汪濤 王學(xué)偉 蔣元燁 曹勤 季光

藥物性肝損傷(drug—induced liver injury，DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、中藥、天然藥物、保健品及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]。本文分析了162例DILI患者臨床特征及既往用藥史，為臨床診斷、鑒別DILI提供幫助。

資料與方法

一、 研究對象

選取2018年至2019年1月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院162例DILI患者，其中男性60例，女性102例，年齡為(49.6±13.8)歲。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會同意，患者知情同意。

二、 納入標(biāo)準(zhǔn)

參照2015年《藥物性肝損傷診治指南》[1]推薦的DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床分型標(biāo)準(zhǔn)參考國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事(CI-OMS)建立、修訂的判斷標(biāo)準(zhǔn) ，①肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3×正常值上限(ULN)且R≥5；②膽汁淤積型 ：ATP≥2×ULN，且 R ≤2；③混合型：ALT≥3×ULN，ALP>ULN，且 2

三、 實驗方法

詢問患者基本情況，基礎(chǔ)疾病，既往用藥史，統(tǒng)計患者住院時間，所有患者在夜間禁食后采集血樣，用自動化學(xué)分析儀(日立7600D-210)分析血清ALT、AST、ALP、GGT、TB、INR等指標(biāo)。

四、 統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS21.0軟件，偏態(tài)分布的計量資料采用中位以M(P25，P75)表示，3組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗，計數(shù)資料使用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床基線特征

162例DILI患者中，以40～80年齡段居多，132例患者有基礎(chǔ)疾病，其中以高血壓病最常見為54例(33.3%)、其次為心血管病疾病46例(28.4%)、腫瘤17例(10.5%)和糖尿病15例(9.3%)。

二、引起DILI藥物種類

48例患者單純使用中藥，63例應(yīng)用過西藥，聯(lián)合用藥者51例。中藥及中成藥占據(jù)藥物種類首位，中成藥中以骨康膠囊及仙靈骨葆膠囊出現(xiàn)頻次最多；中藥以首烏、雷公藤及酸棗仁；其次為心血管系統(tǒng)藥物及解熱鎮(zhèn)痛藥物。見表1。

三、臨床特征

162例患者中，主要以乏力，納差，厭油膩，中上腹不適、尿黃、發(fā)熱及皮膚瘙癢就診。其中乏力117例(72.2%)，納差86例(53.1%)及尿黃67例(41.4%)，僅有5例(3.1%)患者無明顯不適體征。

四、DILI臨床分型及實驗室指標(biāo)

162例DILI患者中有126例肝細(xì)胞損傷型(77.8%)，膽汁淤積型及混合型各18例。按嚴(yán)重程度分級，輕度肝損傷112例(69.1%)，中度肝損傷23例(14.2%)，重度肝損傷20例(12.3%)，肝衰竭7例(4.3%)。不同分型患者的ALT、AST、ALP及GGT之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；此外，單純應(yīng)用中藥與西藥相比，ALT、AST、AKP、TBil及住院時間之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2,3。

討 論

2019年中國DILI發(fā)病率為23.8/100 000，遠(yuǎn)高于西方國家，而近7.8%進(jìn)展為肝衰竭，且漢族具有較高的肝損傷，這可能是因為亞太地區(qū)特有的HLA基因，而此基因是導(dǎo)致DILI的強風(fēng)險因素[3，4]。

本研究發(fā)現(xiàn)，162例DILI患者中，男女發(fā)病率之比為1∶1.7，其中以40歲以上中老年女性多見，與既往報道一致[5]。這一方面在于該年齡段婦女更加注重身心健康，服用較多保健品，另一方面可能是因為女性體內(nèi)肝微粒體酶活性很低。然而也有報道發(fā)現(xiàn)男性多于女性[6]，因此關(guān)于性別是否為DILi易感因素仍存在爭議。

本研究發(fā)現(xiàn)，中藥及中成藥占據(jù)首位，這與大眾認(rèn)為中藥無毒副作用，天然安全，加上中藥在種植、篩選 、炮制以及煎煮等環(huán)節(jié)的不當(dāng)因素，增加了中藥導(dǎo)致肝損傷的風(fēng)險有關(guān)[7，8]。此外，患者相信所謂的民間偏方，其中以首烏、雷公藤、酸棗仁占據(jù)首位，而首烏既往明確有肝腎毒性。引起肝損傷的西藥包括心血管藥、解熱鎮(zhèn)痛及抗腫瘤藥、糖尿病藥及結(jié)核藥。其中心血管藥以28.4%占首位，這可能與該年齡段患者更具高心血管疾病風(fēng)險相關(guān)。既往有研究提示抗結(jié)核藥占據(jù)DILI病因的20%，本研究納入的結(jié)核病人較少，因此可能存在誤差；排名第三的為抗腫瘤藥物，與文獻(xiàn)一致[9]。

本研究中多數(shù)患者以乏力為主要癥狀，其次為消化道癥狀，如納差、厭油膩、中上腹不適等，與諸多研究一致[10]。輕度肝細(xì)胞損傷性DILI患者最常見，僅有7例發(fā)生肝衰竭，表明DILI患者預(yù)后良好。肝細(xì)胞損傷型和混合型ALT和AST明顯高于膽汁淤積型；膽汁淤積型和混合型患者ALP及GGT高于肝細(xì)胞損傷型。有報道10%的膽汁淤積型患者進(jìn)展為肝衰竭[11]。比較服用中藥及服用西藥患者的實驗室指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，ALT、AST、AKP、TBil及住院時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，有研究表明TBil是DILI患者預(yù)后的危險因素[12]。

表1 162例藥物性肝損傷患者的藥物類別

表2 中藥與西藥導(dǎo)致的DILI臨床分析[M(P25,P75)]

表3 162例不同分型DILI患者實驗室指標(biāo)比較[M(P25,P75)]

由于DILI的臨床特點和實驗室指標(biāo)無特異性，診斷上缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，易出現(xiàn)誤診、漏診。通常使用因果關(guān)系判定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)性，然而，該樣表主要評估西方藥物誘導(dǎo)的DILI的發(fā)病率，卻低估了中草藥對DILI的影響[13]。因此，目前迫切需要一種能鑒別是否由中藥引起DILI的手段，建議提倡國家合作，交流分享經(jīng)驗，建立類似于美國的DILI網(wǎng)絡(luò)監(jiān)視系統(tǒng)，開發(fā)草藥和藥物分析技術(shù)，從而彌補在DILI診斷及鑒別方面的短板。

綜上所述，中老年女性是DILI的好發(fā)對象，相比西藥，中藥對肝臟有較高的毒性，多數(shù)DILI患者預(yù)后良好。本研究納入的樣本量較少，多數(shù)患者同時服用多種藥物，藥理成分錯綜復(fù)雜，無法準(zhǔn)確判斷到底何種藥物影響最大，因此，需多中心、大樣本、前瞻性的實驗研究進(jìn)一步明確。