常用評(píng)估量表有簡易精神狀態(tài)量表、Loewenstein 認(rèn)知功能評(píng)估量表、蒙特利爾量表、老年快速認(rèn)知篩查量表等，《中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》推薦蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)用于早期篩查MCI[38]，推薦等級(jí)為A 級(jí)。目前沒有高質(zhì)量的證據(jù)支持CI 的藥物治療[3]，干預(yù)僅限于初級(jí)預(yù)防和管理已知的可改變的認(rèn)知障礙和癡呆危險(xiǎn)因素。

圖1 [2]

2 血壓與認(rèn)知功能減退關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)在控制性別、年齡等基本人口特征因素后，血管危險(xiǎn)因素同多項(xiàng)認(rèn)知呈負(fù)相關(guān)[4]，且血管性危險(xiǎn)因素越多認(rèn)知功能損害的概率就越大[5]。高血壓可通過破壞大腦血管結(jié)構(gòu)及大腦血流調(diào)節(jié)等機(jī)制促使顱內(nèi)慢性廣泛的低灌注、微血管改變、內(nèi)皮障礙和血腦屏障破壞導(dǎo)致輕度認(rèn)知功能障礙[6]。大多數(shù)縱向顯示血壓升高與認(rèn)知能力下降有關(guān)，臨床研究中常用血壓變異性、直立性低血壓、收縮壓、舒張壓、脈壓等指標(biāo)評(píng)估血壓與輕度認(rèn)知功能障礙關(guān)系，Yue-Bin Lv 的研究表明包括收縮壓、舒張壓、舒張壓在內(nèi)的血壓值和認(rèn)知功能之間存在u 型關(guān)系[7]，Launer 表明收縮壓每增加10 毫米汞柱，認(rèn)知功能損害的風(fēng)險(xiǎn)就增加7%[8]，還有研究分析認(rèn)知能力下降同血壓變異性升高相關(guān)[10,35]以及直立性高血壓可以預(yù)測老年人認(rèn)知下降的發(fā)病[9]。多數(shù)隨機(jī)研究表明，血壓降低對(duì)認(rèn)知功能的影響具有異質(zhì)性，有時(shí)是相互矛盾的，造成這種異質(zhì)性的原因包括高血壓影響大腦的多種機(jī)制、用于評(píng)估的認(rèn)知工具的多樣性以及抗高血壓治療的差異。

高血壓與認(rèn)知功能受損有關(guān)，尤其是影響處理速度、注意力、判斷和推理，并在較小程度上影響情景記憶，處理速度、注意力、判斷和推理，這三個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域都被認(rèn)為依賴于額葉功能和白質(zhì)連接，研究表明白質(zhì)損傷會(huì)導(dǎo)致這些連接的中斷從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙的發(fā)生。

3 高血壓參與認(rèn)知功能減退病理機(jī)制

3.1 大動(dòng)脈阻塞、彈性減退

大動(dòng)脈硬化和認(rèn)知障礙之間的聯(lián)系已經(jīng)被一些橫斷面研究報(bào)道，并在縱向研究中得到證實(shí)[11]。高血壓通過慢性腔內(nèi)壓力刺激平滑肌細(xì)胞的生長和增強(qiáng)阻力動(dòng)脈中膜厚度引起肥厚性重塑；膠原沉積、彈性蛋白碎裂及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的積累引起富營養(yǎng)化重塑[12]。血管壁厚度增加、擴(kuò)張減弱和血管硬化導(dǎo)致血管腔縮小、低灌注、血管閉塞，大小血管病變相互協(xié)同引起顱內(nèi)灌注不足，大腦營養(yǎng)物質(zhì)合成及代謝發(fā)生障礙的同時(shí)引起腦梗塞的離散區(qū)域、深部白質(zhì)和腦室周圍的彌漫性缺血，最終引起血管性認(rèn)知障礙，另一方面可通過破壞神經(jīng)元及突觸穩(wěn)定性引起阿爾茨海默病的發(fā)病[14,36,37]。此外，有研究表明慢性高血壓可能還會(huì)影響大腦皮層的激活[13]。

