古錦敏 肖佩儀 邢世會(huì)

新近研究發(fā)現(xiàn)，大腦內(nèi)存在著 “類淋巴系統(tǒng)”（glymphatic system）[1]，這一系統(tǒng)不僅能夠協(xié)助腦脊液中的葡萄糖、大分子物質(zhì)、電解質(zhì)以及注射到腦脊液中的藥物在腦內(nèi)的分布與運(yùn)輸[2-5]，還參與腦卒中、阿爾茲海默癥及創(chuàng)傷性腦損傷等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理過(guò)程及腦功能的恢復(fù)[6-8]。既往研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激、興奮性谷氨酸、凋亡和自噬等參與腦卒中后腦組織損傷[9-14]，而大腦類淋巴系統(tǒng)對(duì)腦卒中的病理進(jìn)程的影響及其機(jī)制尚未完全闡明，目前亦無(wú)與此相關(guān)的系統(tǒng)性總結(jié)論述。本文旨在將大腦類淋巴系統(tǒng)對(duì)腦卒中的進(jìn)展及預(yù)后的影響及其作用機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)性綜述，并就該系統(tǒng)在腦卒中領(lǐng)域的未來(lái)研究方向作了展望。

1 大腦類淋巴系統(tǒng)

蛛網(wǎng)膜下腔的腦脊液會(huì)通過(guò)血管周圍間隙進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)并與腦間質(zhì)液（interstitial fluid，ISF）進(jìn)行物質(zhì)交換[1，15-18]，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)起著“淋巴液”的作用，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[2，19]。早在 2012年，ILIFF等[1]發(fā)現(xiàn)小鼠腦血管周圍存在依賴于星形膠質(zhì)細(xì)胞足突AQP4的間質(zhì)溶質(zhì)清除結(jié)構(gòu)，并稱其為 “類淋巴系統(tǒng)”（glymphatic system）。GEIR等[20]利用重復(fù)MR成像首次發(fā)現(xiàn)人腦脊液示蹤劑從腦表面的蛛網(wǎng)膜下腔迅速流入并聚集在腦組織的血管周圍間隙及其鄰近腦組織，隨后逐漸減少至消失。RAZ等[21]在一組血栓切除術(shù)中發(fā)生穿孔的急性缺血性卒中患者中發(fā)現(xiàn)，計(jì)算機(jī)斷層掃描的造影劑被腦實(shí)質(zhì)逐漸吸收，最終消失。這表明人腦中也極有可能存在類淋巴系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)，大腦類淋巴系統(tǒng)異?？蓪?dǎo)致腦內(nèi)環(huán)境的失衡，引起tau和β-淀粉樣蛋白沉積及鈣信號(hào)傳導(dǎo)異常等一系列病理生理 變 化[6-7，22-27]。

2 大腦類淋巴系統(tǒng)異常與腦卒中進(jìn)展

2.1 腦水腫 腦水腫是腦卒中后的重要病理變化之一，能夠影響腦卒中進(jìn)展并預(yù)測(cè)腦卒中的嚴(yán)重程度。最新研究表明，大腦類淋巴系統(tǒng)促進(jìn)腦卒中后腦水腫的形成[28]。在缺血性卒中的超急性期，腦組織缺血缺氧引起擴(kuò)散性去極化，隨后腦血管出現(xiàn)病理性收縮，導(dǎo)致血管周圍間隙的體積增大，腦脊液經(jīng)星形膠質(zhì)細(xì)胞足突AQP4通道迅速流入并填充血管周圍間隙，進(jìn)而導(dǎo)致鄰近腦組織腫脹，彌散加權(quán)MRI顯示這是腦水腫形成的最早階段[28]。這提示腦卒中后腦水腫的形成與大腦類淋巴系統(tǒng)有密切聯(lián)系，而腦水腫發(fā)展至一定程度可導(dǎo)致腦組織發(fā)生結(jié)構(gòu)與功能損害，甚至形成不可逆的繼發(fā)性病理改變。因此，腦卒中后及時(shí)應(yīng)用藥物調(diào)節(jié)血管的收縮狀態(tài)以改善血管周圍間隙的灌注對(duì)腦水腫的防治有重要意義，從而減緩腦卒中的進(jìn)展。

