趙忠梅　焦曉路

【摘要】 卵巢癌是女性最致命的惡性腫瘤，有多種信號通路參與其的形成。PI3K/AKT通路可調(diào)控細(xì)胞內(nèi)一系列重要的生物學(xué)活動(dòng)，包括細(xì)胞的生長，增殖，轉(zhuǎn)錄等，該信號通路異常往往導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移以及產(chǎn)生耐藥性等重要生物過程的改變。miR-22通過靶向NLRP3抑制PI3K/AKT信號通路。本文將miR-22、NLRP3在卵巢癌中影響PI3K/AKT信號通路的研究進(jìn)展做一綜述，為卵巢癌的靶向治療提供新的方向和思路。

【關(guān)鍵詞】 miR-22 NLRP3 PI3K/AKT 卵巢癌 信號通路

[Abstract] Ovarian cancer is the most deadly malignant tumor in women， and multiple signaling pathways are involved in its formation. PI3K/AKT pathway can regulate a series of important biological activities in cells， including cell growth， proliferation， transcription， etc. Abnormal signaling pathway often leads to changes in important biological processes such as abnormal cell proliferation， tumor metastasis and drug resistance. miR-22 inhibits the PI3K/AKT signaling pathway by targeting NLRP3. This paper reviews the research progress of miR-22 and NLRP3 affecting PI3K / Akt signaling pathway in ovarian cancer， so as to provide new directions and ideas for targeted therapy of ovarian cancer.

[Key words] miR-22 NLRP3 PI3K/AKT Ovarian cancer Signaling pathways

First-author’s address： Juancheng People’s Hospital， Juancheng 274699， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.22.046

卵巢癌是我國婦科常見惡性腫瘤之一，約占全世界女性惡性腫瘤的2.5%，占女性癌癥相關(guān)死亡率的5%[1]。根據(jù)細(xì)胞類型的起源卵巢癌分為30多種類型，其中上皮性卵巢癌是最常見的，占98%。盡管卵巢癌的發(fā)病率在過去幾年有所下降，但是幾十年來臨床研究結(jié)果仍遠(yuǎn)未被接受[2]。據(jù)報(bào)道，僅在美國，每年就有超過22 000例卵巢癌新增病例和14 000例卵巢癌死亡記錄[3]。卵巢癌治療的主要障礙是診斷晚、治療靶點(diǎn)少。由于缺乏早期癥狀和有效的篩查措施，大多數(shù)患者（>80%）被診斷為晚期（FIGO Ⅲ期或Ⅳ期），因此，卵巢癌的長期預(yù)后一直很差。盡管在過去20年中，基于優(yōu)化手術(shù)技術(shù)和聯(lián)合化療的治療方法有所改進(jìn)，但晚期卵巢癌患者由于對鉑類化療藥的耐藥，總體5年生存率僅為30%。通過早期發(fā)現(xiàn)和確定治療靶點(diǎn)可有助于降低卵巢癌患者的死亡率[4]。因此，尋找一種能夠早期診斷和預(yù)測卵巢癌預(yù)后的生物標(biāo)志物顯得尤為重要。