3.2 微血管病變

血壓升高會(huì)引起顱內(nèi)小血管管壁增厚、壞死、動(dòng)脈瘤形成及微血管丟失，進(jìn)一步形成顱內(nèi)微出血、微梗死、白質(zhì)病變。微出血、微梗死常表現(xiàn)為靜息性腦梗死，臨床無明顯癥狀，微血管丟失與靜息腦血流減少相關(guān)，血管氧化應(yīng)激抑制營養(yǎng)因子的產(chǎn)生和作用可能參與該血管萎縮的病理過程。微血管病變導(dǎo)致小流域低灌注，引起慢性腦缺血所致的神經(jīng)纖維脫髓鞘而形成的水分聚集，在MRI 影像學(xué)表現(xiàn)為腦白質(zhì)高信號(hào)[15]。白質(zhì)病變、靜息腔隙性梗死、腦微出血和血管稀疏的病變可作為腦微血管疾病的指標(biāo)[12]。大量研究顯示白質(zhì)損傷參與高血壓患者輕度認(rèn)知功能障礙的發(fā)展過程。

3.3 腦內(nèi)循環(huán)調(diào)節(jié)機(jī)制破壞

顱內(nèi)循環(huán)調(diào)節(jié)機(jī)制的受損是自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制破壞以及血管重塑和硬化共同作用的后果。在一定灌注壓不變時(shí)，血壓與灌注壓成正比變化，高血壓使顱內(nèi)自動(dòng)調(diào)節(jié)曲線發(fā)生右移可引起缺血性腦損傷，由于白質(zhì)由不同動(dòng)脈區(qū)域的終末分支供血，因此發(fā)生灌注不足最容易導(dǎo)致白質(zhì)受損[16]。顱內(nèi)灌注壓的改變打破了原有的氧和二氧化碳的平衡以及內(nèi)皮一氧化碳(NO)等代謝物的改變共同作用導(dǎo)致患者顱內(nèi)灌注減少從而導(dǎo)致輕度認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

3.4 微循環(huán)功能受損

微循環(huán)受損是血管結(jié)構(gòu)性改變及功能性改變(如代謝)綜合作用的結(jié)局。血管狹窄、閉塞導(dǎo)致腦循環(huán)長期營養(yǎng)供給不足會(huì)導(dǎo)致能量合成利用障礙、神經(jīng)遞質(zhì)紊亂和受體缺失、腦白質(zhì)損害、神經(jīng)元缺陷，從而影響認(rèn)知功能[17]。同時(shí)，慢性高血壓致深部白質(zhì)的腦小動(dòng)脈灌注不足可導(dǎo)致患者代謝物質(zhì)清除受阻，進(jìn)而膠原蛋白在大腦深部靜脈系統(tǒng)的沉積，尤其背側(cè)腦室周圍區(qū)域的沉積最為明顯，由此導(dǎo)致的室周靜脈功能不全會(huì)干擾間質(zhì)腦液循環(huán)，促進(jìn)淀粉樣蛋白沉積在皮質(zhì)中形成斑塊，在血管周圍形成淀粉樣血管病變影響認(rèn)知功能[18]。

3.5 血腦屏障破壞

血腦屏障限制著血液和大腦之間的分子交換，其調(diào)節(jié)分子進(jìn)入和離開大腦的主要機(jī)制有三種：緊密連接、活躍的雙向轉(zhuǎn)運(yùn)體和囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)。高血壓所致血腦屏障破壞具體機(jī)制尚未完全闡明，但有一種假說[19]認(rèn)為，缺氧導(dǎo)致易感白質(zhì)區(qū)血流量減少，導(dǎo)致金屬蛋白酶激活，從而促進(jìn)血腦屏障損傷；包括維持血腦屏障所需要的細(xì)胞的丟失或功能障礙也可能導(dǎo)致血腦屏受損。血腦屏障的破壞導(dǎo)致血漿蛋白外滲導(dǎo)致血管和血管周圍炎癥和微血管血栓形成被認(rèn)為是血腦屏障損傷致病原因。眾多研究表明血漿成分免疫球蛋白泄漏可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生進(jìn)而導(dǎo)致輕度認(rèn)知功能障礙。

