李海靜 佘生林 鄺啟杰 鄭英君

精神分裂癥（sch izophrenia，SZ）是一組伴多重認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重精神疾病[1]。既往研究提示SZ患者信息處理速度相對(duì)其他認(rèn)知功能受損更為顯著，在一定程度上可能是認(rèn)知功能障礙的基礎(chǔ)[2-3]。視覺(jué)信息處理速度（visual information processing speed，VIPS）是信息處理速度中的重要組成部分，在SZ患者中同樣發(fā)現(xiàn)受損[4]，然而VIPS的評(píng)估容易受患者狀態(tài)影響。近年來(lái)，越來(lái)越多研究利用MRI數(shù)據(jù)在個(gè)體水平預(yù)測(cè)疾病臨床特征，CAUNCA等[5]使用支持向量回歸（support vector regression，SVR）方法基于MRI對(duì)認(rèn)知功能評(píng)分進(jìn)行定量預(yù)測(cè)，結(jié)果提示MRI預(yù)測(cè)認(rèn)知功能評(píng)分具有可行性。然而，目前尚無(wú)研究基于MRI對(duì)SZ患者VIPS進(jìn)行定量預(yù)測(cè)。低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）方法是靜息態(tài)功能磁 共 振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）的經(jīng)典方法，可直接反映腦區(qū)自發(fā)活動(dòng)，受患者狀態(tài)影響較小[6]。因此，本研究旨在建立基于ALFF值預(yù)測(cè)SZ患者VIPS的模型，為SZ患者VIPS障礙評(píng)估提供定量和客觀的生物標(biāo)志物。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2016年至2017年就診于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院的早期SZ患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合 《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， Fourth Edition，DSM-Ⅳ）中 SZ診斷標(biāo)準(zhǔn)，且無(wú)合并其他精神疾??；②年齡15～50歲，總病程＜2年[7]，且系統(tǒng)治療時(shí)間＜6個(gè)月；③陽(yáng)性與陰性癥狀量表（positive and negative symptom scale，PANSS）[8]評(píng)分≥50分；④半年內(nèi)未做過(guò)電休克治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重軀體疾病病史、顱腦外傷史和物質(zhì)濫用史；②有MRI檢查禁忌證。共納入患者31例。

同期通過(guò)海報(bào)招募正常對(duì)照者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①性別、年齡及受教育年限與患者組相匹配；②無(wú)精神疾病史，無(wú)精神疾病家族史。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。共納入對(duì)照者35名，其中因量表數(shù)據(jù)不全剔除2名。

該研究得到廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有受試者簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床癥狀及VIPS評(píng)估 采用PANSS評(píng)估患者精神病性癥狀嚴(yán)重程度。以連線(xiàn)測(cè)試（trail making test，TMT）評(píng)估受試者VIPS，該測(cè)試的時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)分即反映VIPS。評(píng)估工作由2名精神科醫(yī)生經(jīng)過(guò)系統(tǒng)培訓(xùn)后完成。

1.2.2 fMRI數(shù)據(jù)采集 采用Philips 3.0T MRI掃描儀對(duì)患者進(jìn)行靜息態(tài)fMRI檢查。掃描采用快速自旋回波T2加權(quán)序列及靜息態(tài)平面回波BOLD的fMRI序列。掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間為2 s，回波時(shí)間為 30 ms，掃描層數(shù)為 33，層厚為 4 mm，翻轉(zhuǎn)角90°，視野 192 mm×192 mm，分辨率 64×64，隔層掃描，共采集240個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

1.2.3 fMRI數(shù)據(jù)分析 使用RESTplus工具包[9]對(duì)數(shù)據(jù)預(yù)處理：①時(shí)間校正和頭動(dòng)校正；②空間標(biāo)準(zhǔn)化；③平滑；④去線(xiàn)性漂移；⑤回歸頭動(dòng)參數(shù)、全腦白質(zhì)信號(hào)及腦脊液信號(hào)。

1.2.4 ALFF分析 使用RESTplus工具包對(duì)預(yù)處理后的數(shù)據(jù)進(jìn)行ALFF分析：①逐體素對(duì)全腦信號(hào)強(qiáng)度的時(shí)間序列進(jìn)行傅里葉轉(zhuǎn)換，把時(shí)域轉(zhuǎn)化為頻域；②在0.01～0.08 Hz濾波帶對(duì)頻率功率譜進(jìn)行開(kāi)方、均化得出ALFF；③逐體素ALFF除以全腦ALFF平均值得出mALFF。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組性別比較用檢驗(yàn)，年齡、受教育年限、VIPS比較用兩樣本t檢驗(yàn)。利用SPM 12（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12）軟件分析 fMRI數(shù)據(jù)。兩組ALFF比較使用兩樣本t檢驗(yàn)，通過(guò)RESTplus軟件進(jìn)行AlphaSim校正，校正后P<0.01及體素>108為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

