王浩入，陳欣，余春霖，何玲

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院放射科，國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014；*通信作者 何玲 heling508＠sina.com

髓母細(xì)胞瘤（medulloblastoma，MB）是兒童最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤，約占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的20%[1]。2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中，將分子和遺傳分型整合到診斷中，根據(jù)腫瘤中信號(hào)通路的表達(dá)和基因突變的不同，將MB分為4種分子亞型，包括WNT型、SHH型、3型和4型。不同分子亞型的MB預(yù)后具有明顯差異[2]。盡管根據(jù)病灶發(fā)生部位、形態(tài)、強(qiáng)化形式及信號(hào)成分特點(diǎn)等常規(guī)MRI表現(xiàn)，對(duì)判斷MB的病理和分子特征具有一定的價(jià)值[3-4]，但基于多模態(tài)MRI的影像組學(xué)通過挖掘和分析不同序列圖像腫瘤感興趣區(qū)中潛在的影像數(shù)據(jù)，能提供更多的組織解剖結(jié)構(gòu)和功能信息，在識(shí)別和預(yù)測(cè)MB的生物學(xué)特征和疾病進(jìn)展等方面具有較大的優(yōu)勢(shì)[5-6]。本文對(duì)基于多模態(tài)MRI的影像組學(xué)在兒童MB中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 多模態(tài)MRI 影像組學(xué)對(duì)兒童MB 的診斷與鑒別診斷

與成人腦腫瘤的分布不同，后顱窩是兒童腦腫瘤的好發(fā)部位，約占兒童腦腫瘤的54%～70%[7]。MB是兒童后顱窩最常見的腫瘤，其次為毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤（pilocytic astrocytoma，PA）和室管膜瘤（ependymoma，EP）[8]。由于MB的惡性程度高于PA和EP，因此準(zhǔn)確鑒別兒童后顱窩腫瘤有助于制訂最佳治療策略。既往研究表明，測(cè)量擴(kuò)散加權(quán)成像序列中的表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）有助于兒童后顱窩腫瘤的分級(jí)和分型[9]。Rodriguez等[8]納入40例兒童后顱窩常見腫瘤，分別從術(shù)前T2WI、增強(qiáng)T1WI和ADC圖像中提取一階和二階影像組學(xué)特征，采用支持向量機(jī)分類方法建立模型，發(fā)現(xiàn)基于ADC的直方圖特征（如第25、75百分位數(shù)和偏度）是有效鑒別MB與PA、EP的最佳指標(biāo)。Wang等[10]進(jìn)一步探討了ADC直方圖鑒別兒童MB和PA的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)MB的ADC分布峰度和偏度高于PA，而均值、方差和第1、10、50、90百分位數(shù)均低于PA。既往研究發(fā)現(xiàn)[11-13]，基于增強(qiáng)T1WI和T2WI的灰度直方圖分析或紋理分析鑒別兒童MB與其他后顱窩腫瘤也具有較高的價(jià)值。在軸位T2WI圖像上，峰度值的鑒別診斷價(jià)值較高，其鑒別MB與PA的曲線下面積、敏感度和特異度分別為0.972、95.8%和97.2%；鑒別MB與EP的曲線下面積、敏感度和特異度分別為0.932、91.7%和89.8%[11]。而在增強(qiáng)T1WI矢狀位圖像上，變異度鑒別MB與PA、EP的效能最好[12]。同時(shí)，Wagner等[14]分析33例兒童小腦MB與PA的擴(kuò)散張量成像圖像，計(jì)算并比較MB與PA基于各向異性分?jǐn)?shù)（fraction anisotropy，F(xiàn)A）、平均擴(kuò)散系數(shù)（mean diffusivity，MD）、軸向擴(kuò)散系數(shù)（axial diffusivity，AD）和徑向擴(kuò)散系數(shù)（radial diffusivity，RD）的一階直方圖特征，發(fā)現(xiàn)PA的MD、AD和RD直方圖第25、75百分位數(shù)均高于MB，其中，MD第25百分位數(shù)鑒別MB和PA的效能最好。