1 microRNAs

近年來，microRNAs（miRNAs）已經(jīng)變得越來越重要，被認(rèn)為是治療許多疾病的治療靶點(diǎn)[5]。miRNAs的特征性功能已在多種人類癌癥中得到揭示。miRNAs是一種小的非編碼RNA分子，長度為22～25個(gè)核苷酸，因參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡和自噬等多種細(xì)胞功能而受到廣泛關(guān)注。在哺乳動(dòng)物的幾乎所有生物學(xué)途徑中都起作用[6]。每個(gè)miRNAs可能影響一系列廣泛的過程，其中許多是與癌癥相關(guān)的。miRNAs與癌癥發(fā)生過程中的細(xì)胞周期倒退、基因組完整性、應(yīng)激反應(yīng)、凋亡和轉(zhuǎn)移等方面有密切的關(guān)系，miRNAs是一個(gè)重要的環(huán)節(jié)。miRNAs與mRNA的3’UTR序列相互作用，在轉(zhuǎn)錄后抑制基因表達(dá)。目前，miRNAs作為生物標(biāo)志物正在被研究用于卵巢癌的早期檢測，miRNAs的表達(dá)分析具有廣闊的應(yīng)用前景，在優(yōu)化卵巢癌個(gè)體化治療中取得積極效果。一些報(bào)道表明miRNAs，如miR-22、miR-21、miR-745、miR-450a、miR-590和miR-145在卵巢癌中具有重要作用[7-8]。其中miR-22是一種新型的腫瘤調(diào)節(jié)因子，被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)早期胃癌、胰腺癌等癌癥的良好診斷生物標(biāo)志物，此外，miR-22通過調(diào)節(jié)其下游轉(zhuǎn)錄因子來促進(jìn)細(xì)胞分化、遷移和侵襲。miR-22在上皮性卵巢癌中的表達(dá)水平已被證實(shí)，以確定它們作為生物標(biāo)志物在診斷上皮性卵巢癌中的作用[9]。有研究表明miR-22在卵巢癌中具有抑癌作用，可能成為卵巢癌治療的生物標(biāo)志物和潛在的治療靶點(diǎn)，與正常組織相比，miR-22在卵巢癌組織中表達(dá)下調(diào)，在卵巢癌細(xì)胞中也表達(dá)下調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)miR-22的下調(diào)與卵巢癌患者的不良預(yù)后相關(guān)，并且上調(diào)miR-22可抑制SKOV3細(xì)胞的活性，而下調(diào)miR-22可促進(jìn)SKOV3細(xì)胞的活性。同時(shí)，轉(zhuǎn)染miR-22模擬物降低EMT能力，而miR-22抑制劑增強(qiáng)EMT能力。此外，在卵巢癌中miR-22通過PI3K/AKT信號通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的進(jìn)程[10]。

2 NLRP3

炎癥小體是新發(fā)現(xiàn)的，在先天免疫中起重要作用。炎癥小體是一種大型的多蛋白復(fù)合物，由一個(gè)傳感器（受體）、一個(gè)效應(yīng)器和一個(gè)控制caspase-1激活的銜接蛋白組成。最具特征性的是NLRP3炎性體，它主要是細(xì)胞質(zhì)，包含傳感器NLR（核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域NOD樣受體）、銜接蛋白ASC（含有半胱天冬酶激活和募集結(jié)構(gòu)域的凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白）和效應(yīng)蛋白半胱天冬酶-1。所謂NLRP3是因?yàn)閺?fù)合物中的NLRP3蛋白屬于核苷酸結(jié)合和寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體（NLR）家族。NLRP3炎癥小體與各種疾病的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)，慢性炎癥與癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，是腫瘤發(fā)展的一個(gè)因素。越來越多的證據(jù)表明炎癥小體的形成促進(jìn)了一種慢性的、促炎癥的環(huán)境，其遺傳變異和功能失調(diào)參與了多種癌癥的發(fā)病機(jī)制。NLRP3炎癥小體具有多種激活劑，如dsRNA、細(xì)胞外ATP或石棉[11]。NLRP3炎性小體參與腫瘤的發(fā)展，NLRP3炎性小體的確切作用尚不清楚，因?yàn)樗a(chǎn)生的細(xì)胞因子抑制某些癌癥，同時(shí)促進(jìn)其他癌癥的發(fā)生。NLRP3編碼一種類似pyrin的蛋白質(zhì)，包含一個(gè)pyrin結(jié)構(gòu)域、一個(gè)核苷酸結(jié)合位點(diǎn)（NBS）結(jié)構(gòu)域和一個(gè)富含亮氨酸的重復(fù)序列（LRR）基序。NLRP3質(zhì)體活化與腫瘤發(fā)病機(jī)制有關(guān)[12]。有研究表明NLRP3在胰腺癌中上調(diào)，以增強(qiáng)血小板聚集和腫瘤生長，NLRP3質(zhì)體逆轉(zhuǎn)了虎杖苷或β羥基丁酸對非小細(xì)胞肺癌和膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長和遷移的抑制作用[13-14]。此外，在肝細(xì)胞癌中，NLRP3激活誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制自噬。NLRP3在卵巢癌組織和細(xì)胞中的表達(dá)高于正常組織和細(xì)胞[15]。

