汪露露 朱敏 洪道俊

1 資料

患者，男，31歲，裝修工人，因“腰痛無(wú)力4年，進(jìn)行性下肢無(wú)力3年”于2020年8月17日就診于我院。

患者于2016年8月左右感覺腰部無(wú)力及疼痛，表現(xiàn)為彎腰吃力，搬重物時(shí)起身困難，疼痛在腰部活動(dòng)后加重，但當(dāng)時(shí)未予以重視。2017年出現(xiàn)左下肢無(wú)力，行走時(shí)腳尖著地，上抬費(fèi)力，當(dāng)時(shí)無(wú)肢體萎縮，右側(cè)下肢不受累。2018年感腰部無(wú)力較前加重，行腰椎MRI提示腰椎間盤突出，保守治療后無(wú)好轉(zhuǎn)。2019年出現(xiàn)右下肢無(wú)力，腳尖著地，并發(fā)現(xiàn)雙下肢，特別是足部肌肉萎縮。2020年感肢體無(wú)力較前加重，雙上肢受累，表現(xiàn)為雙上肢舉物困難，上下樓梯困難，并發(fā)現(xiàn)雙手肌萎縮。病程中雙小腿出現(xiàn)脹痛，無(wú)吞咽困難，無(wú)飲水嗆咳，無(wú)胸悶及呼吸困難，無(wú)肌肉跳動(dòng)，無(wú)復(fù)視，無(wú)肢體感覺異常。自發(fā)病以來(lái)，無(wú)大小便功能障礙。

既往史和家族史：否認(rèn)高血壓及糖尿病等慢性病史。自幼按計(jì)劃進(jìn)行免疫接種，無(wú)特殊藥物史，無(wú)毒物接觸史。父母體健，非近親結(jié)婚，有1個(gè)哥哥和妹妹，無(wú)與患者類似疾病，無(wú)其他家族性遺傳病。

體格檢查：體溫36.2℃，脈搏87次/min，呼吸14次/min，血壓122 mmHg/87 mmHg，心律齊，叩診心界不大，各瓣膜區(qū)聽診未聞及雜音，其他內(nèi)科查體未見明顯異常。神志清楚，言語(yǔ)清晰流利，記憶力、計(jì)算力、定向力、判斷力及理解力等高級(jí)皮層功能檢查未見明顯異常。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約2.0 mm，對(duì)光反射靈敏。雙眼瞼閉合力可，雙側(cè)眼球向各個(gè)方向運(yùn)動(dòng)正常，未及復(fù)視和眼球震顫。角膜反射正常，雙側(cè)面部痛溫覺無(wú)減退。雙側(cè)顳肌、咀嚼肌對(duì)稱、有力，雙側(cè)額紋、鼻唇溝對(duì)稱。懸雍垂居中，雙側(cè)軟腭上抬有力，咽反射存在。雙側(cè)轉(zhuǎn)頸、聳肩對(duì)稱有力。伸舌居中。雙手骨間肌，雙側(cè)下肢肌肉，特別是雙側(cè)脛前肌萎縮。頸屈肌力4級(jí)，雙上肢肌力5上級(jí)級(jí)，雙側(cè)髂腰肌力3級(jí)，雙股四頭肌力 5上級(jí)級(jí)，腘繩肌力 4級(jí)，左踝跖屈肌力 4上級(jí)級(jí)，左踝跖伸肌力4級(jí)，右踝跖屈肌力4級(jí)左右，右踝跖伸肌力5上級(jí)級(jí)。四肢及軀干深淺感覺正常。四肢腱反射減低。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)正常，跟膝脛試驗(yàn)正常。雙側(cè)Babinski’s征和Chaddock’s征均陰性。腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：血、尿、大便常規(guī)正常，血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、同型半胱氨酸、凝血功能、血沉、降鈣素原、風(fēng)濕四項(xiàng)、抗核抗體、鐵蛋白、血清乳酸等均未見明顯異常。肌酸激酶:1806 U/L（正常值 43～172 U/L）；肌酸激酶心肌同工酶:14.6 U/L（正常值0～18 U/L）。心電圖未見明顯異常。肝、膽、胰、脾、雙腎彩超未見異常。胸片正側(cè)位未見異常。腰椎MRI提示豎脊肌明顯脂肪化，腰椎間盤未見明顯突出（圖1A、B）。下肢MRI顯示大腿平面半腱肌和大收肌顯著萎縮伴脂肪化，半膜肌、股二頭肌長(zhǎng)頭、股二頭肌短頭輕微脂肪化，而股四頭肌正常（圖1C、D）；小腿平面右側(cè)（比目魚肌、腓骨長(zhǎng)短肌明顯脂肪化，脛前肌輕微脂肪改變），左側(cè)（比目魚肌、腓骨長(zhǎng)短肌、脛骨后肌、踇長(zhǎng)屈肌明顯脂肪化，脛前肌輕微脂肪改變）（圖1E、F）。四肢神經(jīng)電圖檢查示左脛神經(jīng)感覺傳導(dǎo)未引出肯定波形，余神經(jīng)運(yùn)動(dòng)、感覺傳導(dǎo)未見異常；雙側(cè)脛神經(jīng)H反射未見明顯異常。肌電圖提示雙側(cè)脛骨前肌靜息時(shí)可見少量異常自發(fā)電位，小力時(shí)程正常，大力時(shí)程病理干擾相。雙側(cè)正中神經(jīng)和脛神經(jīng)皮膚交感未見明顯異常。

