王苗苗，馬淑麗，楊莉霞，孔祥菡，郭 玉，王 姝

（1.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 晉中 030619；2.山西省人民醫(yī)院，山西 太原 030012）

慢性疲勞綜合征（chronic fatigue syndrome，CFS）是一組持續(xù)或反復(fù)發(fā)作以疲勞為主的全身性綜合征，周期持續(xù)半年以上，常伴有神經(jīng)精神癥狀和軀體不適，休息后不能緩解，但體格檢查和實驗室檢查無明顯異常［1-2］。CFS 的病因病機尚不明確，目前多認(rèn)為與病毒感染、軀體和心理應(yīng)激、免疫功能下降、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能異常和性格等有關(guān)［3］。CFS 病因不明確，發(fā)病率較高，無統(tǒng)一有效的治療方案［4-5］。目前其預(yù)防與治療日益成為熱點，越來越多研究者從事有關(guān)CFS 的臨床研究［6］。中醫(yī)藥對CFS 的認(rèn)識不斷深入，其中艾灸治療慢性疲勞綜合征的文獻數(shù)量不斷增加，艾灸療法具有效果明確、操作簡便、無毒副作用和易于被接受等特征［7］?，F(xiàn)將艾灸療法干預(yù)CFS 的臨床隨機試驗進行系統(tǒng)評價，以期為治療CFS 提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：臨床隨機對照試驗（RCT），有明確的隨機方法，盲法不限，語種限定中文和英文。研究對象：明確符合慢性疲勞綜合征的受試者，性別、年齡、民族、國籍、疲勞周期等不限，受試者所處環(huán)境（門診、住院和社區(qū)）不限，觀察組與對照組基線資料具有可比性。干預(yù)措施：干預(yù)組采用單一艾灸療法，穴位、灸法（溫和灸、熱敏灸、長蛇灸、雷火灸、隔姜灸、藥餅灸等）、干預(yù)周期不限；對照組采用除艾灸以外其他的治療方法或常規(guī)護理。結(jié)局指標(biāo)：①總有效率（臨床療效），②疲勞癥狀量表（FS-14）［8］，③疲勞評定量表，④生活質(zhì)量評價（SF-36）［9］，⑤焦慮自評量表（SAS）［10］，⑥抑郁自評量表（SDS）［11］，⑦中醫(yī)癥狀積分，⑧體質(zhì)積分。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 綜述、個人經(jīng)驗總結(jié)、動物實驗研究、報刊、書籍等；文章無法獲取全文或數(shù)據(jù)無法利用；重復(fù)發(fā)表的文章；自身前后對照。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science、EMBase、The Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫。檢索時間均為自建庫至2020 年4 月7 日，遵循自由詞與主題詞相結(jié)合的檢索方式，中文檢索詞：“灸”或“艾灸”或“灸法”“慢性疲勞綜合征”或“疲勞綜合征”或“肌痛性腦脊髓炎”或“虛勞”或“郁證”；英文檢索詞：“moxibustion”O(jiān)R“moxa-moxibustion”“fatigue syndrome，chronic”O(jiān)R“myalgia encephalomyelitis”，具體檢索策略根據(jù)數(shù)據(jù)庫特點進行制定，同時查閱綜述參考文獻，避免遺漏。

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩名研究者采用相同的檢索策略，檢索和篩選文獻，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對納入的文獻進行全文閱讀提取資料，兩者獨立進行并交叉核對結(jié)果，若出現(xiàn)分歧進行商討，必要時尋求第3 名研究者幫助。文獻資料提取的內(nèi)容：文獻作者、發(fā)表年份、發(fā)表期刊、分組方式、病例數(shù)、干預(yù)方法、干預(yù)周期、結(jié)局指標(biāo)、結(jié)果數(shù)據(jù)、隨訪和不良反應(yīng)。

1.4 納入研究風(fēng)險偏倚評估

由兩名研究者分別依據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)對干預(yù)性研究評價標(biāo)準(zhǔn)進行文獻評估，包括隨機方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告、其他偏倚，根據(jù)文獻信息判斷低偏倚風(fēng)險、高偏倚風(fēng)險、不確定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3 軟件進行數(shù)據(jù)分析。二分類變量采用比值比（OR）作為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性變量采用平均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)指標(biāo)，均以95%置信區(qū)間（CI）表示。異質(zhì)性檢驗采用Homogeneity test（Q 檢驗），檢驗水準(zhǔn)α=0.01，同時結(jié)合I2判斷異質(zhì)性大小，當(dāng)P＞0.01，I2＜50%時，則認(rèn)為研究之間具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P＜0.01，I2＞50%時，則認(rèn)為研究之間存在異質(zhì)性，排除明顯臨床方法異質(zhì)性和統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性后，使用隨機效應(yīng)模型，如果異質(zhì)性的產(chǎn)生是由于納入了低質(zhì)量的研究，則需進行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索及篩選結(jié)果