2.2 神經(jīng)毒性物質(zhì)清除障礙 大量研究表明，腦卒中后大腦類淋巴系統(tǒng)受損導(dǎo)致神經(jīng)毒性物質(zhì)積聚于腦內(nèi)，從而加劇神經(jīng)損傷。利用MRI在小鼠的不同腦卒中亞型研究[26]中發(fā)現(xiàn)，在蛛網(wǎng)膜下腔出血和缺血性卒中急性期，大腦類淋巴系統(tǒng)嚴(yán)重受損，腦內(nèi)低分子量化合物的清除率明顯下降，進(jìn)而加劇腦卒中后中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損程度。然而，經(jīng)腦室注入組織型纖溶酶原激活劑可以改善蛛網(wǎng)膜下腔出血后的大腦類淋巴系統(tǒng)的灌注，提示出血性卒中后，血液成分堵塞在血管周圍間隙而引起的大腦類淋巴系統(tǒng)功能暫時(shí)受損是可以恢復(fù)的。因此，盡早解除出血性卒中時(shí)血管周圍間隙的阻塞以恢復(fù)灌注能夠阻止腦卒中后腦實(shí)質(zhì)的進(jìn)一步損害，這是減緩出血性卒中急性期進(jìn)展的重要的潛在治療靶點(diǎn)。此外，自發(fā)性動(dòng)脈再通與栓塞性卒中后的大腦類淋巴系統(tǒng)功能恢復(fù)有關(guān)[26]，并促進(jìn)神經(jīng)毒性物質(zhì)從腦內(nèi)清除，減緩腦卒中后的進(jìn)行性神經(jīng)損害，這為減緩缺血性卒中急性期進(jìn)展提供新的治療思路。

2.3 神經(jīng)炎癥及細(xì)胞凋亡 既往研究證實(shí)，神經(jīng)炎癥及細(xì)胞凋亡是腦卒中后腦組織損傷的重要病理改變，并加劇神經(jīng)功能損害[2，6-7]。在小鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血模型中發(fā)現(xiàn)，AQP4極化率下降伴有熒光示蹤劑分布面積明顯減小，提示大腦類淋巴系統(tǒng)功能受損[29]。同時(shí)，腦實(shí)質(zhì)炎癥因子水平顯著升高，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)炎性損害明顯加重及細(xì)胞凋亡數(shù)增加，相關(guān)性分析結(jié)果表明腦卒中后大腦類淋巴系統(tǒng)受損促進(jìn)神經(jīng)炎癥及細(xì)胞凋亡，從而加重神經(jīng)功能損害。因此，出血性卒中后及時(shí)改善大腦類淋巴系統(tǒng)的功能可以減少腦卒中后神經(jīng)炎性損害和細(xì)胞凋亡從而阻礙腦卒中進(jìn)展。然而，尚不清楚缺血性卒中后大腦類淋巴系統(tǒng)受損是否也引起細(xì)胞自噬等病理改變，仍需更進(jìn)一步的研究。

由此可見，大腦類淋巴系統(tǒng)中腦脊液的快速流動(dòng)促進(jìn)腦卒中超急性期腦水腫的形成，而大腦類淋巴系統(tǒng)對(duì)腦卒中后神經(jīng)毒性物質(zhì)的清除與減輕神經(jīng)炎癥及細(xì)胞凋亡對(duì)減緩腦卒中進(jìn)展十分重要，在臨床治療中如何把控大腦類淋巴系統(tǒng)的干預(yù)時(shí)機(jī)及干預(yù)措施以減輕腦卒中后神經(jīng)損害亟需進(jìn)一步研究。

