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腦鐵代謝相關蛋白與阿爾茨海默病

2021-03-29 12:28:39馬冬雪賀小平胡鐵良董賢慧
中國老年學雜志 2021年2期
關鍵詞:氧化酶鐵蛋白穩(wěn)態(tài)

馬冬雪 賀小平 胡鐵良 董賢慧

(1承德醫(yī)學院病理生理學教研室,河北 承德 067000;2河北中醫(yī)學院 河北省心腦血管病中醫(yī)藥防治研究重點實驗室;3天津市職業(yè)病防治院 天津市工人醫(yī)院泌尿外科)

阿爾茨海默病(AD)是老年人常見的一種神經(jīng)退行性疾病,以進行性認知、學習和記憶功能障礙為主要臨床表現(xiàn)。如今,老齡化進程日益加劇,AD發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。AD已成為僅次于心腦血管疾病和惡性腫瘤的重要致死性疾病。AD的特征性病理改變主要是腦內神經(jīng)細胞外β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成老年斑、細胞內神經(jīng)原纖維纏結(NFTs)和膽堿能神經(jīng)元丟失。Aβ是β淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)的異常剪接產(chǎn)物,由β和γ分泌酶裂解。神經(jīng)元tau蛋白過度磷酸化導致NFTs的形成。研究表明,影響腦內鐵含量增高的因素包括腦內鐵代謝調節(jié)相關蛋白(IREG)的表達失控、氧化反應及炎癥反應以及外周鐵代謝失衡和臟腑功能衰退有關。AD患者腦內多種鐵代謝相關蛋白的紊亂會使腦內鐵沉積,促進自由基生成〔1〕,使腦組織氧化應激損傷進一步變的嚴重。本文將詳細講述以下幾種鐵代謝相關蛋白。

1 二價金屬離子轉運體(DMT)1

DMT1也稱二價陽離子轉運載體1,屬于可溶性載體家族成員。是一種跨膜鐵轉運蛋白,位于細胞膜上。以運輸二價鐵離子為主。DMT1分子量61 456 kD,其等電點為6.02,有12個跨膜結構域。DMT1在十二指腸和腎中含量最為豐富。DMT1具有高度的疏水性,它的氨基端和羧基端都在胞質內。轉鐵蛋白(Tf)和Tf受體(TfR)途徑是細胞攝取鐵的重要方式。Tf釋放三價鐵并將其變?yōu)槎r鐵,DMT1上的內吞小體可以使二價的鐵離子轉移到細胞內〔2〕。DMT1 mRNA有兩種形式,一種3′端有鐵反應元件(IRE),而另一種沒有。另外,DMT1還可以轉運其他的金屬離子,如Mn2+,F(xiàn)e2+,Pb2+,Ni2+,Zn2+〔3〕。DMT1和IRE對鐵變化敏感,當機體內缺鐵時,鐵調節(jié)蛋白(IRP)與DMT1 mRNA相結合,使腦內DMT1表達增加,鐵攝取增強;體內高鐵時IRP與DMT1 mRNA二者分離,使腦內DMT1表達減少,鐵攝取降低;病理顯示,APP/PS1雙轉基因小鼠小腦內老年斑內有大量的DMT1表達,并且AD患者腦內的DMT1也明顯增加。腦內不同區(qū)域對鐵的敏感性不同,DMT1的表達也不一樣。DMT1與小腦內老年斑的形成密切相關。研究發(fā)現(xiàn),藥物通過減少DMT1的表達,抑制鐵的細胞內轉運,增加膜鐵轉運蛋白(FPN)1表達〔4〕,促進胞內鐵的外排,調節(jié)鐵代謝,起到神經(jīng)元的保護作用〔5〕。