通過計算機檢索數(shù)據(jù)庫獲得1233 篇文獻，使用Noteexpress 軟件錄入文獻，查重后剩余824篇，通過逐層篩選獲得13 篇文獻，具體文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征

納入13 項研究均為臨床隨機對照試驗，納入911 例患者，具體內(nèi)容見表1。

2.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

慢性疲勞綜合征目前尚無國際公認(rèn)的統(tǒng)一臨床療效標(biāo)準(zhǔn)，納入研究的參考標(biāo)準(zhǔn)是：5 項研究［13-14，16，20，23］參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［25］；4 項研究［15，17-18，21］參照《國外醫(yī)學(xué)-中醫(yī)中藥分冊》［26］“中醫(yī)診治慢性疲勞綜合征療效標(biāo)準(zhǔn)探討”；1 項研究［16］參考《中醫(yī)證候診斷治療學(xué)》［27］擬定評價標(biāo)準(zhǔn)；4 項研究［12，19，22，24］不清楚參考標(biāo)準(zhǔn)。療效等級劃分有兩種情況：2 項研究［12，18］采用三級評定標(biāo)準(zhǔn)：顯效、有效和無效，有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%；其余均采用四級評定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈、顯效、有效和無效，有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

表1 納入研究的基本特征

2.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

納入的13 項研究中，10 項研究使用隨機數(shù)字表法進行分組，1 項研究使用SAS 軟件進行隨機分組，1 項研究使用SPSS 形成隨機數(shù)字表進行分組，1項研究采用隨機平行對照法按照順序抽簽分組。2 項研究分組情況對患者進行隱藏，其余均未提及。所有實驗均未提及療效評價者和數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析者采用盲法。2 項研究報道了病例脫落情況，其中1項研究進行了意向性分析，因個人原因、耐受不了針刺和參與相關(guān)治療等原因而脫落［19］；1 項研究未進行意向性分析［17］。整體偏倚風(fēng)險見圖2。

2.5 Meta 分析結(jié)果

2.5.1 艾灸干預(yù)慢性疲勞綜合征患者總有效率的結(jié)果 納入13 項研究中的結(jié)局指標(biāo)均含總有效率，異質(zhì)性檢驗I2=0%，P=0.86，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，OR=5.34，95%CI（3.58，7.97），P＜0.000 01。結(jié)果顯示：艾灸療法治療慢性疲勞綜合征的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果見圖3。

2.5.2 疲勞量表-14（FS-14）得分情況 6 項研究［15-17，19，21，23］結(jié)局指標(biāo)含有FS-14 得分，異質(zhì)性檢驗I2=97%，P＜0.000 01，研究間異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析，MD=-2.65，95%CI（-4.25，-1.05），P=0.000 01，結(jié)果顯示：艾灸療法干預(yù)慢性疲勞綜合征后FS-14 評分改善情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果見圖4。

圖2 納入研究的質(zhì)量評價

2.5.3 中醫(yī)癥狀積分結(jié)果分析 3 項研究［17，20，23］結(jié)局指標(biāo)含有中醫(yī)癥狀積分，1 項研究［20］是對各癥狀條目積分改善情況進行匯報，予以剔除。2 項研究［17，23］是對中醫(yī)癥狀總積分改善情況進行匯報，因此對兩項研究進行Meta 分析，異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2=47%，P=0.17，異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示：艾灸療法改善中醫(yī)癥狀積分優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，MD=-7.20，95%CI（-10.12，-4.27），P＜0.000 01。結(jié)果見圖5。

2.5.4 文獻發(fā)表偏倚分析 當(dāng)納入研究數(shù)量≥10時采用漏斗圖分析文獻的發(fā)表偏倚，漏斗圖的點代表納入研究的文獻，可見兩邊基本對稱，結(jié)局可信度強，但并不排除發(fā)表偏倚的存在。結(jié)果見圖6。