3 大腦類淋巴系統(tǒng)異常與腦卒中預(yù)后

3.1 神經(jīng)退行性變 腦卒中后類淋巴系統(tǒng)功能異常會(huì)導(dǎo)致梗死灶及其周圍的間隙溶質(zhì)清除率下降，并長(zhǎng)期沉積在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，最終引起神經(jīng)退行性變，認(rèn)知功能受損[30-34]。HOWE等[30]在小鼠的缺血性卒中模型中發(fā)現(xiàn)梗死側(cè)的類淋巴系統(tǒng)功能受損，并伴有β-淀粉樣蛋白明顯沉積，提示缺血性卒中后類淋巴系統(tǒng)受損會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)毒性物質(zhì)在腦內(nèi)的沉積增加，進(jìn)而加劇神經(jīng)炎性反應(yīng)和神經(jīng)退行性變，從而增加癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[31]。經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)注射膽固醇晶體誘發(fā)小鼠的大腦多發(fā)微梗死[32]后發(fā)現(xiàn)，大腦類淋巴系統(tǒng)通路明顯受損，且老年鼠的大腦類淋巴系統(tǒng)損害程度和神經(jīng)組織炎性改變明顯較幼齡鼠嚴(yán)重，表明大腦微梗死病變損害類淋巴系統(tǒng)的功能，使蛋白質(zhì)和其他間隙溶質(zhì)更容易局限并積聚在大腦微梗死病灶內(nèi)，進(jìn)而促進(jìn)蛋白質(zhì)聚集和神經(jīng)炎癥，并最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性變，認(rèn)知功能受損。大腦多發(fā)微梗死事件多見于老年人，而且與血管性癡呆和阿爾茲海默癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。而大腦類淋巴系統(tǒng)能夠減輕大腦多發(fā)微梗死病變引起的神經(jīng)組織和功能的損害，這為延緩高齡患者的缺血性卒中后神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展提供新穎的研究視角和治療思路。

3.2 阻礙神經(jīng)功能恢復(fù) 新近研究發(fā)現(xiàn)，蛛網(wǎng)膜下腔出血后，纖維蛋白不僅沉積在出血區(qū)，還擴(kuò)散至遠(yuǎn)離出血區(qū)域，導(dǎo)致腦脊液循環(huán)出現(xiàn)持久而廣泛的阻塞，而輸注外源性組織因子途徑抑制物（TFPI）可減少纖維蛋白沉積并改善腦脊液循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，提示大腦類淋巴系統(tǒng)對(duì)出血性卒中恢復(fù)期也具有重要意義[33]。然而，一項(xiàng)隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn)[34]發(fā)現(xiàn)重組組織纖溶酶原激活劑（rt-PA）治療組的腦室出血患者的180 d存活率顯著高于對(duì)照組患者，但rt-PA組的部分存活患者仍伴有嚴(yán)重殘疾。纖溶酶對(duì)出血性卒中的治療效果在人類試驗(yàn)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的差別可能與出血性卒中的嚴(yán)重程度有關(guān)。動(dòng)物出血性卒中模型的血管損傷導(dǎo)致血管內(nèi)物質(zhì)滲漏到鄰近組織，由于出血的嚴(yán)重程度并非不可逆地破壞大腦類淋巴系統(tǒng)，后者功能恢復(fù)后能快速清除血源性物質(zhì)從而減輕腦組織損傷，然而，嚴(yán)重的腦室出血發(fā)生時(shí)，大量的血源性物質(zhì)經(jīng)纖溶酶快速溶解后因未能及時(shí)清除而聚集，進(jìn)而破壞大腦類淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)并堵塞腦脊液循環(huán)通路而導(dǎo)致血源性物質(zhì)無(wú)法迅速清除，從而進(jìn)一步加劇神經(jīng)組織損傷，阻礙神經(jīng)功能恢復(fù)。由此可見，出血性卒中的血凝塊溶解并不等同于清除。因此，后續(xù)針對(duì)出血性卒中的研究可以采取聯(lián)合應(yīng)用纖溶酶和鎮(zhèn)靜催眠類藥物的治療方案，在溶解血凝塊的同時(shí)增強(qiáng)大腦類淋巴系統(tǒng)的功能，以促進(jìn)出血性卒中后血源性物質(zhì)從腦內(nèi)清除，從而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，改善腦卒中患者的預(yù)后。