3.6 神經(jīng)血管耦合破壞

血管、血管周圍和腦細(xì)胞作為一個(gè)單位一起工作，稱為神經(jīng)血管單位(NVU)，大腦中細(xì)胞活動(dòng)的增加需要增加相應(yīng)的比例血液流動(dòng)，這種調(diào)節(jié)被稱為神經(jīng)血管耦合或功能充血。在細(xì)胞活化過程中，神經(jīng)血管耦合可確保氧、葡萄糖和其他營養(yǎng)物質(zhì)的充分輸送，同時(shí)清除代謝副產(chǎn)物。作為對(duì)神經(jīng)激活的反應(yīng)，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生與血管細(xì)胞溝通的信號(hào)，導(dǎo)致高度受限于激活區(qū)域的血液流量增加。高血壓可減輕由神經(jīng)活動(dòng)引起的腦血流增加，由此產(chǎn)生的能量需求和血流輸送不匹配，以及大腦基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)受損，也是導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的原因之一。

4 治療

4.1 非藥物治療

常見的非藥物治療包括作業(yè)療法、計(jì)算機(jī)輔助訓(xùn)練系統(tǒng)、高壓氧治療、有氧訓(xùn)練等，國內(nèi)還將穴位治療用于改善認(rèn)知。作業(yè)療法(occupational therapy，簡稱OT)是針對(duì)性的根據(jù)患者認(rèn)知障礙類型進(jìn)行的作業(yè)訓(xùn)練；計(jì)算機(jī)輔助訓(xùn)練系統(tǒng)同作業(yè)療法類似，是通過計(jì)算機(jī)進(jìn)行訓(xùn)練操作[20]；高壓氧治療可以通過增加血液氧含量改善患者腦缺氧狀況而改善患者的認(rèn)知障礙；重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive TMS，rTMS) 通過磁脈沖可以調(diào)節(jié)大腦的生物電活動(dòng)[21,22]，小腦頂核電刺激療法因其可擴(kuò)張大腦血管來改善腦循環(huán)而運(yùn)用于認(rèn)知障礙的治療。王偉等人[23]也將頭部穴位治療用于治療認(rèn)知障礙；有研究證明其他輔助手段如社區(qū)干預(yù)、太極拳[20]、有氧運(yùn)動(dòng)[25]等有效改善認(rèn)知功能的作用。

有研究發(fā)現(xiàn)為期24 周的多成分干預(yù)計(jì)劃(每周兩次在社區(qū)參加90 分鐘的鍛煉，認(rèn)知或社交活動(dòng))可有效改善MCI 老年人的空間工作記憶并維持身體活動(dòng)[26]。，這種對(duì)日常生活、認(rèn)知、社交活動(dòng)作為其內(nèi)容的多成分療法的干預(yù)療法被證明對(duì)認(rèn)知障礙者有效[27]。心理調(diào)適能力差是高血壓患者認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素[24]，故在輕度認(rèn)知功能障礙患者認(rèn)知訓(xùn)練過程對(duì)其進(jìn)行精神和心理治療也對(duì)患者康復(fù)起到重要輔助作用。

4.2 藥物治療

現(xiàn)目前沒有高質(zhì)量證據(jù)支持的改善認(rèn)知功能的藥物，高血壓合并輕度認(rèn)知功能障礙患者降壓治療同時(shí)能改善患者認(rèn)知功能。現(xiàn)目前國內(nèi)外研究對(duì)降壓治療是否改善認(rèn)知功能意見不一致。有研究表明高血壓患者未接受降壓治療的認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)較正常人增加了4.3 倍，而降壓治療的高血壓患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)較正常人增加為1.9 倍[28]。在一項(xiàng)對(duì)1,301 名75 歲沒有癡呆的老年人平均隨訪期限為3 年的研究中發(fā)現(xiàn)降壓治療的高血壓患者與未接受治療的高血壓患者相比降低了30%的癡呆發(fā)生率[29]。