使用SVR模型基于ALFF對(duì)患者組VIPS進(jìn)行預(yù)測(cè)。使用留一交叉驗(yàn)證方法進(jìn)行訓(xùn)練，兩組差異腦區(qū)作為模板 （mask）。特征選擇采用相關(guān)法，P<0.05。預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行1000次置換檢驗(yàn)。預(yù)測(cè)性能采用Pearson相關(guān)系數(shù)評(píng)估，置換檢驗(yàn)P<0.05時(shí)，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)生成與特征存活率相關(guān)的權(quán)重圖。提取SVR過(guò)程權(quán)重高腦區(qū)的ALFF值與 VIPS進(jìn)行 Pearson相關(guān)分析（P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），以了解參與預(yù)測(cè)腦區(qū)的自發(fā)活動(dòng)與VIPS相關(guān)性。

2 結(jié)果

表1 兩組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、VIPS與患者組臨床特征

2.2 ALFF差異腦區(qū) 與對(duì)照組相比，患者組ALFF值升高（P<0.01，AlphaSim校正）的腦區(qū)主要分布于邊緣葉，包括雙側(cè)內(nèi)側(cè)扣帶回、雙側(cè)后扣帶回和右側(cè)楔前葉，而ALFF值降低（P<0.01，AlphaSim校正）的腦區(qū)主要分布于額葉、頂葉和枕葉，包括雙側(cè)中央后回、雙側(cè)中央前回、左側(cè)頂下回、雙側(cè)距狀回、雙側(cè)楔葉、右側(cè)枕上回、雙側(cè)中央旁小葉及右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)。見(jiàn)表2及圖1。

表2 兩組ALFF值差異的腦區(qū)

圖1 早期SZ患者ALFF值改變腦區(qū)的分布 （橫斷面）較之對(duì)照組，患者組ALFF值升高的腦區(qū)域主要分布于邊緣葉（P<0.01，AlphaSim校正），而ALFF值降低的腦區(qū)主要分布于額葉、頂葉和枕葉（P<0.01，AlphaSim校正）。紅色提示ALFF值升高的腦區(qū)；藍(lán)色提示ALFF值降低的腦區(qū)。右方條狀圖示為t值。

2.3 支持向量回歸與相關(guān)分析 使用SVR定量預(yù)測(cè)SZ患者VIPS評(píng)分，預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（r=0.62，P=0.04）。預(yù)測(cè)結(jié)果以多個(gè)區(qū)域?yàn)榛A(chǔ)，特別是右側(cè)楔前葉、右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、右側(cè)中央后回，見(jiàn)表3和圖2。相關(guān)分析結(jié)果顯示，權(quán)重最高的右側(cè)楔前葉ALFF值與VIPS呈正相關(guān)（r=0.50，P<0.01），而其余腦區(qū) ALFF 值與VIPS相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

圖2 早期SZ患者參與VIPS預(yù)測(cè)的腦區(qū) （橫斷面） 預(yù)測(cè)VIPS過(guò)程中權(quán)重高的腦區(qū)包括楔前葉、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和中央后回。色條表示w值，權(quán)重越高，顏色越亮。

表3 早期SZ患者參與VIPS預(yù)測(cè)的腦區(qū)

3 討論

VIPS指?jìng)€(gè)體對(duì)視覺(jué)輸入信息的獲取、編碼、儲(chǔ)存和提取等一系列操作的加工速度，是認(rèn)知功能的重要組成部分。本研究通過(guò)TMT評(píng)估受試者的VIPS，TMT是與視覺(jué)搜索、掃描、處理速度、心理彈性和執(zhí)行功能相關(guān)的任務(wù)，可有效反映受試者的VIPS。結(jié)果顯示，SZ患者TMT完成時(shí)間延長(zhǎng)，VIPS受損，這與既往所報(bào)道的結(jié)果一致[4，10]。DIAS等[10]指出，VIPS低下有可能是SZ患者閱讀能力受損的主要原因。由此可見(jiàn)，VIPS受損程度可能與SZ患者預(yù)后社會(huì)功能密切相關(guān)。然而，臨床上評(píng)估SZ患者VIPS容易受疾病狀態(tài)影響，不穩(wěn)定性明顯，不利于早期識(shí)別及干預(yù)。因此，構(gòu)建一個(gè)預(yù)測(cè)SZ患者VIPS的模型具有重要意義。

