呂忠英 朱新華 李紅建

心肌纖維化(myocardial fibrosis)是指由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起的冠狀動(dòng)脈狹窄而造成心肌持續(xù)性缺血，隨著病情的進(jìn)展逐漸發(fā)展為慢性心力衰竭，有研究表明心肌纖維化會(huì)使心力衰竭加重[1]。慢性心力衰竭死亡率很高，《2016年中國(guó)心血管病報(bào)告》顯示，近年來(lái)心血管疾病死亡率逐年上升，甚至超過(guò)腫瘤等疾病，位居首位，其中占農(nóng)村居民死亡率的45.01%，占城鎮(zhèn)居民死亡率的42.61%。心力衰竭是各種心臟疾病的末期階段，發(fā)病率高，預(yù)后差，死亡率高達(dá)40%。心力衰竭的發(fā)生率因性別、年齡和性別而異。慢性心力衰竭死亡率高的部分原因是檢出率低，患者早期臨床癥狀不明顯。臨床癥狀可通過(guò)強(qiáng)心利尿血管舒張等治療方案得到改善。但在臨床實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中，上述常規(guī)治療效果較差。慢性心力衰竭的發(fā)展是復(fù)雜病理變化，有報(bào)道指出心室重構(gòu)是慢性心力衰竭的病理基礎(chǔ)之一[2]，同時(shí)也是導(dǎo)致心力衰竭進(jìn)行性發(fā)展的重要因素。因此，改善心室重構(gòu)及心肌功能是治療慢性心力衰竭的關(guān)鍵。我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)將慢性心力衰竭分為心悸、氣喘，中西醫(yī)結(jié)合治療慢性病的案例越來(lái)越多。參芪注射液有益氣養(yǎng)心、利水消腫等功效，可增加冠狀動(dòng)脈血流量、保護(hù)心肌，在本文的研究中，將討論參芪注射液對(duì)改善慢性心力衰竭心肌纖維化患者心肌纖維化和心室重構(gòu)的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將我院2016年6月至2017年6月收治的90例慢性心力衰竭心肌纖維化患者按照隨機(jī)數(shù)表法分成觀察組和對(duì)照組，每組45例。其中觀察組男28例，女17例；年齡56～72歲，平均年齡(64.3±4.8)歲；心功能分級(jí)：2級(jí)12例，3級(jí)33例。對(duì)照組男25例，女20例；年齡55～73歲，平均年齡(64.6±5.2)歲；心功能分級(jí)：2級(jí)11例，3級(jí)34例。2組患者年齡、性別比及心功能分級(jí)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合難治性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)未在院外自用中成藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往存在心臟手術(shù)史者；(2)嚴(yán)重心血管類疾病者；(3)肝腎功能不全者；(4)認(rèn)知障礙者；(5)對(duì)研究藥物存在嚴(yán)重過(guò)敏者；(6)退出治療或資料不完整者。患者均自愿參與本研究，且已簽署同意書(shū)。

1.3 治療方法 2組均根據(jù)心力衰竭治療指南當(dāng)中所推薦的方案實(shí)施常規(guī)治療。其中觀察組在行常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用參芪注射液(麗珠集團(tuán)利民制藥廠)，主要成分：丹參、黃芪。輔料：焦亞硫酸鈉、依地酸二鈉，250 ml/次，1次/d，靜脈用藥，療程21 d。

1.4 觀察指標(biāo) (1)左心室射血分?jǐn)?shù)；(2)血清腦鈉肽(BNP)；(3)6 min步行距離(6MWD)；(4)白細(xì)胞介素-6(IL-6)；(5)腫瘤壞死因子α(TNF-α)；(6)超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。使用美國(guó)GE公司彩色多普勒超聲測(cè)量所有患者的心功能指標(biāo)：(1)室間隔厚度(IVST)；(2)左心室后壁的厚度(LVPWT)；(3)左心室舒張末期的內(nèi)徑(LVDd)；(4)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；(5)心室舒張?jiān)缙诔溆俣鹊淖畲笾?E峰)；(6)心室舒張晚期充盈速度最大值(A峰)。根據(jù)Devereux公式計(jì)算左心室質(zhì)量(LVM)，再計(jì)算左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)，LVMI=LVM/體表面積。根據(jù)NYHA心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3]對(duì)2組的心功能情況實(shí)施評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 心功能及炎性指標(biāo)比較 治療后2組心功能指標(biāo)及炎性指標(biāo)較治療前有所改善，而觀察組的改善效果較對(duì)照組更優(yōu)(P<0.05)。見(jiàn)表1、2。