圖1 患者肌肉核磁改變 腰椎MRI顯示脊旁肌明顯脂肪化（A，T2加權(quán)），無(wú)明顯水腫（B，T2壓脂），腰椎間盤未見明顯突出。大腿肌肉MRI顯示半腱肌、股二頭肌長(zhǎng)頭、股二頭肌短頭及大收肌明顯脂肪化，股四頭肌正常（C，T2加權(quán)），無(wú)明顯水腫改變（D，T2壓脂）。小腿肌肉MRI顯示比目魚肌、腓骨長(zhǎng)短肌明顯脂肪化，脛前肌輕微脂肪浸潤(rùn)（E，T2加權(quán)），腓骨長(zhǎng)短肌輕微水腫改變（F，T2壓脂）。

病理檢查：經(jīng)知情同意，行左脛前肌肌肉活檢。蘇木精-伊紅（HE）染色顯示肌束內(nèi)結(jié)締組織中-重度增生，肌纖維直徑大小變異加大，可見成組及散在分布的小圓狀及小角狀萎縮肌纖維，部分肌纖維肥大變圓，可見部分的肌纖維出現(xiàn)空泡，其空泡內(nèi)或周邊可見嗜堿性顆粒物質(zhì)沉積，未見肌纖維壞死再生，及炎細(xì)胞浸潤(rùn)（圖2A）。Gomri改良三色（MGT）染色顯示肌纖維內(nèi)空泡周物質(zhì)呈紫紅色，提示為鑲邊空泡（圖2B）。過碘酸雪夫（PAS）染色未見深染的肌纖維。ORO染色未見脂肪滴增多。NADH及SDH未見深染肌纖維。

圖2 左脛前肌病理改變特點(diǎn) 蘇木精-伊紅染色顯示可見肌束內(nèi)結(jié)締組組織中-重度增生，肌纖維直徑大小變異，可見成組及散在分布的小圓狀及小角狀萎縮肌纖維，部分肌纖維肥大變圓，可見部分肌纖維出現(xiàn)空泡，其空泡內(nèi)可見嗜堿性物質(zhì)沉積，未見炎細(xì)胞浸潤(rùn)（A）。Gomri改良三色染色顯示空泡肌纖維內(nèi)物質(zhì)染色呈紫色，提示為鑲邊空泡（B）。

