馬文兵，程 鍇，陳延紳，鄭巧偉，禚映辰，盧曉云，封衛(wèi)毅**

(1 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)室，陜西 西安 710061，mawenbing@yahoo.com；2 西安交通大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，陜西 西安 710049)

抗病毒藥物是治療病毒性傳染病的主要手段，但目前并沒有針對新冠肺炎(COVID-19)的特效藥。從上市或者已進入臨床研究藥物中發(fā)現(xiàn)并確認有效藥物已成為治療COVID-19藥物的主要途徑[1]。已經(jīng)有洛匹那韋/利托那韋、達盧那韋/考比司他、瑞德西韋、磷酸氯喹、α干擾素、BDB-001注射液、阿比朵爾等藥物在臨床上使用，但這些并不是特效藥，目前COVID-19的臨床管理方法是一般支持性護理，必要時提供危重護理和器官支持。疫情暴發(fā)初期，面對無特效藥可用的情況下，有專家提出，可嘗試使用COVID-19康復(fù)患者含抗體的血液輸注，即“血漿療法”。2020年2月8日，國家衛(wèi)健委在《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》中，將“恢復(fù)期血漿治療”納入新冠肺炎重型、危重型病例的診療方案，進而在武漢市江夏區(qū)第一人民醫(yī)院、武漢金銀潭醫(yī)院開展了相關(guān)的臨床治療，且顯示出了一些初步效果。然而，“恢復(fù)期血漿治療”是否適用于COVID-19患者，國內(nèi)外學(xué)者進行了初步探討，但結(jié)果并不一致，仍存爭議，其中涉及的倫理學(xué)也值得關(guān)注[2]。

1 “恢復(fù)期血漿治療”治療COVID-19的原理

“恢復(fù)期血漿治療”屬于被動免疫治療的一種。病毒感染患者康復(fù)后，其血漿中就會存在針對這種病毒的特異性抗體。將這種含有特異性抗體的血漿輸送給其他感染患者，可有效治療病毒感染[3]?？祻?fù)期患者血漿抗病毒的生物學(xué)原理：新冠肺炎病毒侵染宿主后，可激活機體免疫系統(tǒng)，刺激B 細胞轉(zhuǎn)化為漿細胞分泌針對該病毒的特異性抗體，部分 B 細胞被轉(zhuǎn)化為記憶 B 細胞。血液中的特異性抗體識別病毒并與病毒表面的抗原結(jié)合，通過介導(dǎo)免疫細胞吞噬等途徑清除病毒。當(dāng)病毒被清除后，血漿中的特異性抗體可以存留較長時間，血清中的免疫球蛋白IgG的半衰期一般為21天左右，而記憶B細胞則可以長期存留，當(dāng)病毒再次出現(xiàn)時能夠迅速反應(yīng)，產(chǎn)生特異性抗體清除病毒。因此康復(fù)期患者血漿中一般含有較高滴度的特異性病毒抗體，可以幫助其他患者清除體內(nèi)病毒。

血漿療法并不是第一次在臨床上使用，早在一百多年前德國醫(yī)生埃米爾·阿道夫·馮·貝林(Emil Adolf von Behring)成功將血清療法用于治療破傷風(fēng)和白喉這兩種致命的傳染病。1918—1920年西班牙流感大暴發(fā)期間，研究提示恢復(fù)期血制品可能有效，這是首次將其用于病毒感染。隨后在“非典”、甲型H5N1、甲型H1N1、中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS)以及埃博拉(EBoV)等歷次疫情中均有使用[4]。此次新冠肺炎疫情出現(xiàn)后，“恢復(fù)期血漿治療”也被緊急用于危重患者的救治。2月15日，國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機制召開新聞發(fā)布會對該療法也予以了肯定，認為處于恢復(fù)期患者的血漿中存在大量的保護性抗體，可以用于對重癥患者的治療。然而任何一個治療都有一定的風(fēng)險并且目前報道的臨床數(shù)據(jù)有限，還不足以證明“恢復(fù)期血漿療法”安全有效，如何開展此類研究，面臨著一系列倫理、社會和法律問題。

