孫榮剛，劉 銳

我國(guó)食管癌診療規(guī)范指出，食管癌根治術(shù)后，T4a或淋巴結(jié)陽(yáng)性患者，建議術(shù)后輔助放療[1]。而一些臨床研究提示，PT1b-3N0M0或PT1b-2N1M0食管癌的術(shù)后輔助放療可降低局部復(fù)發(fā)率，但是改善總生存率爭(zhēng)議較大[2-5]，這可能與較少考慮腫瘤位置與分化程度的影響，篩選高危復(fù)發(fā)人群不當(dāng)有關(guān)。腫瘤位置與分化程度是Ⅰ/Ⅱ期食管癌的重要預(yù)后因素[6-10]，所以AJCC/UICC食管癌第八版TNM分期系統(tǒng)應(yīng)該能更好地反映Ⅰ/Ⅱ期食管癌的預(yù)后。因此，本文結(jié)合該病理分期系統(tǒng)分析Ⅰ/Ⅱ期食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)情況及影響因素，為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性選取2012年1月至2017年8月?lián)P中市人民醫(yī)院胸外科收治的212例Ⅰ/Ⅱ期食管癌患者資料，以其中的205例為研究對(duì)象，隨訪觀察時(shí)間截止2019年8月1日。其中男性66.83%(137/205)，女性33.17%(68/205)； 上段7.31%(15/205)， 中段60.49%(124/205)，下段32.20%(66/205)；T分期T1a期12.68%(26/205)，T1b期28.29%(58/205)，T2期23.90%(49/205)，T3期35.12%(72/205)；N分期N0期95.60%(196/205)，N1期4.40%(9/205)；分化程度G1 9.76%(20/205)，G2 69.76%(143/205), G3 20.49%(42/205)；病理分期ⅠA期1.95%(4/205)，ⅠB期38.54%(79/205), ⅡA期34.15%(70/205), ⅡB期25.37%(52/205)；手術(shù)方式開(kāi)胸37.07%(76/205)，腔鏡62.93%(129/205)；術(shù)后輔助放療者8.30%(17/205)，術(shù)后輔助放化療者1.46%(3/205)，術(shù)后輔助化療者2.44%(5/205)，無(wú)術(shù)后輔助治療者87.80%(180/205) 。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理鱗癌；②術(shù)后病理分期ⅠA～ⅡB期；③R0切除。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①圍手術(shù)期死亡患者；②失訪及臨床資料不詳者。共清掃淋巴結(jié)2 601枚，陽(yáng)性淋巴結(jié)11枚，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度0.42%。清掃淋巴結(jié)中位數(shù)12枚。年齡45～80歲，中位年齡65歲。術(shù)后輔助放療劑量45～54 Gy，中位劑量50.4 Gy。術(shù)后輔助化療1～4個(gè)周期，4周期2例，3周期2例，2周期3例，1周期1例。

1.2 手術(shù)方法及術(shù)后輔助治療方法

1.2.1 手術(shù)采用開(kāi)胸或胸腔鏡微創(chuàng)兩種手術(shù)方式，開(kāi)胸采用Akiyama或改良Ivor-lewis術(shù)式[11]，兩者均行標(biāo)準(zhǔn)的胸腹二野淋巴結(jié)清掃。淋巴結(jié)清掃范圍：全胸段食管旁+隆突下+左/右支氣管旁淋巴結(jié)+雙側(cè)胸頂雙側(cè)喉返神經(jīng)旁/氣管旁淋巴結(jié)；清掃腹區(qū)淋巴結(jié)(主要是賁門(mén)旁/胃小彎/胃左及腹腔動(dòng)脈旁血管和胃右血管，并清掃胃周淋巴結(jié))。

1.2.2 術(shù)后輔助放療術(shù)后4～6周行術(shù)后放療，采用三維適形調(diào)強(qiáng)放療，放療前體膜固定，16排螺旋CT 5 mm層厚掃描。醫(yī)科達(dá)PRECISE加速器，Xio計(jì)劃系統(tǒng)制作計(jì)劃。照射范圍為雙側(cè)鎖骨上及上縱隔。臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)包括：上界環(huán)狀軟骨，下界隆突下2 cm。范圍包括：雙側(cè)鎖骨上區(qū)，縱隔1區(qū)、2區(qū)、4區(qū)、7區(qū)、8U、吻合口。CTV外放5 mm為計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)。PTV照射DT 50.0～50.4 Gy，每周5次，每天1次，每次1.8～2 Gy。評(píng)估通過(guò)后，經(jīng)過(guò)CT等中心驗(yàn)證、醫(yī)生擺位后開(kāi)始治療。根據(jù)靶區(qū)包繞云圖及DVH圖評(píng)價(jià)計(jì)劃，正常器官評(píng)估參數(shù)：雙肺V5<40%、V20<20%、V30<15%，平均劑量<10 Gy；心臟V30<10%；脊髓最大劑量<40 Gy。