基因檢查：患者血DNA標(biāo)本二代測(cè)序顯示UDP-N-乙酰葡糖胺-2-表異位酶/N-乙酰甘露糖胺激酶（UDPGlcNAc2-epimerase，GNE）基因存在復(fù)合雜合突變：分別為c.577C>T，p.R193C和 c.1196C>T，p.P399L， 兩個(gè)突變均在GNE蛋白的表位酶區(qū)，其中c.577C>T在文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道過[1]。Sanger測(cè)序進(jìn)一步證實(shí)該突變的存在，家系驗(yàn)證分析顯示c.577C>T來(lái)自母親，c.1196C>T來(lái)自父親，因此符合家系共分離現(xiàn)象。根據(jù)臨床表現(xiàn)、病理改變特點(diǎn)、基因突變結(jié)果，該患者診斷為GNE肌病，也稱為Nonaka肌病或伴鑲邊空泡的遠(yuǎn)端肌病。

治療：明確診斷后給予患者N-乙酰神經(jīng)氨酸（唾液酸）15 g/d，溶于500 mL純凈水中，24 h內(nèi)分次口服。目前已經(jīng)治療4個(gè)月，但是患者肢體肌力無(wú)明顯改善，6分鐘步行試驗(yàn)也無(wú)明顯變化。

2 討論

GNE肌病是一組由GNE基因突變導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳性的肌病。在該疾病研究的早期發(fā)現(xiàn)該病患者表現(xiàn)突出的肢體遠(yuǎn)端的肌無(wú)力，而肌肉纖維內(nèi)出現(xiàn)鑲邊空泡，因此根據(jù)臨床病理特征曾用名有“遠(yuǎn)端型肌病伴有鑲邊空泡”、“Nonaka肌病”、“鑲邊空泡性肌病而股四頭肌不受累”、“遺傳性包涵體肌病 2型（IBM2）”等[2]。然而隨著致病基因的明確，發(fā)現(xiàn)Nonaka肌病和IBM2肌病均為GNE基因突變所致[3-4]，而且GNE基因突變導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)也顯著地超出了既往對(duì)疾病譜的認(rèn)識(shí)，故目前學(xué)界統(tǒng)一用GNE肌病命名[2]。GNE肌病在全世界范圍均有報(bào)告，發(fā)病率約1/100萬(wàn)～9/100萬(wàn)，主要是在伊朗裔猶太人和日本人群中相對(duì)常見[5]。

GNE肌病患者發(fā)病年齡跨度較大，但通常多在20～40歲，平均28.9歲[1]。典型的臨床首發(fā)表現(xiàn)為因脛前肌受累而導(dǎo)致足下垂、跨閾樣步態(tài)，逐漸累及近端、軀干肌肉導(dǎo)致相應(yīng)的臨床癥狀，少數(shù)累及心肌和呼吸肌，一般不累及球部和面部肌肉[5]。病程進(jìn)展相對(duì)緩慢，上肢發(fā)病時(shí)間平均比下肢癥狀晚4年，起病到需要輪椅的時(shí)間平均11.9年[6]。臨床上也有少數(shù)患者表現(xiàn)為一些不典型癥狀，例如以上肢遠(yuǎn)端無(wú)力起病，表現(xiàn)為手握力下降[7]；或者類似肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)病[8]，表現(xiàn)為肢體近端無(wú)力為主；或者類似于遠(yuǎn)端型運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病或者長(zhǎng)度依賴性運(yùn)動(dòng)感覺神經(jīng)病，表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病為主[9]；或者以腰部無(wú)力、背痛為首發(fā)癥狀，之后出現(xiàn)下肢遠(yuǎn)端無(wú)力[10-11]。該例患者就是以腰部疼痛和無(wú)力為首發(fā)癥狀，曾被誤診為腰椎病變而延誤確診時(shí)間。

