劉欣 賈宏學(xué) 張丹 張云淑 張麗麗 嚴(yán)保平 栗克清

精神分裂癥作為常見精神疾病，是世界十大致殘疾病之一[1]。精神分裂癥發(fā)病機制仍在探索中，其中胎兒起源假說認(rèn)為，子宮內(nèi)緊張的環(huán)境會對胎兒發(fā)育產(chǎn)生有害后果[2]。研究發(fā)現(xiàn)母親經(jīng)歷戰(zhàn)爭會使子代精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險增高 （RR=1.15， 95%CI：1.03～1.28）， 尤其在孕早期 （RR=1.28，95%CI：1.07～1.53）[3]。 產(chǎn)前經(jīng)歷恐怖襲擊，子代精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險增加[4]。也有研究發(fā)現(xiàn)母孕期經(jīng)歷戰(zhàn)爭，只有女性子代精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險增高[5]。但是以暴露于洪水為背景的研究未能證明產(chǎn)前暴露和子代精神疾病發(fā)病風(fēng)險之間存在顯著聯(lián)系[6]。災(zāi)難給孕婦帶來身體以及情緒上的變化可能影響子代發(fā)育。本研究以唐山大地震為背景，采用回顧性隊列研究的方法，探究母孕期經(jīng)歷地震對子代精神分裂癥發(fā)病的影響，以及對不同性別子代影響的差異。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用回顧性隊列研究的方法。從政府公布的《唐山市統(tǒng)計年鑒》以及1982年全國人口普查河北省的數(shù)據(jù)獲得1972年8月至1981年5月出生于唐山市的人口。采用回顧性隊列研究的方法。根據(jù)母孕期是否經(jīng)歷地震分為暴露組和對照組。暴露組入組標(biāo)準(zhǔn)：①1976年7月28日唐山地震發(fā)生時母親居住在唐山；②本人出生時間為1976年8月至1977年5月。對照組入組標(biāo)準(zhǔn)：本人出生日期時間為1972年8月至1976年7月，以及1977年6月至1981年5月。排除標(biāo)準(zhǔn)均為出生地不在唐山。

暴露組按照母親經(jīng)歷地震時的妊娠周期分亞組，孕早期暴露組（懷孕1～12周），孕中期暴露組（懷孕＞13～28 周），孕中期暴露組（懷孕＞28～40周），孕期劃分參考醫(yī)學(xué)出生登記中的胎齡信息[7]。1980年8月至1981年5月出生的對照者中，與暴露組各亞組同月份（不同年）出生者為其相應(yīng)對照。

1.2 資料獲取 根據(jù)《唐山市統(tǒng)計年鑒》以及1982年全國人口普查河北省的數(shù)據(jù)獲得出生人口和死亡人口數(shù)。于唐山市9家精神病?？漆t(yī)院查閱病歷，獲取精神分裂癥患者資料，包括一般資料以及疾病診斷、住院時間等，以統(tǒng)計隊列中精神分裂癥發(fā)病情況。精神分裂癥診斷符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM）、《國際疾病分類》（International Classification of Diseases,ICD）、《中國精神障礙分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders,CCMD）中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS19.0進行統(tǒng)計分析。計算精神分裂癥發(fā)病率和相對危險度，發(fā)病率為各隊列精神分裂癥人數(shù)除以各隊列的總出生人數(shù)。出生人口減去出生即死亡的人口數(shù)為死亡調(diào)整出生人口數(shù)，并計算死亡調(diào)整發(fā)病率[8]。采用檢驗比較兩組發(fā)病率，并計算相對危險度（relative risk，RR），檢驗水準(zhǔn) α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 精神分裂癥發(fā)病率與相對危險度 暴露組共73105人，調(diào)整后71261人；對照組共766821人，調(diào)整后為760310人。暴露組精神分裂癥663例，發(fā)病率為9.1‰，調(diào)整后為9.3‰；對照組精神分裂癥5761例，發(fā)病率為7.6‰，調(diào)整后為7.6‰。暴露組發(fā)病率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（=25.37，P<0.01）。RR=1.21（95%CI：1.12～1.31），調(diào)整后 RR=1.23（95%CI：1.14～1.33）。 見表 1。

表1 暴露組與對照組精神分裂癥發(fā)病率

2.2 精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險性別差異 暴露組中男性精神分裂癥患者為322例，女性為341例。對照組中男性精神分裂癥患者為2662例，女性為3099例。調(diào)整后，暴露組和對照組男性發(fā)病率分別為8.8‰和7.8‰，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（=4.02，P=0.04），RR=1.13（95%CI：1.01～1.27）。 暴露組女性發(fā)病率為9.9‰，對照組女性發(fā)病率為9.8‰，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.36）。見表2。