2 “恢復(fù)期血漿治療”臨床實踐中面臨的問題

2.1 “恢復(fù)期血漿治療”的有效性問題

“恢復(fù)期血漿治療”并不是新的治療方法，歷史上在傳染病治療中也經(jīng)常被使用，但大多數(shù)是作為試驗性療法被使用?！盎謴?fù)期血漿治療”目前大多只是個案研究[5-8]，證據(jù)質(zhì)量低，對于目標(biāo)人群的療效實際上尚不確定。

2020年2月17日，科技部宣布已有10位患者陸續(xù)接受血漿治療，其中一位患者已出院，一位可以下地行走，其他幾位患者都在穩(wěn)定的康復(fù)期。2020年4月6日，段凱等[9]研究表明根據(jù)目前接受治療患者的臨床數(shù)據(jù)，康復(fù)者血漿治療能夠顯著改善重癥新冠肺炎患者的臨床癥狀并降低病毒載量，且安全性良好。南方科技大學(xué)與深圳第三人民醫(yī)院關(guān)于恢復(fù)期血漿治療新冠肺炎感染患者的研究成果顯示，5位新冠肺炎感染患者輸入恢復(fù)期血漿后，有4名患者在3天內(nèi)體溫恢復(fù)正常，貫序器官衰竭估計降低，而氧合指數(shù)顯著升高。輸血后12天內(nèi)，病毒載量也下降并變?yōu)殛幮裕鄳?yīng)中和抗體SARS-CoV-2結(jié)合抗體和中和抗體滴度增加。目前，這5例患者中，有3例已經(jīng)出院，另外2例病情穩(wěn)定[10]。然而同期埃默里大學(xué)John D. Roback博士和Jeannette Guarner 博士對該研究評論指出，該案例仍存在一些局限性，例如未在一項隨機臨床試驗中評估干預(yù)措施且未將治療組的治療結(jié)果與未接受干預(yù)的對照組進行比較，患者還接受了許多其他療法(包括抗病毒藥和類固醇)等[11]。劉忠團隊[12]研究發(fā)現(xiàn)，血漿治療組和對照組28天內(nèi)臨床改善無顯著差異。印度各地39家公立和私立醫(yī)院開展一項開放、平行、II期、多中心、隨機對照試驗,有464名成人(≥18歲)新冠肺炎住院患者參與，新冠肺炎患者恢復(fù)期血漿不能降低中度患者的進展或死亡風(fēng)險[13]。因此“恢復(fù)期血漿治療”是否真正對COVID-19有療效還需大樣本的臨床研究證實。

2.2 “恢復(fù)期血漿治療”的安全性問題

實際上，對于“康復(fù)者血漿治療”的安全性問題也不得不予以重視。在《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》中，明確說明“康復(fù)者血漿治療”適用于病情進展較快、重癥和危重型患者。對于輕度患者來說，該療法風(fēng)險與獲益還有待權(quán)衡。

首先，該療法需保證康復(fù)者血漿抗體安全。即使在使用前都會經(jīng)過嚴格的篩查技術(shù)，確保使用的血漿中并無其他病原體的存在，但抗體本身并非萬無一失。ELISA 抗體檢測試劑盒有靈敏度和特異性問題，康復(fù)患者復(fù)查時也會出現(xiàn)核酸陽性，因此必須反復(fù)多次檢測陰性才可以使用。

其次，康復(fù)者血漿的成分復(fù)雜，除針對COVID-19的特異性抗體外，還存在一些其他抗體，這些抗體在某種情況下可以幫助病毒逃避機體免疫攻擊，甚至可能刺激免疫細胞釋放促炎因子，導(dǎo)致細胞因子風(fēng)暴，誘發(fā)機體產(chǎn)生免疫紊亂[14]。