2 FPN1

FPN1又稱金屬轉運蛋白(MTP)1或鐵調節(jié)轉運體(IREG)1,是目前在脊椎動物中發(fā)現(xiàn)的唯一能夠將細胞內鐵排出到細胞外的膜蛋白〔4〕。由571個氨基酸組成,與DMT1具有高度同源性,F(xiàn)PN1基因位于2號染色體上,長度為20 kb,含有8個外顯子。其mRNA的5′末端非翻譯區(qū)包含與IRP結合的IRE。FPN1是鐵調素(hepcidin)的受體,與hepcidin結合,可將十二指腸細胞內的鐵轉運入血液循環(huán)中,從而維持機體的鐵穩(wěn)態(tài)。FPN1在腦組織中表達,提示它在鐵轉運中起重要作用,缺氧可增加機體鐵的吸收,F(xiàn)PN1在細胞內鐵向血液的出口中起到必要的作用〔6〕,其變化會導致鐵超載或鐵缺乏。因此,F(xiàn)PN1的調節(jié)是維持鐵穩(wěn)態(tài)的重要因素〔7〕。在血腦屏障中,F(xiàn)PN1在內皮細胞基底膜上起鐵轉運蛋白的作用,參與鐵血腦屏障的轉運。然而突觸小泡中FPN1的作用,目前尚不清楚,它可能起到抵抗鐵毒性的作用〔8〕。FPN1廣泛分布于腦內,這對血腦屏障鐵轉運和血鐵釋放至關重要。FPN1的表達受到hepcidin、缺鐵、缺氧、過渡金屬等因素的影響〔9〕,其中hepcidin調控最重要,但調控機制仍然不是很清楚。Hepcidin對FPN1表達起調控作用〔10〕,但是腦鐵代謝的調節(jié)機制極其復雜,hepcidin與FPN1之間的關系仍需進一步的科學研究〔11〕。

3 膜鐵轉運輔助蛋白(HEPH)

HEPH由20個外顯子構成,分子量約為130 kD的跨膜蛋白〔12〕。在皮質、紋狀體、海馬、黑質、腦干中均有表達,在鐵代謝中起重要作用。HEPH主要在腸道中表達,最近在胎盤,心臟,腦和胰腺中也發(fā)現(xiàn)了這種蛋白質〔13〕,而在心臟,腦和胰腺中,HEPH的鐵氧化酶活性可以保護這些組織免受Fe2+的毒性。HEPH屬于鐵轉運相關蛋白。HEPH是含銅的亞鐵氧化酶,亞鐵氧化酶可將二價鐵氧化成三價鐵,并通過膜鐵轉運蛋白調節(jié)鐵釋放〔14〕,參與鐵從腸上皮細胞釋放到血液循環(huán)的過程,減輕鐵過載引起的氧化損傷〔15〕。在蛋白質和核苷酸水平上,HEPH在小鼠,大鼠和人類中的相同性超過80%。完整的人HEPH cDNA編碼具有推定的N-末端信號肽的1 185個氨基酸的多肽。HEPH與銅藍蛋白(Cp)50%相同,HEPH在C末端含有額外的86個氨基酸。該片段包括單個預測的跨膜結構域和短的胞質尾部,表明HEPH是具有大的Cp胞外域的膜結合蛋白。HEPH胞外域的比較結構模型基于Cp的已知晶體結構。HEPH具有與Cp相似的鐵氧化酶活性。與參與鐵穩(wěn)態(tài)的大多數(shù)蛋白質相反,HEPH表達不受鐵反應元件和IRE結合蛋白的調節(jié)。影響腸中HEPH表達水平的已知因素包括鐵和銅水平。通常,在鐵缺乏條件下,HEPH mRNA水平增加。銅似乎不僅對于HEPH合成和鐵氧化酶功能是關鍵的,而且對于HEPH穩(wěn)定性也是如此。在銅耗盡的細胞中,HEPH蛋白不會成熟為穩(wěn)定的160 kD形式。研究表明,Cp和HEPH在細胞鐵代謝和體內平衡中起重要作用。目前的研究結果表明,HEPH和Cp消失可導致嚴重的全身性鐵缺乏和局部組織鐵超負荷,從而破壞全身鐵穩(wěn)態(tài)和組織功能受損〔16〕。