3.3 影響藥物運(yùn)輸 大腦類淋巴系統(tǒng)能夠協(xié)助藥物運(yùn)輸至原發(fā)梗死灶及其周圍以促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，從而改善腦卒中患者的預(yù)后[35]。研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中恢復(fù)期的原發(fā)梗死灶內(nèi)的多種與神經(jīng)毒性相關(guān)的細(xì)胞因子和趨化因子向周圍滲漏，血管旁的類淋巴系統(tǒng)不僅能夠清除滲漏的神經(jīng)毒性物質(zhì)以減輕其對(duì)周圍神經(jīng)組織的損害，還有助于腦卒中后數(shù)月內(nèi)經(jīng)全身注射的藥物通過(guò)腦血管周圍間隙快速且高效地運(yùn)輸?shù)皆l(fā)梗死灶區(qū)域[35]，從而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，這為慢性缺血性卒中的神經(jīng)功能恢復(fù)提供重要的治療策略。

由此可見，大腦類淋巴系統(tǒng)受損可加劇腦卒中后神經(jīng)組織損傷及延緩神經(jīng)功能恢復(fù)從而影響腦卒中的進(jìn)展和預(yù)后。因此，大腦類淋巴系統(tǒng)是減緩腦卒中進(jìn)展及改善腦卒中預(yù)后的重要潛在治療靶點(diǎn)，明確大腦類淋巴系統(tǒng)對(duì)腦卒中的進(jìn)展和預(yù)后的影響程度及其作用機(jī)制將會(huì)為腦卒中的治療提供新的思路和對(duì)策。

4 展望

基于現(xiàn)有研究，大腦類淋巴系統(tǒng)能夠促進(jìn)腦卒中后的代謝廢物及神經(jīng)毒性物質(zhì)的清除，鞘內(nèi)注射的藥物亦能夠通過(guò)大腦類淋巴系統(tǒng)運(yùn)輸至腦損傷部位，因此，鞘內(nèi)注射藥物以通過(guò)大腦類淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)或?qū)⒊蔀槟X卒中后藥物治療的更高效、更快速的給藥方式，但仍需更多的研究闡明藥物通過(guò)大腦類淋巴系統(tǒng)運(yùn)輸至腦內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)等藥理學(xué)特征以確定安全有效的藥物濃度，從而改進(jìn)腦卒中的臨床治療方案。然而，目前關(guān)于大腦類淋巴系統(tǒng)的研究尚處在起步階段，以往的研究模型主要局限于阿爾茲海默癥和創(chuàng)傷性腦損傷，而腦卒中作為人類高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，大腦類淋巴系統(tǒng)影響腦卒中發(fā)生、進(jìn)展和預(yù)后的相關(guān)機(jī)制亟需進(jìn)一步研究。由于造影劑在健康人群中的應(yīng)用仍存在倫理學(xué)方面的限制，現(xiàn)階段關(guān)于大腦類淋巴系統(tǒng)的研究主要在嚙齒類和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型上，人體內(nèi)的研究甚少。因此，研發(fā)安全有效的人腦CSF-ISF監(jiān)測(cè)手段將有助于進(jìn)一步了解大腦類淋巴系統(tǒng)參與腦卒中病理生理過(guò)程的機(jī)制。明確大腦類淋巴系統(tǒng)在腦卒中不同階段的作用機(jī)制與影響程度，有望通過(guò)藥物干預(yù)等方式調(diào)控大腦類淋巴系統(tǒng)的功能進(jìn)而降低腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、減緩腦卒中進(jìn)展及改善腦卒中預(yù)后，從而提高腦卒中患者的生活質(zhì)量。