本研究在構(gòu)建預(yù)測(cè)模型前通過(guò)ALFF方法獲取兩組差異腦區(qū)作為模板。結(jié)果顯示患者扣帶回和楔前葉ALFF值升高，而中央前回、中央后回、中央旁小葉、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)及枕上回等腦區(qū)ALFF值降低。本研究結(jié)果與既往研究基本一致[11]，倪龍燕等[12]研究結(jié)果顯示經(jīng)藥物治療的早期SZ患者，在額上回、中央前回、中央后回、中央旁小葉、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、枕葉、舌回等區(qū)域的ALFF值較正常對(duì)照降低。由此可見(jiàn)，腦區(qū)ALFF值改變?cè)赟Z患者中有較好的穩(wěn)定性，具有作為臨床變量預(yù)測(cè)指標(biāo)的可能。

本研究SVR結(jié)果顯示，SZ患者異常腦區(qū)自發(fā)活動(dòng)可有效預(yù)測(cè)VIPS，其中，右側(cè)楔前葉、右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和右側(cè)中央前后回自發(fā)活動(dòng)在預(yù)測(cè)VIPS過(guò)程中作用顯著。既往VIPS相關(guān)的神經(jīng)影像結(jié)果顯示，楔前葉、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和初級(jí)軀體感覺(jué)皮層等腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能損傷與VIPS受損相關(guān)[13]。楔前葉是視覺(jué)相關(guān)活動(dòng)的核心腦區(qū)之一，其在視覺(jué)空間任務(wù)、刺激整合和情景記憶檢索等高級(jí)視覺(jué)認(rèn)知功能中至關(guān)重要。而右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和右側(cè)中央前后回可能在個(gè)體VIPS受損后參與維持VIPS的性能[13]。由此可見(jiàn)，參與構(gòu)建VIPS預(yù)測(cè)模型的主要腦區(qū)均與VIPS相關(guān)，該模型具有一定的可靠性。本研究的相關(guān)分析顯示，右側(cè)楔前葉自發(fā)活動(dòng)與SZ患者VIPS呈正相關(guān)，該結(jié)果再次驗(yàn)證了模型的可靠性。既往對(duì)楔前葉功能的研究發(fā)現(xiàn)，楔前葉與皮質(zhì)視覺(jué)區(qū)域連接參與視覺(jué)信息處理功能[14]。研究表明，楔前葉可能通過(guò)多種途徑影響VIPS，包括：①參與早期視覺(jué)皮層在視覺(jué)處理過(guò)程中編碼信號(hào)的過(guò)程[15]；②與楔葉、舌回連接構(gòu)成默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)在信息處理中起調(diào)節(jié)區(qū)的作用[16-17]；③作為默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)超連接節(jié)點(diǎn)影響認(rèn)知功能啟動(dòng)[18]；④通過(guò)與注意網(wǎng)絡(luò)連接參與視覺(jué)任務(wù)的注意過(guò)程[19-20]。由此可見(jiàn)，楔前葉功能與VIPS密切相關(guān)，其自發(fā)活動(dòng)可能也影響了VIPS。綜上，本研究構(gòu)建的SZ患者VIPS模型具有可靠性，可有效預(yù)測(cè)SZ患者的VIPS評(píng)分。

本研究首次基于ALFF方法構(gòu)建SZ患者VIPS的預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示早期SZ患者部分異常腦區(qū)自發(fā)活動(dòng)與VIPS相關(guān)且可有效預(yù)測(cè)VIPS，這提示腦區(qū)自發(fā)活動(dòng)可能是SZ患者VIPS障礙定量和客觀的生物標(biāo)志物。但本研究存在一定的局限性，如樣本量偏少，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率尚未達(dá)到臨床應(yīng)用水平，以及僅使用單模態(tài)MRI方法進(jìn)行預(yù)測(cè)。故后續(xù)研究仍需擴(kuò)大樣本量及結(jié)合多模態(tài)MRI方法來(lái)提升SZ患者VIPS預(yù)測(cè)模型的性能。