表2 不同隊列精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險性別差異

2.3 不同母孕期暴露于地震發(fā)病風(fēng)險差異 隊列男性中，母孕早（=7.15，P<0.01）、中（=195.93，P<0.01）期暴露組與同月份（不同年）出生的對照相比，精神分裂癥發(fā)病率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，RR孕早期=1.46（95%CI：1.10～1.93），RR孕中期=1.65（95%CI：1.26～2.11）。母孕晚期暴露組與相應(yīng)對照的發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（=0.23，P=0.35）。

表3 不同孕期不同性別子代精神分裂癥患病情況

3 討論

本研究顯示，暴露組精神分裂癥發(fā)病率調(diào)整后為9.4‰，高于對照組發(fā)病率7.6‰，母孕期經(jīng)歷唐山大地震會使子代精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險增加。這一結(jié)論與很多國外相關(guān)研究結(jié)論相似。meta分析顯示母孕期經(jīng)歷短期應(yīng)激的子代精神分裂癥發(fā)病率高于對照組[9]。研究表明在母親懷孕期間經(jīng)歷喪親，其后代精神分裂癥風(fēng)險也會增加[10]。GUO等[11]研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前暴露于有感地震的隊列具有更高的精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險。母孕期應(yīng)激造成子代精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險增高的原因有可能與皮質(zhì)醇異常增加有關(guān)。研究表明產(chǎn)前應(yīng)激使11β-羥基類固醇脫氫酶Ⅱ型失活，導(dǎo)致母體血液及胎盤內(nèi)皮質(zhì)醇水平升高，影響胎兒正常發(fā)育的激素環(huán)境，使胎兒出生后的激素水平和行為發(fā)生變化[12]。但是在關(guān)于以色列六日戰(zhàn)爭的研究中，未發(fā)現(xiàn)母孕期經(jīng)歷戰(zhàn)爭與子代精神分裂癥風(fēng)險之間存在關(guān)系[13]。造成這一差異的原因可能是應(yīng)激源不同。由于本研究總?cè)藬?shù)由政府公布數(shù)據(jù)計算而得，與實際人口數(shù)可能存在一定差異；精神分裂癥病例在精神病?？漆t(yī)院采集，部分患者未到所調(diào)查的醫(yī)院就診，可能會造成誤差。這要求未來研究需要更為細(xì)致。

在本研究中，母孕期經(jīng)歷地震應(yīng)激對子代精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險的影響存在性別差異，地震使男性子代發(fā)病風(fēng)險增高，而未使女性子代發(fā)病風(fēng)險明顯增高。在母孕早、中期暴露于地震，男性子代發(fā)病風(fēng)險增加，但在母孕中、晚期經(jīng)歷地震會使女性子代發(fā)病風(fēng)險增加。這說明，在不同妊娠期經(jīng)歷地震對不同性別子代可能影響不同。性別差異可能是由于胎兒期女性子代大腦成熟較快，男性子代面臨不良影響的時間窗長，危險性更高[14]。睪酮水平與認(rèn)知以及情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的杏仁核、海馬旁和枕葉皮層發(fā)育的性別差異有關(guān)[15]。與母體壓力相關(guān)的X連鎖O連接的N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶（O-linked N-acetylgtucosamine，OGT）水平在雌性胎盤中約是雄性胎盤的2倍，OGT介導(dǎo)調(diào)節(jié)睪酮水平和雄烯二酮水平，導(dǎo)致男女性應(yīng)對環(huán)境應(yīng)激時結(jié)果不一樣[16]。在孕早期，男性胎兒的睪酮以及皮質(zhì)醇水平較女性胎兒高，孕晚期女性胎兒皮質(zhì)醇和母體睪酮濃度高，因此應(yīng)激造成體內(nèi)皮質(zhì)醇水平增高也在不同孕期中呈現(xiàn)出性別差異[17]。這也提示在未來研究中，要關(guān)注不同應(yīng)激源、性激素、應(yīng)激激素以及應(yīng)激時間之間的相互作用。

本研究證實母孕期經(jīng)歷地震會使子代精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險增加，且男性子代風(fēng)險增高更為明顯。在男性子代中，母孕早、中期經(jīng)歷地震其發(fā)病風(fēng)險顯著增加，女性子代則為母孕中、晚期經(jīng)歷地震時發(fā)病風(fēng)險增加。