3 PI3K/AKT信號通路

大量研究表明PI3K/AKT信號通路能激活細(xì)胞生長、增殖、代謝、存活和轉(zhuǎn)移。了解異常表達(dá)的癌癥信號通路與卵巢癌發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的基因?qū)⒂兄诎l(fā)展預(yù)測卵巢癌的方法和新的治療方法。根據(jù)最近的癌癥基因組研究，在卵巢癌中主要癌癥信號通路的幾個(gè)組成部分失調(diào)。在失調(diào)的信號通路中，PI3K/AKT通路是最常改變的信號通路，使其成為卵巢癌治療干預(yù)的重要信號通路之一[16]。AKT是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是PI3K信號通路中的重要節(jié)點(diǎn)，具有多個(gè)靶點(diǎn)。具有三種不同的亞型，AKT1、AKT2和AKT3，它們都與人類癌癥的發(fā)展密切相關(guān)[17-18]。三種AKT亞型的突變幾乎在3%～5%不同癌癥類型中被檢測到。研究表明在13%原發(fā)性卵巢腫瘤中和在18.2%高級別卵巢癌中，AKT2在卵巢癌樣本中擴(kuò)增。在原發(fā)性卵巢癌病例中，AKT2的擴(kuò)增也有報(bào)道。雖然AKT3突變在卵巢癌中很少見，但一項(xiàng)研究表明AKT3與AKT1/2一起增強(qiáng)卵巢癌生長和增殖[19-21]。研究發(fā)現(xiàn)AKT2在卵巢癌細(xì)胞中升高，并調(diào)節(jié)卵巢癌細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成和耐藥性。已有報(bào)道，AKT2可抑制GAPDH介導(dǎo)的卵巢癌細(xì)胞凋亡，AKT2的高表達(dá)與卵巢癌細(xì)胞的侵襲、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有關(guān)。通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT信號通路的研究已經(jīng)有了一定的進(jìn)展，表明在大約70%的卵巢癌中檢測到PI3K/AKT通路的激活，并且與癌細(xì)胞增殖與耐藥性有關(guān)[22-23]。

4 展望

在過去的三十年中，已經(jīng)進(jìn)行了一些臨床前和臨床試驗(yàn)，以確定潛在的候選藥物（單藥或聯(lián)合療法）或提高現(xiàn)有化療方案對卵巢癌的治療效果。然而，在針對卵巢癌的抗癌藥物發(fā)現(xiàn)方面取得的成功有限，仍有許多工作有待完成。因此，需要具有更高特異度和敏感度的生物標(biāo)志物用于早期診斷，進(jìn)一步來提高卵巢癌患者的生存率。研究證實(shí)miR-22

通過靶向NLRP3抑制細(xì)胞活力和EMT，并抑制PI3K/AKT信號傳導(dǎo)。NLRP3部分逆轉(zhuǎn)miR-22對卵巢癌細(xì)胞增殖、EMT及PI3K/AKT信號通路的抑制作用。此外，NLRP3與miR-22在卵巢癌中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。靶向NLRP3的miR-22損害了SKOV3細(xì)胞的活力、EMT和PI3K/AKT信號通路[24]。因此，miRNA-22有望成為卵巢癌新的治療靶點(diǎn)。miR-22靶向NLRP3抑制SKOV3細(xì)胞的細(xì)胞活力和EMT，抑制PI3K/AKT信號通路。這些結(jié)果為卵巢癌的治療提供了新的思路和方法。由于缺乏體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，建立原位腫瘤模型是進(jìn)一步支持本研究的一個(gè)好方法。

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（收稿日期：2021-07-28） （本文編輯：田婧）