1.2.3 化療由臨床醫(yī)師根據(jù)術(shù)后病理、患者因素(耐受、意愿等)給予放療±化療或單純化療，化療方案如下：紫衫類/氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類(奈達(dá)鉑、順鉑、卡鉑)，化療藥物劑量根據(jù)患者體表面積計(jì)算得出?；熎陂g每周復(fù)查血常規(guī)及肝腎功1次。

1.3 觀察指標(biāo)及隨訪方法食管癌術(shù)后分期、縱隔分區(qū)：參考AJCC/UICC食管癌第八版TNM分期。全組共212例，其中7例失訪，可用于臨床分析205例，隨訪率96.70%。隨訪采用門(mén)診復(fù)查、電子病歷系統(tǒng)、電話及腫瘤研究所登記生存及死亡記錄。中位隨訪時(shí)間33個(gè)月。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。生存率用壽命表法。無(wú)復(fù)發(fā)生存率單因素分析用Kaplan Meier法和Logrank檢驗(yàn)，多因素分析用COX回歸分析，相關(guān)性分析采用Sperman法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床因素與局部復(fù)發(fā)率關(guān)系205例患者，局部復(fù)發(fā)33例，復(fù)發(fā)率16.10%。局部復(fù)發(fā)率隨著T分期、N分期、病理分期升高而升高。中段較下段局部復(fù)發(fā)率高，而上段最低。G2/3復(fù)發(fā)率相似，均高于G1患者。腹腔復(fù)發(fā)5例，復(fù)發(fā)率2.44%。有術(shù)后輔助放療的20例，僅1例復(fù)發(fā)。見(jiàn)表1。

表1 臨床因素與局部復(fù)發(fā)率關(guān)系 例(%)

2.2 無(wú)復(fù)發(fā)生存率單因素及多因素分析全組1、2、3、4 a無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別是90.09%、83.06%、80.50%、77.59%。將性別、腫瘤位置、T分期、N分期、分化程度、病理分期，有無(wú)輔助放療納入臨床單因素分析。其中T分期、病理分期是局部復(fù)發(fā)的影響因素。隨著T分期增加，局部復(fù)發(fā)率升高，但是T1b與T2差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.434，P=0.038)，見(jiàn)圖1。隨著病理分期升高，局部復(fù)發(fā)率增加，ⅠA期、ⅠB期、ⅡA期、ⅡB期無(wú)復(fù)發(fā)生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.942，P=0.019)，生存曲線分離良好，見(jiàn)圖2。由此可見(jiàn)，病理分期判斷Ⅰ/Ⅱ期食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)規(guī)律更加有效。臨床相關(guān)性分析提示病理分期與T分期正向強(qiáng)相關(guān)(r=0.773,P=0.000)，見(jiàn)表2。并且無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線中病理分期更具有代表性，故排除T分期對(duì)病理分期影響，COX多因素回歸分析中納入第八版病理分期。N分期、分化程度、腫瘤位置、有無(wú)輔助放療、性別變量計(jì)算，提示食管癌第八版分期是影響局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.004，HR=2.054，95%CI 1.258-3.352)，見(jiàn)表3。

圖1 T分期對(duì)無(wú)復(fù)發(fā)生存率影響

圖2 病理分期對(duì)無(wú)復(fù)發(fā)生存率影響

表2 臨床因素相關(guān)性分析

表3 局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率的COX多因素分析

2.3 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及死亡情況205例Ⅰ/Ⅱ期食管癌，出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移9例，總的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率4.39%，全組1、2、3、4 a無(wú)轉(zhuǎn)移生存率分別是98.25%、96.12%、94.27%、92.82%。全組1、2、3、4 a生存率分別是95.37%、87.52%、80.13%、75.81%。全組死亡30例，死于腫瘤29例，1例死于嗜酒。