此外，患者治愈時間越長，抗體滴度會越低，且被感染的患者并不都會產(chǎn)生高滴度的抗體。治愈患者血漿抗體含量可能差異很大，如果實行一對一治療，沒辦法控制劑量，結(jié)果不穩(wěn)定無法正確評估其療效。但若將同血型捐獻血漿混合，則可能造成抗體濃度被稀釋、整體效果不佳。

最后，血液中可能含有其他病原體，有可能增加其他疾病傳播的可能。而且“恢復(fù)期血漿治療”屬于輸血治療，同樣可能導(dǎo)致輸血反應(yīng)，如發(fā)熱、過敏、溶血反應(yīng)、循環(huán)負荷過重等。對此我們應(yīng)該保持謹慎的態(tài)度。

2.3 “恢復(fù)期血漿治療”臨床試驗中的倫理學(xué)問題

截至2020年2月27日在中國臨床試驗注冊中心以COVID-19為題目或疾病名稱注冊的各類研究已逾200項[15]。所有這些關(guān)于COVID-19臨床試驗均面臨一個困局，即缺乏統(tǒng)一的框架和標(biāo)準(zhǔn)，其中不僅涉及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證據(jù)的倫理問題，還涉及研究資源的效率問題。按照國際權(quán)威的循證醫(yī)學(xué)理論，要得出血漿療法是否有效結(jié)論，必須按照標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗方案計劃，做好來自大樣本的隨機、雙盲、對照臨床試驗和系統(tǒng)性評價或薈萃分析等步驟才能確定。如果目前中國的試驗(每個試驗多達600人)的設(shè)計按照嚴格的研究參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，那么血漿療法樣本量遠遠不夠，難以獲得預(yù)期結(jié)論。

“恢復(fù)期血漿治療”還面臨患者知情同意的問題。知情同意書的簽署需由一線醫(yī)務(wù)人員進行，在穿戴全套防護裝備、交流困難的情況下能否可以做到嚴格意義上的知情同意值得商榷。研究者在設(shè)計實施方案和知情同意簽字流程時要考慮到類似特殊情況。如果重癥患者使用呼吸機，無法知情同意簽字，是否有監(jiān)護人簽字，如何做?如果患者的狀況尚好，是否要由一線醫(yī)務(wù)人員口頭知情告知，并確認患者同意參加臨床研究的意愿?相應(yīng)的流程如何做?如果是輕癥患者，可以做本人的知情同意簽字，簽字后的知情同意書通過什么流程消毒處理保管?

2.4 “恢復(fù)期血漿治療”被利益“綁架”問題

在COVID-19尚無特效治療藥物情況下，任何有關(guān)取得療效的消息必會為媒體所關(guān)注，經(jīng)過大肆宣傳，進而可能會誤導(dǎo)整個治療過程。2020年2月13日，國藥集團中國生物技術(shù)股份有限公司發(fā)布消息稱，已成功制備出用于臨床治療的COVID-19特免血漿，10余位危重患者在治療后重點指標(biāo)全面向好，臨床體征和癥狀明顯好轉(zhuǎn)。一時間，“恢復(fù)期血漿治療”作為“重磅消息”成為社會各界關(guān)注熱點，人們無不滿懷希望，似乎問題從此將得以解決。此后經(jīng)權(quán)威消息證實，當(dāng)時實際上還沒有針對治療COVID-19的特效療法，血漿療法只是處于試驗、試用階段。但是每次治療方案的調(diào)整，背后生產(chǎn)相關(guān)藥物的上市公司股價就會“聞風(fēng)而動”，成為資本市場炒作相關(guān)概念的話題，甚至成為部分人的投機渠道。個別媒體以“標(biāo)題”來吸引眼球，追求轟動效應(yīng)，誤導(dǎo)社會輿論。目前“恢復(fù)期血漿治療”僅僅是小樣本臨床試驗發(fā)現(xiàn)對危重新冠肺炎有效，在臨床試驗沒有結(jié)束時，課題組不應(yīng)該發(fā)布未經(jīng)審核的研究結(jié)果，以免媒體和企業(yè)過度炒作影響公眾對研究的期待。