GNE肌病肌肉MRI研究顯示：在疾病早期或者不典型臨床患者中，股二頭肌短頭早期即出現(xiàn)顯著的脂肪化，伴隨臀小肌、脛前肌、拇伸肌、趾長(zhǎng)肌、比目魚肌和腓腸肌內(nèi)側(cè)頭的輕度受累；隨著疾病進(jìn)展，股后部肌群開始受累，且股直肌、股內(nèi)側(cè)肌和股中間肌也有不同程度的受累，然而股外側(cè)肌在疾病后期仍相對(duì)保留正常形態(tài)[12-13]。該例患者下肢核磁也表現(xiàn)出類似的受累分布模式，主要是股二頭肌短頭、大收肌、比目魚肌受累突出，但是較為特殊的是該例患者的半腱肌也在這個(gè)階段出現(xiàn)顯著的脂肪化，是否有一定的特異性需要進(jìn)一步觀察。此外，在疾病早期的腰椎MRI已經(jīng)顯示椎旁肌明顯脂肪化，與患者的癥狀相符，類似肌肉MRI在文獻(xiàn)中也有報(bào)告[10-11]。

GNE肌病光鏡下常表現(xiàn)為慢性肌病樣或肌營(yíng)養(yǎng)不良樣的病理改變特點(diǎn)，具體表現(xiàn)為肌內(nèi)衣的脂肪及纖維結(jié)締組織增生，肌纖維大小不一，肌纖維萎縮，核內(nèi)移，以及伴隨個(gè)別肌纖維壞死。比較有特征意義的病理改變?yōu)樵S多肌纖維內(nèi)出現(xiàn)鑲邊空泡，然而由于病程和突變位點(diǎn)的不同，不是每個(gè)活檢都可以看到典型的鑲邊空泡[1，5]。電鏡下在肌纖維的胞漿和細(xì)胞核內(nèi)可出現(xiàn)直徑16～18 nm管絲狀包涵體，鑲邊空泡內(nèi)含大量多層髓樣小體，顆粒細(xì)絲結(jié)構(gòu)、自噬空泡及細(xì)胞碎片等，提示與自噬有關(guān)[1，5]。該例患者的肌肉活檢表現(xiàn)為典型的GNE肌病的肌肉病理特點(diǎn)，也正是典型的臨床改變和病理特點(diǎn)，在獲得基因診斷之前，臨床上就已經(jīng)確定了GNE肌病的診斷，后續(xù)的基因結(jié)果只是驗(yàn)證了我們前期的論斷。

GNE基因編碼雙功能限速酶尿苷二磷酸-N-乙酞氨基葡萄糖2-表位酶/N-乙酰甘露糖胺激酶，該酶具有表位酶和激酶兩種功能，是唾液酸生物合成中的限速酶。在GNE肌病中，GNE功能障礙導(dǎo)致的蛋白的唾液酸化障礙，進(jìn)而介導(dǎo)疾病的過程[5]。目前有大于200個(gè)突變?cè)贕NE肌病中發(fā)現(xiàn)，其中有幾個(gè)熱點(diǎn)突變，Met743Thr在中東，Cys44Ser、Asp207Val、和 Val603Leu 在日本，Val727Met在印度和亞洲[5]，而Asp207Val在中國(guó)最常見[1]。該例患者兩個(gè)突變位點(diǎn)均不是熱點(diǎn)突變，且有一個(gè)位點(diǎn)為文獻(xiàn)尚未報(bào)道的新突變位點(diǎn)。目前GNE肌病的臨床型與基因型的關(guān)系尚不明確，有研究指出典型的GNE肌病患者，突變都位于激酶區(qū)；具有當(dāng)有一個(gè)突變點(diǎn)位于表位酶區(qū)時(shí)，患者可能出現(xiàn)不典型的臨床癥狀[14]。然而，另外一項(xiàng)研究顯示突變同時(shí)在表位酶和激酶結(jié)構(gòu)域上與位于同一結(jié)構(gòu)域的患者相比，臨床表現(xiàn)趨于更嚴(yán)重的表型[6]。該例患者的突變點(diǎn)位于表位酶區(qū)，因而可以解釋腰部起病的不典型臨床表現(xiàn)，但是否具有較嚴(yán)重的臨床表型還需進(jìn)一步觀察。