表1 2組心功能指標(biāo)比較

表2 2組炎性指標(biāo)比較

2.2 2組治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較 2組患者經(jīng)過(guò)治療后IVST、LVPWT、LVDd、LVMI均較治療前有所下降，但觀察組較對(duì)照組下降幅度更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組超聲心動(dòng)圖相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 2組患者治療前后心室舒張、收縮功能比較 經(jīng)過(guò)治療后2組患者A峰下降，E峰、E/A、LVEF均有升高，且觀察組較對(duì)照組更優(yōu)(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者的心室舒張、收縮功能比較

2.4 心功能療效 治療后，觀察組心功能改善總有效率為93.3%(42/45)，對(duì)照組總有效率為71.1%(32/45)，觀察組總有效率較對(duì)照組明顯升高(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組心功能療效比較 n=45，例

3 討論

心力衰竭是因心功能受損而導(dǎo)致血供不能滿足機(jī)體組織代謝需要，最終導(dǎo)致全身循環(huán)出現(xiàn)血瘀，表現(xiàn)為易疲勞、呼吸困難等。心肌纖維化是心力衰竭發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)因素，它能逐漸加重心力衰竭的進(jìn)展[4]，而隨后出現(xiàn)的血管炎癥也會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致病情的加重。目前，利尿劑、強(qiáng)心藥、β-受體阻滯劑、血管擴(kuò)張藥和醛固酮受體拮抗劑是治療心力衰竭的主要藥物。但這些藥物在改善患者心功能的同時(shí)也會(huì)帶來(lái)一些不良預(yù)后。例如，長(zhǎng)期應(yīng)用這些藥物可能會(huì)導(dǎo)致低血壓，心律不齊等?！睹}經(jīng)》認(rèn)為心病日久、陽(yáng)氣不足，供血不足，或氣滯引起血瘀、心搏衰竭、血瘀水滯最終表現(xiàn)為氣喘、心悸、水腫、少尿、咳嗽、吐痰、流涎和無(wú)法平臥[5]。中醫(yī)講究辨證施治，其治療方法以益氣活血法、益氣養(yǎng)陰法、溫陽(yáng)利尿法、潤(rùn)肺利尿法、益氣化痰法、補(bǔ)陽(yáng)救心法等為主[6]。本文將傳統(tǒng)西醫(yī)結(jié)合參芪注射液治療難治性心力衰竭。NT-proBNP屬于心力衰竭的重要診斷因子，通常由人體的心室分泌。心肌細(xì)胞伸展時(shí)，NT-proBNP的合成增加并進(jìn)入血液循環(huán)，而在生理?xiàng)l件下沒(méi)有生物活性。NT-proBNP的含量不受體位和日?；顒?dòng)的影響。血中NT-proBNP濃度與心功能不全程度呈正相關(guān)。Cpoeptin屬于對(duì)心力衰竭患者自身的預(yù)后及死亡風(fēng)險(xiǎn)實(shí)施評(píng)估的一項(xiàng)重要指標(biāo)，其在機(jī)體的含量與心功能不全有緊密聯(lián)系。GDF-15則是新型的與心功能損害存在相關(guān)聯(lián)系的因素。通常在心肌缺血亦或是壓力負(fù)荷過(guò)大時(shí)，其表達(dá)升高，并使血清濃度也迅速上升。OPN屬于細(xì)胞外基質(zhì)，能夠介導(dǎo)機(jī)體內(nèi)的炎癥免疫以及細(xì)胞粘附等的作用進(jìn)程。已有研究表明OPN可參與到動(dòng)脈的粥樣型硬化，及主動(dòng)脈瓣的鈣化等相關(guān)心血管病癥的進(jìn)展。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)難治性心力衰竭者往往具有心肌纖維化的情況，這亦可能是導(dǎo)致心臟功能發(fā)生持續(xù)性惡化的1個(gè)主要因素。而血清當(dāng)中的多類纖維化因子發(fā)生過(guò)度表達(dá)時(shí)，常與心肌的纖維化存在直接關(guān)系。TGF-β1/Smads信號(hào)通路通常屬于對(duì)心肌纖維化這一過(guò)程進(jìn)行介導(dǎo)的重要途徑。下調(diào)TGF-β1表達(dá)則傾向于認(rèn)為是醫(yī)治心肌纖維化的措施。而Ct-gf可在人體的心和腦，以及腎和結(jié)締組織當(dāng)中所存在。其高表達(dá)常與動(dòng)脈的粥樣型硬化，以及器官的纖維化聯(lián)系緊密。許多炎性介質(zhì)介導(dǎo)了心肌梗死后ct-gf的合成，這與心肌梗死的情況相一致。細(xì)胞外基質(zhì)引起心肌膠原基質(zhì)重構(gòu)和心肌纖維化的重要環(huán)節(jié)，表現(xiàn)為血中PICP、CITP和PIIINP濃度升高。血清中也有心肌纖維化的保護(hù)因子，如脂肪組織的特異型血漿蛋白APN。其在高血壓患者的血清中含量較血壓正常者更低，且低水平APN往往是動(dòng)脈發(fā)生粥樣型硬化的一個(gè)危險(xiǎn)因素。參芪注射液在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，能對(duì)難治性心力衰竭者的心肌纖維化有關(guān)過(guò)程產(chǎn)生抑制，而這亦是改善病情的一個(gè)直觀標(biāo)志。炎性反應(yīng)在CHF心肌重構(gòu)過(guò)程中起著非常重要的作用，它被認(rèn)為是各種心血管疾病的重要發(fā)病機(jī)制之一。CHF的發(fā)生發(fā)展與一系列炎性細(xì)胞因子的激活有關(guān)。TNF-α、IL-6和HS-CRP是肝臟在炎癥和氧化應(yīng)激下合成的炎性細(xì)胞因子。血漿濃度與組織損傷程度密切相關(guān)。這些炎性因子的增加可顯著增加心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。IL-6由活化的T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞合成。它是一種重要的趨化因子。當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)時(shí)，其在免疫作用下增加，因此其高水平是炎性應(yīng)激反應(yīng)的重要標(biāo)志之一。Hs-CRP是一種炎性相反應(yīng)蛋白，主要由肝臟合成。當(dāng)機(jī)體受到傷害或感染時(shí)，其血清水平迅速上升，在受傷和感染后6 h內(nèi)可出現(xiàn)明顯異常。對(duì)心肌損傷及一系列繼發(fā)性炎性反應(yīng)具有較高的敏感性，但特異性較差。TNF-α對(duì)腫瘤細(xì)胞異常增殖有一定的抗腫瘤作用。AHF后心房重構(gòu)容易發(fā)生。此時(shí)細(xì)胞增殖異常，TNF-α水平升高。當(dāng)TNF-α不足以拮抗心房重構(gòu)時(shí)，可能出現(xiàn)房顫等高危癥狀。因此，血清TNF-α水平過(guò)度升高時(shí)，提示心房重構(gòu)的風(fēng)險(xiǎn)上升。