3 “恢復(fù)期血漿治療”臨床實踐以及倫理問題的解決措施

3.1 提高科研人員職業(yè)道德修養(yǎng)

從某種意義上說，對各種無效藥物和療法的大肆宣傳，實際上會嚴重擾亂醫(yī)療工作的有序進行。一哄而上的低質(zhì)量研究，不客觀的療效宣傳，實際上會浪費本來就十分緊缺的社會資源，對醫(yī)療工作產(chǎn)生影響。

因此，科研人員要自覺以倫理規(guī)范科研活動，盡最大可能地發(fā)揮科學(xué)研究的正面作用。只有研究人員遵守科研倫理，學(xué)術(shù)研究才具有價值。疫情期間科研人員更應(yīng)該始終秉持職業(yè)精神，嚴守科技倫理與道德的底線，在科研工作中注重道德與作風(fēng)建設(shè)，嚴格遵循學(xué)術(shù)道德與規(guī)范，為防疫工作做出貢獻。為此，應(yīng)做到以下幾個方面：

①在研究過程中關(guān)心并且尊重試驗對象，遵守道德準(zhǔn)則。保證所有研究活動的良好記錄并且盡可能仔細、客觀地報告數(shù)據(jù)，杜絕捏造或者誤傳數(shù)據(jù)。注意利益回避原則，嚴禁由于對數(shù)據(jù)解釋、同行評議或人事決策的不滿而欺騙研究的贊助者、同行或倫理委員會。尊重知識產(chǎn)權(quán)、個人隱私和機密內(nèi)容，不得未經(jīng)許可使用任何外部研究數(shù)據(jù)。

②以推進科學(xué)發(fā)展和分享學(xué)術(shù)知識為目標(biāo)，對不負責(zé)任的出版行為不予支持。在疫情期間，救死扶傷永遠是第一位，這是基本的人道主義原則。應(yīng)避免為發(fā)論文而發(fā)論文的不正?，F(xiàn)象。正如科技部辦公廳在《關(guān)于加強新型冠狀病毒肺炎科技攻關(guān)項目管理有關(guān)事項的通知》中強調(diào)“要把寫論文寫在抗擊疫情的第一線，把科研成果應(yīng)用到戰(zhàn)勝疫情上”。每一名科研人員都應(yīng)該清楚地認識到，任何一項科研活動都不該成為追求個人名利的手段，都不能超越國家利益和社會倫理道德，而是要體現(xiàn)個體價值與國家利益的統(tǒng)一，符合國家與人民的要求。

3.2 保護“恢復(fù)期血漿治療”臨床試驗中受試患者的知情同意權(quán)

患者知情同意權(quán)指患者有獲知病情并對醫(yī)務(wù)人員所采取的治療方案決定取舍的權(quán)利,其核心概念“任何人體實驗都必須取得受試者的同意，不允許隱瞞患者和家屬在患者身上進行任何試驗”。我國《醫(yī)療機構(gòu)管理條例》第三十三條規(guī)定：“醫(yī)療機構(gòu)施行手術(shù)、特殊檢查或者特殊治療時，必須征得患者同意，并應(yīng)當(dāng)取得其家屬或者關(guān)系人同意并簽字；無法取得患者意見時，應(yīng)當(dāng)取得家屬或者關(guān)系人同意并簽字；無法取得患者意見又無家屬或者關(guān)系人在場，或者遇到其他特殊情況時，經(jīng)治醫(yī)師應(yīng)當(dāng)提出醫(yī)療處置方案，在取得醫(yī)療機構(gòu)負責(zé)人或者被授權(quán)負責(zé)人員的批準(zhǔn)后實施?！薄端幬锱R床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第十五條規(guī)定：“經(jīng)充分和詳細解釋試驗的情況后獲得知情同意書：(一)由受試者或其法定代理人在知情同意書上簽字并注明日期，執(zhí)行知情同意過程的研究者也需在知情同意書上簽署姓名和日期；(二)對無行為能力的受試者，如果倫理委員會原則上同意、研究者認為受試者參加試驗符合其本身利益時，則這些病人也可以進入試驗，同時應(yīng)經(jīng)其法定監(jiān)護人同意并簽名及注明日期……”權(quán)利并非是絕對的，在特殊情況下需要適當(dāng)限制。在新冠肺炎疫情暴發(fā)期，患者知情同意權(quán)的行使如果危害到整個社會對疫情的控制，個人利益必須讓位于社會公共利益?！吨腥A人民共和國傳染病防治法》第十二條規(guī)定:“在中華人民共和國領(lǐng)域內(nèi)的一切單位和個人，必須接受疾病預(yù)防控制機構(gòu)、醫(yī)療機構(gòu)有關(guān)傳染病的調(diào)查、檢驗、采集樣本、隔離治療等預(yù)防、控制措施，如實提供有關(guān)情況”因此，疫情下疾病的復(fù)雜性與醫(yī)學(xué)倫理的需要，決定著患者知情同意權(quán)不是絕對的，其權(quán)利行使理應(yīng)受到必要法律限制，即“法律下的自由”。當(dāng)患者知情同意權(quán)與國家利益沖突時醫(yī)療機構(gòu)無需經(jīng)本人及家屬同意可采取一定的強制治療措施。該措施雖部分限制了患者的知情同意權(quán)，但具有實施的合法性和正當(dāng)性[16]。