由于從高維數(shù)據(jù)空間中提取的絕大部分影像組學(xué)數(shù)據(jù)是冗余或無意義的，為了提高影像組學(xué)特征的可靠性和可重復(fù)性，需要更可靠和更有效的特征降維方法和機(jī)器學(xué)習(xí)方法[15]。Dong等[16]從MB與EP的增強(qiáng)T1WI和ADC圖像中提取形態(tài)、直方圖和紋理特征，比較采用3種特征降維方法和4種機(jī)器學(xué)習(xí)方法組合構(gòu)建的12種模型鑒別MB與EP的效能，結(jié)果顯示基于多變量邏輯回歸和隨機(jī)森林的模型效能最好。通常情況下，選擇最佳機(jī)器學(xué)習(xí)方法需要人工手動(dòng)測(cè)試，往往費(fèi)時(shí)費(fèi)力。基于樹表示的工作流優(yōu)化（the tree-based pipeline optimization tool，TPOT）是自動(dòng)化機(jī)器學(xué)習(xí)的一種形式，可以在非人工干預(yù)下自動(dòng)選擇最佳機(jī)器學(xué)習(xí)方法。Zhou等[17]利用包括T2WI、增強(qiáng)T1WI和ADC在內(nèi)的多序列圖像，比較基于TPOT的自動(dòng)化機(jī)器學(xué)習(xí)和人工手動(dòng)構(gòu)建的模型用于鑒別MB與PA、EP的效能，發(fā)現(xiàn)TPOT模型的效能優(yōu)于人工選擇的模型，表明TPOT自動(dòng)化機(jī)器學(xué)習(xí)有助于自動(dòng)構(gòu)建最佳影像組學(xué)模型。然而，TPOT在一定程度上受樣本量大小和樣本平衡度影響，樣本量過小及樣本不平衡會(huì)導(dǎo)致影像組學(xué)特征的過擬合，進(jìn)而影響機(jī)器分類模型的效能。在另一項(xiàng)鑒別兒童后顱窩腫瘤的多中心研究中，Quon等[7]采用深度學(xué)習(xí)分析617例MB與非MB腫瘤的T2WI圖像，發(fā)現(xiàn)深度學(xué)習(xí)模型診斷兒童后顱窩腫瘤的準(zhǔn)確度較高，與4名經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師的閱片準(zhǔn)確度相仿，表明深度學(xué)習(xí)有助于兒童后顱窩腫瘤的智能診斷。

2 多模態(tài)MRI 影像組學(xué)用于兒童MB 的分子亞型評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)

2016年WHO指南將MB的組織病理類型主要分為經(jīng)典型、促結(jié)締組織增生/結(jié)節(jié)型、促結(jié)締組織增生伴廣泛結(jié)節(jié)型以及大細(xì)胞型/間變型；同時(shí)，將MB劃分為4種分子亞型，即WNT型、SHH型、3型和4型。大細(xì)胞型/間變型常見于兒童3型分子亞型。MB分子分型較組織病理分型具有更好的臨床意義，不同分子亞型的MB具有不同的臨床表現(xiàn)、預(yù)后、組織學(xué)特征及基因表型，如WNT通路激活的MB預(yù)后較好，5年生存率可達(dá)90%；而3型MB的總生存率低于50%[2]。盡管基因檢測(cè)仍是MB分子分型的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但根據(jù)影像學(xué)特征對(duì)MB亞型進(jìn)行術(shù)前預(yù)測(cè)對(duì)臨床有較大價(jià)值。Dasgupta等[18]研究發(fā)現(xiàn)，從術(shù)前多參數(shù)MRI中提取的常規(guī)定性影像學(xué)特征與MB分子亞型具有相關(guān)性，基于強(qiáng)化方式和囊性成分等定性影像學(xué)特征構(gòu)建的列線圖預(yù)測(cè)SHH型的準(zhǔn)確率最高（95%），而對(duì)WNT型的準(zhǔn)確率最低（41%）。在一項(xiàng)多中心研究中，Iv等[19]利用增強(qiáng)T1WI和T2WI圖像提取定量影像組學(xué)特征，采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)和支持向量機(jī)進(jìn)行特征降維和模型構(gòu)建，比較基于兩數(shù)據(jù)集的十折交叉驗(yàn)證和基于3個(gè)數(shù)據(jù)集的獨(dú)立交叉驗(yàn)證對(duì)模型效能的影響，發(fā)現(xiàn)基于兩種交叉驗(yàn)證方法構(gòu)建的支持向量機(jī)模型均能有效預(yù)測(cè)SHH型和4型，但對(duì)WNT型和3型的預(yù)測(cè)效能較差，可能與WNT型和3型的樣本量偏小以及異質(zhì)性較強(qiáng)有關(guān)。同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)序列模型相比，聯(lián)合增強(qiáng)T1WI和T2WI特征的模型預(yù)測(cè)效能更好。Yan等[20]在一項(xiàng)應(yīng)用功能MRI進(jìn)行影像組學(xué)分析的研究中，通過分析T1WI、增強(qiáng)T1WI、T2WI、FLAIR和ADC等多參數(shù)MRI，分別利用臨床特征和定性、定量影像特征建立預(yù)測(cè)MB分子亞型的隨機(jī)森林模型，發(fā)現(xiàn)基于11個(gè)定量特征的影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)WNT型、SHH型、3型和4型的曲線下面積分別為0.826 4、0.668 3、0.600 4和0.697 9，而合并臨床特征和定性、定量影像特征的復(fù)合模型能有效提高對(duì)4種分子亞型的預(yù)測(cè)效能，其中復(fù)合模型對(duì)WNT和SHH型的預(yù)測(cè)效能最好，其曲線下面積分別為0.909 7和0.865 4。