3 討論

食管癌TNM分期系統(tǒng)每次的更新，代表腫瘤學(xué)者認(rèn)識(shí)的深入，具有重要意義[12-14]。AJCC/UICC食管癌八版TNM分期能更精細(xì)評(píng)估食管癌患者的預(yù)后，較第七版分期改動(dòng)較大，部分亞分期重新調(diào)整。例如，由第七版分期中PT2N1M0(ⅡB期)升期為第八版的ⅢA期；T2N0M0G1/中段(ⅡA期)降期為ⅠB期等。鐘皓[14]收集術(shù)后328例Ⅱ、Ⅲ期患者，探討了第七版與第八版不同分期系統(tǒng)，帶來(lái)的生存預(yù)后的不同，ⅡA、ⅡB期第七版VS第八版，5 a生存率分別是68.2%、39.6% VS 58.5%、35.5%。因此有必要根據(jù)第八版分期重新歸納總結(jié)食管癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響其預(yù)后的兩項(xiàng)主要因素，而Ⅰ/Ⅱ期食管癌的術(shù)后仍然有較高的局部復(fù)發(fā)率[15-17]。本研究提示隨著術(shù)后病理分期的升高，局部復(fù)發(fā)率隨之升高，ⅡA、ⅡB期食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)率分別為18.6%、25.0%?；仡櫸墨I(xiàn)，宋振焱[18]報(bào)道(第七版)Ⅱ期食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)率為56.1%。張冬坤、原鵬[19-20]報(bào)道(第六版)食管癌術(shù)后ⅡA期患者復(fù)發(fā)率55.6%～84.2%。本研究復(fù)發(fā)率低于上述報(bào)道，分析原因如下：①入組患者含有近2 a病例，觀察時(shí)間短，造成復(fù)發(fā)率下降；②分期系統(tǒng)中亞分期的調(diào)整，局部復(fù)發(fā)率隨之變化；③手術(shù)觀念的更新，例如淋巴結(jié)清掃的重要性得到共識(shí)[21]，降低了術(shù)后復(fù)發(fā)率；④輔助治療手段的加入，本組20例接受輔助放療患者僅1例復(fù)發(fā)。由此可見(jiàn)，Ⅱ期食管癌術(shù)后患者仍然有較高的局部復(fù)發(fā)率，該患者群體可能需要術(shù)后常規(guī)輔助放療，建議開(kāi)展Ⅱ期食管癌術(shù)后輔助放療的隨機(jī)對(duì)照研究。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ/Ⅱ期食管癌的腹腔復(fù)發(fā)率較低，總復(fù)發(fā)率2.4%，而既往研究也提示Ⅰ/Ⅱ期食管癌術(shù)后腹腔轉(zhuǎn)移率不足5.0%[22-23]。那么，即使Ⅰ/Ⅱ期食管癌患者做術(shù)后輔助放療，靶區(qū)也不建議預(yù)防照射腹腔，這樣會(huì)大幅度降低放療的毒性反應(yīng)，提高術(shù)后輔助放療完成率，進(jìn)而可能會(huì)轉(zhuǎn)換成生存獲益。這也提示Ⅰ/Ⅱ期食管癌的術(shù)后輔助放療的靶區(qū)設(shè)計(jì)應(yīng)該與局部晚期不同。

Xiao等[24](第六版)證實(shí)術(shù)后放療降低局部復(fù)發(fā)率并提高ⅡB～Ⅲ期患者生存率，但未能改善ⅡA期(pT2-3N0M0)患者生存率。該項(xiàng)研究成為指導(dǎo)臨床實(shí)踐的重要文獻(xiàn)。而部分學(xué)者認(rèn)為術(shù)后輔助放療可能也會(huì)提高早期食管癌的生存率，隨后pT2-3N0M0患者也成為食管癌術(shù)后輔助放療的研究重點(diǎn)。沈文斌[25]報(bào)道(第七版)Ⅱ期食管癌單純術(shù)后3 a復(fù)發(fā)率為52.3%，給予術(shù)后輔助放化療、輔助放療復(fù)發(fā)率分別下降為22.7%、37.9%。楊勁松[26-27]報(bào)道pT2-3N0M0患者接受術(shù)后輔助放療改善預(yù)后，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而分層分析pT3N0M0患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后放療與單一手術(shù)相比顯著降低了復(fù)發(fā)率，提高了5 a生存率。李騰[28]報(bào)道術(shù)后放療可明顯降低pT2-3N0M0縱隔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率，并且能改善pT3N0M0期術(shù)后的無(wú)進(jìn)展生存率。朱多杰[29]報(bào)道pT3N0M患者5 a生存率，單純手術(shù)是56.6%，術(shù)后輔助放化療是78.1%，術(shù)后輔助放療是78.6%，差異顯著。本研究提示，雖然T分期是局部復(fù)發(fā)的影響因素，但T分期中T1b及T2無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線重合，而T3分離明顯，而病理各個(gè)分期的生存曲線分離良好，進(jìn)一步COX多因素分析提示病理分期是無(wú)復(fù)發(fā)生存的獨(dú)立預(yù)后因素(χ2=9.942，P=0.019)，對(duì)于局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)性更好。新版分期加入腫瘤位置、分化程度預(yù)后因素之外，綜合考慮了其他臨床因素的影響，例如，pT2N0M0和pT3N0M0患者人群中包含了ⅠB、ⅡA、ⅡB期3個(gè)預(yù)后不同的病理亞分期。結(jié)合本研究，作者認(rèn)為應(yīng)該根據(jù)病理分期才能精細(xì)的篩選出早期食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)的高危人群，這樣可以解釋上述臨床研究無(wú)法明確早期食管癌術(shù)后輔助的作用，可能是因?yàn)楹Y選復(fù)發(fā)高危人群不準(zhǔn)確。因此建議，關(guān)于術(shù)后輔助放療的臨床研究應(yīng)該以第八版病理分期為入組條件。

綜上所述，部分Ⅰ/Ⅱ期早期食管癌仍有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，Ⅱ期應(yīng)該常規(guī)給予術(shù)后輔助放療，輔助放療不需要常規(guī)預(yù)防照射腹腔，應(yīng)開(kāi)展前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。AJCC/UICC食管癌第八版TNM分期是Ⅰ/Ⅱ期食管癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素，考慮臨床預(yù)后因素完整，根據(jù)病理分期篩選Ⅰ/Ⅱ期食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)的高危人群更為合適。