4 Cp

Cp為一種多銅鐵氧化酶(MCF),是鐵轉運中的關鍵酶。位于8號染色體上,基因定位于3q23~q25,基因長度65 kb,有19個外顯子。小腸吸收Fe2+,然后以Fe3+的形式儲存。鐵釋放蛋白將Fe3+還原為Fe2+;血漿中的Cp具有亞鐵氧化酶活性可將Fe2+氧化成能與鐵轉運蛋白(Fpn)結合的Fe3+,F(xiàn)e3+結合Fpn后被轉運至靶細胞,經(jīng)內吞后進行代謝或貯存。Cp在鐵轉運過程中是必不可少的,Cp減少則中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)鐵的沉積,還會影響鐵代謝。是體內急性時相反應蛋白,是一種含銅的α2糖蛋白,存在于大多數(shù)的脊椎動物血清中。Cp可以運輸銅離子,在調控鐵離子平衡、鐵離子轉運、促進血管生長和抗金屬抗氧化酶活性等方面也發(fā)揮著重要作用。Cp由肝臟產(chǎn)生,其抗金屬抗氧化酶活性可使神經(jīng)元受損時神經(jīng)遞質的合成也受影響。當Cp功能合成紊亂時,導致體內銅的蓄積,AD患者血清中Cp的變化與AD患者的癡呆程度是緊密相連的。癡呆程度越重,AD患者血清中Cp就越少,血銅水平越高??寡趸饔靡簿碗S之降低,并使組織加重受損和機體功能發(fā)生障礙。過度的氧化應激損傷了中樞神經(jīng),引起認知功能繼續(xù)低下〔17〕。癡呆程度越輕,AD患者血清中Cp就越多,血銅水平越低。大多數(shù)癡呆患者都有精神行為的癥狀,表明隨著癡呆的程度的加重,精神行為癥狀也開始逐漸加重,當重度癡呆時,AD患者的神經(jīng)功能明顯發(fā)生退化〔18〕。研究發(fā)現(xiàn)先天性CP缺陷患者和Cp基因敲除小鼠在多種組織中積聚鐵,尤其是巨噬細胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng),但血漿鐵水平降低〔19〕。Cp缺乏時與非轉鐵蛋白結合的鐵離子會轉移到神經(jīng)元或其余的中樞神經(jīng)組織細胞,引起鐵超載,進一步導致中樞神經(jīng)元的氧化應激。

5 血幼素(HJV)

HJV是一種在2004年發(fā)現(xiàn)的鐵代謝調節(jié)物質。該基因為4 265 bp,由4個外顯子和3個內含子組成。有426個氨基酸殘基。根據(jù)結合類型,HJV可分為可溶性血幼素(sHJV)和膜型血幼素(mHJV)。HJV在體內有兩種來源:骨骼肌是sHJV的主要來源;肝臟是mHJV的主要來源〔20〕。mHJV可以檢測鐵的攝入和傳遞信號來調節(jié)hepcidin。HJV的生理作用尚不清楚,它通過調節(jié)hepcidin調節(jié)鐵代謝??扇苄訦JV可能是hepcidin合成的負性調節(jié)因子。在體內,mHJV與骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)結合來促進hepcidin表達。BMP-6在調節(jié)hepcidin的表達中起重要作用,在此過程中,mHJV作為BMP-6的共同受體,加速BMPⅠ型受體的磷酸化,間接促進鐵蛋白的表達。sHJV是HJV經(jīng)弗林蛋白酶處理后的產(chǎn)物,sHJV和mHJV可以與BMP-6競爭結合,sHJV降低了mHJV與BMP-6的結合,而sHJV抑制了hepcidin表達。BMP-6和mHJV的缺失進一步抑制hepcidin〔21〕。因此,低氧可抑制促進弗林蛋白酶的活性,增加sHJV的表達,抑制hepcidin表達〔22〕。

6 Hepcidin

Hepcidin基因位于人類染色體19q13上,其長度約為2.5 kb,由3個外顯子和3個內含子組成。從尿液中分離出來,由25個氨基酸組成,在肝臟合成一種富含半胱氨酸的小肽。為一種抗微生物肽類激素,它是體內調節(jié)鐵代謝并具有抗菌活性的內源激素。hepcidin在機體和細胞中的表達水平受到多種因素的影響,包括炎癥、缺氧、紅細胞生成活性和鐵水平。腦內的鐵沉積可增加自由基的產(chǎn)生并導致炎癥反應。炎癥反應誘導hepcidin的表達,抑制鐵的外流〔23〕。研究發(fā)現(xiàn),AD中鐵過度的蓄積使hepcidin的表達異常增高〔24〕。Hepcidin基因的突變可導致嚴重的鐵過載,在鐵過載時,通過增加鐵蛋白分泌水平,合成限制鐵的攝取〔25〕。腦內鐵代謝紊亂,細胞內鐵含量的增多是AD的發(fā)病機制之一。Hepcidin被認為是調節(jié)人體鐵平衡的“核心因子”〔26〕。