日本一項(xiàng)基于美裔老年男性研究顯示β 受體阻滯劑的使用與認(rèn)知障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān)[30]；一項(xiàng)納入50,000 病例，27 項(xiàng)研究的的薈萃分析發(fā)現(xiàn)使用利尿劑隨訪≥5 年的患者發(fā)生認(rèn)知能力下降風(fēng)險(xiǎn)降低[31]。一項(xiàng)基于CCB 降壓方案的大型試驗(yàn)表明，在60 歲的參與者平均2 年的隨訪中，癡呆、VD 和AD 的發(fā)生率降低50%[32]。CCBs 除了降低血壓還可能具有神經(jīng)保護(hù)作用，通過防止鈣失調(diào)、減少神經(jīng)元鈣內(nèi)流和相應(yīng)的神經(jīng)元損傷。然而，在一項(xiàng)系統(tǒng)回顧中，沒有發(fā)現(xiàn)明確的證據(jù)表明CCBs 對(duì)AD 的發(fā)病率有保護(hù)作用。近年一項(xiàng)關(guān)于RAAS 的綜述得出結(jié)論：RAAS 抑制劑可通過血腦屏障抑制海馬中RAAS系統(tǒng)，因此在預(yù)防認(rèn)知下降方面具有優(yōu)勢[33]。ARBs 可能通過穿越血腦屏障和增加腦血流量而具有神經(jīng)保護(hù)作用。ACE 抑制劑可通過拮抗AngII 抑制乙酰膽堿釋放及調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)延緩患者輕度認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展。一項(xiàng)關(guān)于培哚普利治療高血壓患者的研究顯示降壓治療過程中患者白質(zhì)高信號(hào)進(jìn)展停止或延遲。而另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的影像學(xué)亞研究報(bào)告稱替米沙坦對(duì)白質(zhì)高信號(hào)進(jìn)展沒有預(yù)防作用，但接受該藥物治療的患者的中位白質(zhì)信號(hào)負(fù)擔(dān)有所減輕。此外，另有研究表明新型口服降糖藥物SGLT2 在輕度降壓作用同時(shí)可改善患者認(rèn)知功能[34]，具體機(jī)制不清楚。

總之，大量研究表明降壓治療會(huì)一定程度改善患者認(rèn)知功能，其中大部分研究支持CCBs、RASS 抑制劑對(duì)患者認(rèn)知有改善作用。

5 總結(jié)

目前國內(nèi)外在認(rèn)知功能及高血壓關(guān)系、病理機(jī)制等研究眾多，主要觀點(diǎn)是高血壓通過大小血管重構(gòu)，損害腦內(nèi)循環(huán)調(diào)節(jié)機(jī)制，破壞微循環(huán)、血腦屏障及神經(jīng)血管耦合促進(jìn)輕度認(rèn)知功能障礙的發(fā)展，但病理發(fā)展中的細(xì)胞分子學(xué)變化尚未研究透徹。輕度認(rèn)知功能障礙不僅僅受包括高血壓在內(nèi)的血管危險(xiǎn)因素影響，還與個(gè)人行為、機(jī)體代謝及伴隨心身疾病等關(guān)系密切，目前臨床關(guān)于輕度認(rèn)知功能障礙與血壓關(guān)系相關(guān)的研究由于評(píng)估認(rèn)知的工具多樣性以及高血壓病史長短和抗高血壓治療的差異性導(dǎo)致高血壓與輕度認(rèn)知功能障礙之間關(guān)系的結(jié)果具有異質(zhì)性?，F(xiàn)已有大量研究表明降壓壓治療可在認(rèn)知方面獲益，高血壓通過改變顱內(nèi)血管結(jié)構(gòu)及腦內(nèi)循環(huán)自動(dòng)調(diào)節(jié)等機(jī)制影響患者運(yùn)動(dòng)速度、執(zhí)行功能及情景記憶，高血壓患者在降壓治療的同時(shí)可結(jié)合作業(yè)療法、高壓氧治療、心理輔導(dǎo)等方式改善患者認(rèn)知功能。未來有關(guān)高血壓與認(rèn)知功能損害相關(guān)研究應(yīng)可采用多個(gè)高血壓指標(biāo)與認(rèn)知功能之間關(guān)系進(jìn)行驗(yàn)證，應(yīng)更重視對(duì)高血壓患者不同認(rèn)知領(lǐng)域的評(píng)估，使高血壓與認(rèn)知功能關(guān)系更為清晰。