由于GNE基因突變后導(dǎo)致唾液酸代謝通路障礙，因此臨床上很早就開始關(guān)注唾液酸產(chǎn)物替代療法的研究。早期在動(dòng)物試驗(yàn)上的研究顯示，給GNE突變小鼠補(bǔ)充N-乙酰神經(jīng)氨酸、乙酰甘露糖胺、6'-唾液乳糖等唾液酸代謝中間產(chǎn)物，均能在一定程度上緩解模型小鼠的及無(wú)力癥狀和病理改變[5]。然而隨后在GNE肌病患者的臨床觀察中，上述代謝中間產(chǎn)物沒有對(duì)患者起到顯著的治療作用[15]。由于N-乙酰神經(jīng)氨酸的半衰期非常短，所以該例患者我們采取的事24小時(shí)內(nèi)不定時(shí)口服補(bǔ)充治療，是否有臨床效果尚需更長(zhǎng)時(shí)間隨訪。

3 點(diǎn)評(píng)

肌肉影像學(xué)檢查包括肌肉超聲、肌肉CT、肌肉核磁、肌肉SPECT等檢查，這其中肌肉核磁具有多維度、視窗大、軟組織分辨率高等優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)成為肌肉病變重要的輔助檢查手段。肌肉核磁通過分析肌組織的脂肪化程度、肌組織水腫改變、萎縮和肥大肌肉的分布規(guī)律、左右分布的對(duì)稱性等參數(shù)，對(duì)很多肌肉病變的定位和定性診斷具有較大的參考價(jià)值[16]。也可以用于肌肉病變的評(píng)估病情進(jìn)展、治療效果、運(yùn)動(dòng)和康復(fù)指導(dǎo)等方面。甚至于對(duì)很多肌肉病具有肌肉活檢或者基因/抗體檢查的等效價(jià)值，例如杜興氏肌營(yíng)養(yǎng)不良患者的大腿肌肉核磁出現(xiàn)典型的 “三葉一果”征，此種征象的特異性和敏感性都超過95%，在結(jié)合典型的臨床表型的基礎(chǔ)上，臨床上幾乎可以直接做出診斷[17]。因此，肌肉核磁檢查特別適合基層醫(yī)院對(duì)肌肉病的診斷，是對(duì)肌肉活檢或者分子檢查缺如時(shí)的一種重要補(bǔ)充。

腰痛在臨床上非常常見，引起的病因也較多，常見的原因包括腰背肌筋膜炎、腰椎間盤突出、腰肌勞損等。腰痛也常作為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的首發(fā)臨床表現(xiàn)，如CADASIL2型和CARASIL腰痛為三聯(lián)征之一[18]，累及中軸的肌病如線粒體肌病、面肩肱肌營(yíng)養(yǎng)不良、多種?；o酶A缺乏癥、帕金森病等。腰痛時(shí)進(jìn)行腰椎部位的核磁檢查是臨床常用到的一種檢查，然而臨床醫(yī)生在閱片時(shí)關(guān)注點(diǎn)通常集中在脊髓及椎間盤上，甚至有時(shí)夸大腰椎病變的致病程度，試圖去解釋患者的腰痛癥狀。其實(shí)腰椎旁肌肉的變性或者無(wú)力也是導(dǎo)致腰痛的重要原因，本文這例患者的腰椎核磁就清楚地顯示椎旁肌肉的變性和脂肪化。因此，肌肉核磁作為一種相對(duì)新出現(xiàn)的檢查項(xiàng)目，需要引起各級(jí)醫(yī)生的重視，以提高對(duì)肌肉病變的認(rèn)識(shí)和識(shí)別度。