Hepcidin主要作用于腸上皮細胞、巨噬細胞和FPN1〔27〕。當體內hepcidin較少時,hepcidin和FPN1解離,F(xiàn)PN1可以通過各種途徑吸收鐵進入體內,并促進鐵的水平。當hepcidin較多時,hepcidin與FPN1結合。后誘導FPN1導致其功能消退,使細胞內鐵離子釋放減少,最終致使FPN1轉鐵功能急速降低,而使機體鐵含量下降〔28〕。當缺鐵發(fā)生時,通過降低鐵蛋白合成增加鐵的攝取,從而使得機體鐵含量一直處于平衡穩(wěn)定的狀態(tài)。運動可通過影響肝臟炎癥和HJV表達,進而影響hepcidin水平來誘導鐵調素表達〔29〕。炎癥反應釋放的白細胞介素(IL)-6在hepcidin的分泌中也起重要作用。IL-6通過與受體結合而激活JAK12,從而磷酸化信號傳導蛋白和轉錄激活物(STAT)3。大量磷酸化的STAT3進入細胞核,與hepcidin基因啟動子中的相應結合位點結合,從而促進hepcidin基因的表達。抑制細胞內信號傳導蛋白(SMAD)4在肝臟中的活性,會影響IL-6在hepcidin上的上調。近年來的研究證實,hepcidin基因啟動子BMP應答元件的變化將嚴重影響鐵蛋白對IL-6的應答。BMP/SMAD通路磷酸化的抑制將阻礙鐵蛋白對IL-6的誘導,表明完整的BMP/SMAD信號通路是hepcidin對炎癥的正常反應所必需的。新的研究結果揭示了BMP2在hepcidin和鐵穩(wěn)態(tài)調節(jié)中的關鍵。這些結果可能為鐵病的病理生理學提供新的見解,并可能有助于開發(fā)新的更有針對性的療法〔30〕。

7 線粒體鐵蛋白(MtFt)

MtFt是一種新型的鐵蛋白類型,特異性地位于線粒體中,是由染色體5q23.1上的無內含子基因編碼的新型H型鐵蛋白。MtFt與具有氧化鐵酶活性的H-鐵蛋白具有高的同源性,這有助于鐵在MtFt的殼結構中的儲存〔31〕。該蛋白質被合成為約30 kDa的前體,其通過60個氨基酸的前導序列靶向線粒體。該前導序列在線粒體內被蛋白水解除去,得到的22 kDa亞基形成典型的鐵蛋白殼。這些殼具有鐵氧化酶活性,這有助于鐵在MtFt的殼結構中的儲存。MtFt可以將有毒的二價鐵轉變?yōu)闊o毒的三價鐵,還可截獲部分鐵,在保護線粒體免受鐵依賴性氧化損傷中發(fā)揮作用〔32,33〕。MtFt具有非常有限的組織表達。在睪丸中發(fā)現(xiàn)大量的MtFt但在鐵儲存器官中僅發(fā)現(xiàn)非常低的水平。此外,MtFt水平的增加導致鐵從細胞質重新分布到線粒體,并且鐵螯合作用增強了這種作用。因此,高水平的MtFt導致細胞溶質中的鐵缺乏表型,鐵蛋白表達降低和轉鐵蛋白受體表達增加。目前的研究結果表明MtFt在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制中具有重要作用。MtFt在AD中的表達增加〔34〕,可能與其對鐵過載和氧化應激的神經(jīng)保護作用有關。關于調節(jié)MtFt表達的詳細機制以及MtFt在與鐵代謝異常相關的神經(jīng)障礙中起作用的進一步研究是將來需要探索的重要主題。MtFt可使線粒體中的鐵水平升高,但降低了細胞內不穩(wěn)定鐵池中的鐵水平〔35〕。然而,MtFt的mRNA序列不含鐵調節(jié)的原始序列,這與其他鐵蛋白不同,因此其表達不受鐵調節(jié)〔36〕。最近的研究表明MtFt可能具有調節(jié)線體穩(wěn)態(tài),保護線粒體免受應激損傷。能夠改善Aβ所致的炎癥反應,對細胞具有一定保護作用〔37〕。它有助于抵抗細胞的早期凋亡。其主要表達在高能量的細胞中,神經(jīng)元是其中之一。研究證明MtFt通過調節(jié)鐵代謝的穩(wěn)態(tài)來實現(xiàn)在神經(jīng)元細胞中對過氧化氫(H2O2)誘導的氧化損傷具有保護作用,由于鐵穩(wěn)態(tài)失調及氧化應激發(fā)病都參與了AD的,因此調節(jié)MtFt表達可預防或治愈AD〔38〕。

當今社會人口老齡化非常嚴重,以AD為代表的神經(jīng)退行性疾病顯然已成為全世界范圍內對老年人健康的最大威脅之一。因此,明確AD的發(fā)病機制,制定有效的防治策略成為亟待解決的重要課題。鐵是具有氧化特性的過渡金屬,與AD的病理機制有關,雖然許多研究表明鐵參與氧化應激和蛋白質變性,但鐵在神經(jīng)變性疾病的發(fā)病機制和進展中的作用尚未見報道。這一領域的研究進展將為神經(jīng)退行性疾病的治療提供新的途徑。

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