兒童MB治療后易復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)患兒預(yù)后不良。呂青青等[21]分析MB復(fù)發(fā)組和無復(fù)發(fā)組的T2WI直方圖特征發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)組的方差顯著小于無復(fù)發(fā)組，提示T2WI直方圖特征有助于評(píng)估MB治療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前，分子亞型是影響MB預(yù)后的主要因素，3型和4型預(yù)后通常最差。Li等[22]從38例非WNT和SHH型MB的術(shù)前增強(qiáng)T1WI圖像中提取直方圖特征和基于灰度水平共生矩陣的紋理特征，發(fā)現(xiàn)灰度水平共生矩陣的能量和同質(zhì)性與患者2年總生存率顯著相關(guān)，且同質(zhì)性是預(yù)測(cè)非WNT和SHH型預(yù)后的獨(dú)立因素。Yan等[23]利用從多參數(shù)MRI圖像中提取的低階和經(jīng)濾波轉(zhuǎn)換的高階特征預(yù)測(cè)患者的總生存率和無進(jìn)展生存率，發(fā)現(xiàn)合并影像組學(xué)特征的臨床復(fù)合模型具有更好的預(yù)測(cè)效能。同時(shí)，該研究中的預(yù)后模型主要由直方圖特征和紋理特征構(gòu)成，這一結(jié)果強(qiáng)調(diào)了腫瘤內(nèi)體素強(qiáng)度和紋理不均一性的潛在預(yù)后價(jià)值。除分子分型外，準(zhǔn)確判斷MB是否發(fā)生腦脊液播散對(duì)于預(yù)測(cè)預(yù)后也具有重要意義。Zheng等[24]研究基于術(shù)前增強(qiáng)T1WI圖像的影像組學(xué)特征對(duì)于預(yù)測(cè)MB腦脊液播散的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合臨床和影像組學(xué)特征的復(fù)合模型的預(yù)測(cè)效能最好，在訓(xùn)練集、內(nèi)部驗(yàn)證集和外部驗(yàn)證集中的曲線下面積分別為0.89、0.87和0.73。

3 總結(jié)與展望

隨著多模態(tài)MRI影像組學(xué)在兒童MB中的應(yīng)用逐漸增多，基于多模態(tài)MRI的影像組學(xué)有助于兒童MB的診斷與鑒別診斷、分子亞型評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)等。通過人工影像組學(xué)流程提取的影像組學(xué)特征，在較大程度上受觀察者內(nèi)部或觀察者之間一致性的影響。同時(shí)，受成像設(shè)備、成像參數(shù)等多重因素的影響，影像組學(xué)特征可重復(fù)性較低。因此，如何更好地對(duì)影像組學(xué)特征進(jìn)行協(xié)調(diào)和標(biāo)準(zhǔn)化是未來研究的重要方向[25]。盡管影像組學(xué)特征在表征MB腫瘤細(xì)胞和遺傳水平表型方面具有較大的潛力，但其所代表的病理生理學(xué)基礎(chǔ)仍不清楚，目前僅有一項(xiàng)研究報(bào)道影像組學(xué)特征與MB分子通路的相關(guān)性[23]，未來尚需要進(jìn)一步研究闡明影像組學(xué)特征的生物學(xué)意義。

除傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法外，用于全自動(dòng)提取和分析影像組學(xué)特征的深度學(xué)習(xí)是目前的研究熱點(diǎn)[26]。深度學(xué)習(xí)的優(yōu)勢(shì)在于可以對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)深層的非線性函數(shù)中的數(shù)十億個(gè)參數(shù)進(jìn)行自動(dòng)的高維特征學(xué)習(xí)，以處理復(fù)雜的模式識(shí)別任務(wù)。同時(shí)，深度學(xué)習(xí)可以從整幅影像圖像中提取數(shù)據(jù)，并不依賴于腫瘤感興趣區(qū)的精確分割[7]。盡管深度學(xué)習(xí)有助于在非人工干預(yù)下診斷兒童后顱窩腫瘤，但未來需要訓(xùn)練和完善深度學(xué)習(xí)模型在兒童后顱窩腫瘤中的診斷效能。目前，MRI影像組學(xué)在兒童MB的研究并未充分利用功能MRI序列中包含的功能和代謝信息，結(jié)合擴(kuò)散加權(quán)成像、擴(kuò)散張量成像及灌注成像等多種序列有助于進(jìn)一步提高影像組學(xué)模型的預(yù)測(cè)效能。同時(shí)，基于多模態(tài)MRI影像組學(xué)的多中心前瞻性研究有助于將研究成果更好地應(yīng)用于臨床。