雖然《傳染病防治法》限制了患者自由選擇是否接受治療的權(quán)利(強制治療及隔離措施)，但對于被采取強制隔離措施后，患者在接受治療過程中的知情同意權(quán)并未限制。醫(yī)療機構(gòu)及醫(yī)務(wù)人員在疫情下進行“康復(fù)者血漿治療”臨床試驗研究，履行告知義務(wù)時需把握以下要點：

①告知內(nèi)容：雖然目前新冠肺炎并沒有特效藥，血漿療法是特殊時期的應(yīng)急治療措施，但醫(yī)務(wù)人員在對該類患者履行告知義務(wù)時，仍應(yīng)依照我國現(xiàn)有法律法規(guī)在保障患者知情同意方面履行正常告知義務(wù)，包括恢復(fù)期血漿療法的標(biāo)準(zhǔn)化操作流程、有效性以及其風(fēng)險性。

②告知對象：《醫(yī)療機構(gòu)管理條例》規(guī)定，醫(yī)療機構(gòu)的醫(yī)療行為應(yīng)征得患者同意，并應(yīng)當(dāng)取得患者家屬或者關(guān)系人同意并簽字；《中華人民共和國侵權(quán)責(zé)任法》規(guī)定，患者的知情同意權(quán)的行使主體為患者及患者近親屬。因此在特殊時期，對于病癥較輕、意識清醒的完全民事行為能力患者在被采取強制隔離治療期間，醫(yī)務(wù)人員無法第一時間向其家屬溝通告知病情的，醫(yī)務(wù)人員可將患者本人作為唯一告知對象，并由其簽署知情同意書；患者無法行使權(quán)利或不具備行使權(quán)利能力的，告知患者家屬，并留存好證據(jù)；對于在隔離治療無法聯(lián)系到家屬及關(guān)系人，但不及時搶救可能危險新冠狀病毒肺炎患者生命健康，按照法律規(guī)定經(jīng)醫(yī)療機構(gòu)負責(zé)人或者授權(quán)的負責(zé)人批準(zhǔn)。

3.3 完善“恢復(fù)期血漿治療”臨床應(yīng)用的全流程監(jiān)測

在疫苗安全性、有效性未明確和無特效治療藥物的前提下，采用這種恢復(fù)期血漿治療新冠病毒感染被認為是應(yīng)急的臨時治療措施，在該方案治療過程應(yīng)該被安全監(jiān)護。