有研究報(bào)道，抑制心室重構(gòu)、拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌激活是治療慢性心力衰竭的關(guān)鍵[7,8]。丹參在臨床上應(yīng)用已多年，能夠活血化瘀、擴(kuò)張血管，證實(shí)有擴(kuò)張冠脈，減慢心率，降低耗氧量，調(diào)節(jié)心機(jī)代謝，解除冠脈平滑肌痙攣的作用。丹參與黃芪合用能夠起到協(xié)同作用，丹參能夠增強(qiáng)黃芪補(bǔ)氣強(qiáng)心作用，黃芪能夠增強(qiáng)丹參活血化瘀功能，兩者合用起到強(qiáng)心擴(kuò)血管的作用。本文探討參芪注射液對(duì)慢性心力衰竭心肌纖維化患者血管炎癥的改善作用，并對(duì)中醫(yī)藥對(duì)改善慢性心力衰竭心肌纖維化的療效進(jìn)行研究。戴文琴等[9]分析了丹酚酸注射液對(duì)冠心病患者左心室舒張功能和心肌纖維化的影響，提示丹酚酸注射液能改善左心室舒張功能，減輕心肌纖維化，提高療效。本研究觀察組采用在治療心力衰竭藥物基礎(chǔ)上加用參芪注射液治療，治療后的左心室射血分?jǐn)?shù)、血清BNP、6 min步行距離均明顯好于對(duì)照組，說(shuō)明參芪注射液能有效改善心肌功能、抑制心室重構(gòu)等作用。黃鳳榮等[10]研究討論了現(xiàn)代西醫(yī)對(duì)發(fā)生心肌梗死后出現(xiàn)的心肌纖維化、心室重構(gòu)以及心功能的影響，指出雖然西藥對(duì)發(fā)生心肌梗死后心肌纖維化有一定的改善作用，但是治療效果并不明顯，且容易反復(fù)發(fā)作。觀察組心功能改善總有效率明顯高于對(duì)照組，表明參芪注射液能改善慢性心力衰竭患者的心功能。炎性因子的激活會(huì)使病情進(jìn)一步加重，本研究表明，經(jīng)過(guò)治療后，觀察組炎性因子較治療前降低，且較對(duì)照組更優(yōu)。2組患者經(jīng)過(guò)治療后觀察組在降低心室重構(gòu)的各項(xiàng)指標(biāo)的作用較對(duì)照組明顯，治療后觀察組心室收縮和舒張功能明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明參芪注射液能夠抑制心室重構(gòu)，改變衰竭的心臟生物學(xué)形狀，從而抑制心衰的發(fā)展。

綜上，參芪注射液能有效改善慢性心衰心肌纖維化患者自身的心肌纖維化以及心室重構(gòu)進(jìn)程，并可改善其預(yù)后，值得臨床推廣。