圖3 艾灸治療慢性疲勞綜合征總有效率的Meta 分析

圖4 艾灸治療慢性疲勞綜合征FS-14 的Meta 分析

圖5 艾灸治療慢性疲勞綜合征中醫(yī)癥狀積分的Meta 分析

圖6 文獻發(fā)表偏倚分析

3 討論

慢性疲勞綜合征在中醫(yī)古文獻中無相應(yīng)記載，基于CFS 臨床癥狀可歸屬于中醫(yī)學(xué)虛勞、郁證、臟燥、百合病等范疇［28］，其病因通常有先天稟賦不足，體質(zhì)虛弱，易于患病，使臟腑氣血陰陽虧虛；煩勞過度，暗耗心血，導(dǎo)致心脾損傷，氣血虧虛；飲食不節(jié)，損傷脾胃，氣血生化無源，臟腑經(jīng)絡(luò)四肢百骸失于濡養(yǎng)而致；此外，久病大病后失于調(diào)養(yǎng)，或失治誤治，導(dǎo)致精血耗傷，也是虛勞的致病因素。其基本病機為臟腑功能失調(diào)，氣血陰陽虧虛。五臟之中，與脾腎密切相關(guān)。腎為“先天之本”，腎藏精，主生長發(fā)育，若先天腎精不足，則導(dǎo)致生長發(fā)育遲緩，臟腑功能虧虛。脾為“后天之本”，脾主運化水谷精微，化生氣血?！皟?nèi)傷脾胃，百病由生”，若脾失健運，則導(dǎo)致氣血不足，臟腑、經(jīng)絡(luò)、四肢百骸失于濡養(yǎng)［29］。

“補其不足，調(diào)其虛實”為基本治療原則。灸法是中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的特色療法之一，艾灸將艾葉與熱力的雙重效果作用于穴位，使熱力作用于肌膚腠理，進而達到溫通經(jīng)脈、扶正固脫、溫補氣血和陰陽平衡的效果?！侗怡o心書》中記載“真（陽）氣虛則人病，真（陽）氣脫則人死，保命之法，灼艾第一”，闡述了艾灸具有溫補陽氣、益氣固脫的作用。臨床研究表明，基于中醫(yī)辨證論治理論，借助艾灸療法干預(yù)慢性疲勞綜合征有一定臨床效果。

本研究Meta 分析結(jié)果顯示，觀察組艾灸療法干預(yù)CFS 的臨床總有效率優(yōu)于對照組，可以有效改善CFS 患者的臨床癥狀和減輕疲勞程度，此外，生活質(zhì)量量表SF-36、疲勞評定量表FS-14、體質(zhì)積分表、焦慮自評量表SAS、抑郁自評量表SDS 等結(jié)局指標(biāo)與對照組比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。納入的艾灸方法有督灸、清艾灸、扶陽灸、臟腑灸、麥粒灸和三九灸等，艾灸的部位有督脈、膀胱經(jīng)、內(nèi)關(guān)、足三里、神闕、氣海、懸鐘和百匯穴，其中有6 項研究基于中醫(yī)辨證施灸，治療目的和效果更加明確，對治療慢性疲勞綜合征具有一定參考意義。

4 不足與展望

本研究檢索公開發(fā)表的中英文文獻，艾灸療法為作為中醫(yī)適宜技術(shù)，納入的文獻均為中文文獻；納入文獻質(zhì)量不高，對于研究方案設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，未說清楚分配隱藏和盲法，影響到結(jié)果的內(nèi)在真實性和外推性；納入研究的干預(yù)方法存在一定差異，包括熱敏灸、臟腑灸和麥粒灸等，艾灸的部位有所差異，部分研究基于中醫(yī)證型進行干預(yù)，對結(jié)果有一定影響；沒有統(tǒng)一的中醫(yī)辨證分型和療效評價標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致論證力度不強；大部分納入的研究缺乏遠期療效觀察或隨訪，干預(yù)結(jié)局指均為有效率，疲勞相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)缺乏一致性，缺乏情志相關(guān)指標(biāo)，例如焦慮、抑郁生活質(zhì)量和睡眠質(zhì)量等。未來相關(guān)研究中應(yīng)強調(diào)中醫(yī)辨證論治的思想，增加情感相關(guān)和生活質(zhì)量的指標(biāo)，重視隨訪和遠期療效的觀察，同時應(yīng)提高方法學(xué)質(zhì)量，重視并規(guī)范研究方案的設(shè)計，提高文獻質(zhì)量，以期有更多高質(zhì)量研究進一步驗證本研究結(jié)論。

慢性疲勞綜合征臨床表現(xiàn)各有不同，雖以疲勞為主要表現(xiàn)，但存在有的患者失眠，有的患者肌肉痛等個體差異，中醫(yī)可以通過辨證論治根據(jù)病因病機給予患者個性化治療，從而達到更佳療效。而中醫(yī)外治法具有簡單、有效、方便、費用低廉的優(yōu)點，易于被廣大患者接受。