首先，血液制品必須要保證供體樣品的安全性。血漿的收集必須是康復(fù)者自愿捐獻，不能使用強制或者道德綁架手段。采集到的血漿必須確保安全，我國對血液制品生產(chǎn)用人血漿有嚴格的采集、檢驗、生產(chǎn)規(guī)范。根據(jù)《中國藥典》，血漿采集需對供血漿者年齡、體重、血壓等體格條件進行檢查，并對供血漿者血液檢驗，包括血型、血紅蛋白含量、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清/血漿蛋白質(zhì)含量、乙肝病毒表面抗原、丙肝病毒抗體、人體免疫缺陷病毒抗體(HIV1/2)、梅毒、血清/血漿電泳等。

其次，取得血漿后，首先要進行核酸檢測，確認不含病毒。但是有些新冠狀病毒康復(fù)者出院后還會被檢測出核酸陽性，因此一定要提高病毒檢測試劑的靈敏度，確保采集到的血漿安全可控。

再次，收集到安全血漿經(jīng)過5種血源性病原體、5種消化道系統(tǒng)及5種泌尿生殖系統(tǒng)病原體檢測，還增加了22種呼吸道系統(tǒng)病原體檢測，總計檢測30多種已知病原體。在此基礎(chǔ)上，通過病毒滅活工藝做最后把關(guān)。

最后，檢測康復(fù)者體內(nèi)的病毒抗體數(shù)量。要取得治療效果抗體，必須達到一定的數(shù)量和濃度。滿足抗體數(shù)量的血漿進行提取，得到抗病毒成分后就可以應(yīng)用于臨床。

3.4 加強疫情下“恢復(fù)期血漿治療”臨床試驗倫理審查要求

在疫情嚴峻形勢下開展疫病相關(guān)臨床試驗，尤需加強臨床試驗醫(yī)學(xué)倫理審查，不能因情況緊急而放松倫理要求。以人為對象的臨床試驗，在任何情況下都必須遵循“醫(yī)生應(yīng)從患者的最佳利益出發(fā)提供醫(yī)療照護”的基本倫理原則。為此，醫(yī)療機構(gòu)專家聯(lián)名發(fā)表了《關(guān)于科學(xué)、規(guī)范、有序地開展新型冠狀病毒肺炎相關(guān)臨床試驗的建議》，呼吁臨床試驗須經(jīng)過研發(fā)單位正常的倫理審查，如果在異地開展臨床試驗，其方案須經(jīng)異地衛(wèi)生行政部門審核備案[17]。研究者向公眾宣傳血漿療法療效時，應(yīng)同時公布有關(guān)研究的設(shè)計和相關(guān)數(shù)據(jù)，接受科學(xué)界與公眾監(jiān)督。專家們的聯(lián)名建議還提醒，在臨床試驗中，如果所開展的試驗沒有高質(zhì)量的研究設(shè)計，如樣本量不足、對照組的選擇不合理、分組的隨機化與遮蔽執(zhí)行不嚴格、療效指標(biāo)的評價標(biāo)準(zhǔn)不客觀，加之?dāng)?shù)據(jù)的完整性、真實性保障不充分，那么這些臨床研究就難以提供高質(zhì)量的有效性和安全性證據(jù)，使得受試患者、研究者和管理部門的努力付諸東流。關(guān)于知情同意書撰寫：要針對各試驗項目特點，充分告知臨床試驗的實際內(nèi)容、操作步驟、風(fēng)險效益、隱私保護、合理賠償?shù)仁马棥?/p>

4 結(jié)語

新冠病毒肺炎治療方法的進展情況受全球關(guān)注，在缺乏特效藥情況下，“恢復(fù)期血漿治療”常被認為是治療新冠肺炎的潛在治療方案。但是疫情下“恢復(fù)期血漿治療”是否對新冠肺炎患者有效還存在爭議，同時臨床研究也面臨諸多倫理學(xué)問題?？蒲腥藛T始終應(yīng)秉持嚴謹?shù)目茖W(xué)態(tài)度，嚴守科技倫理與道德的底線，國家利益至上，確?！盎謴?fù)期血漿治療”的安全有效。各科研機構(gòu)倫理委員會應(yīng)嚴格審查“恢復(fù)期血漿治療”臨床研究的各個環(huán)節(jié)，保護患者的知情同意權(quán)。