劉瑞雪，張昌明，鄧彥超，張海平，孫清超

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科，新疆 烏魯木齊 830001)

0 引言

目前，肺癌居于世界上常見的惡性腫瘤的首位，且患者越來(lái)越年輕化，通常肺癌在男性和女性死亡中分別排第一和第二名[1,2]。由于發(fā)現(xiàn)較晚，大多數(shù)肺癌在確診時(shí)處于晚期，5 年總體生存率較低，只有16.3%，而I 期肺癌手術(shù)患者的10 年生存率為92%[3]。所以對(duì)于早發(fā)現(xiàn)、早治療成為提高肺癌生存率的關(guān)鍵。目前低劑量高分辨螺旋CT 被廣泛應(yīng)用于體檢中，臨床上對(duì)于肺癌的早期診斷，具有操作簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷性小和準(zhǔn)確率高等特點(diǎn)[4,5]。來(lái)自美國(guó)、荷蘭和比利時(shí)的兩項(xiàng)獨(dú)立試驗(yàn)表明，每年進(jìn)行低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描(LDCT)篩查，死亡率分別降低20%和26%[6-8]。近年來(lái)，隨著高分辨率CT 的廣泛應(yīng)用，在篩查病例中發(fā)現(xiàn)肺小結(jié)節(jié)的比例高達(dá)14%-58%[15]，所以把高分辨CT 作廢肺結(jié)節(jié)篩選診斷的首選方法。血清腫瘤標(biāo)志物的檢查在目前臨床上通常用于輔助腫瘤診斷和評(píng)估其預(yù)后療效的有效方法，且具有非侵襲性，更易于被患者所接受[9-10]。隨著門診越來(lái)越小的肺結(jié)節(jié)發(fā)現(xiàn)率的不斷提高，對(duì)結(jié)節(jié)的評(píng)估和患者長(zhǎng)期管理提出了重要的臨床挑戰(zhàn)，為了進(jìn)一步探討低劑量高分辨螺旋CT 及血清腫瘤標(biāo)記物單獨(dú)檢測(cè)和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)早期肺結(jié)節(jié)的良惡性診斷價(jià)值的研究，本文對(duì)分析77 例本院收治肺結(jié)節(jié)患者的臨床及影像學(xué)資料進(jìn)行回顧性分析，具體報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2019 年1 月至2020 年6 月于我院就診治療的77 例肺結(jié)節(jié)患者作為研究對(duì)象，并按病理結(jié)果分肺癌組n=50 例，男性：23 人，女性：27 人，年齡34-83 歲；肺良性病變組n=27 人，男性：13 人，女性：14 人，年齡：37-84 歲。其所有患者影像學(xué)檢查確診為最大直徑均為≤3cm 的單純性肺結(jié)節(jié)，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均行根治術(shù)治療后行病理學(xué)檢查，有病理診斷結(jié)果；(2)所有患者均行螺旋CT 檢查且檢查前均能夠屏氣至少30s；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有其他臟器惡性腫瘤病史，為轉(zhuǎn)移性者；(2)還合并其他惡性腫瘤者；(3)碘過(guò)敏者；(4)臨床病例及影像學(xué)資料不完整。

1.2 檢查和檢查方法

低劑量高分辨螺旋CT 檢查：采用PHILIPS64 排螺旋CT：所有患者檢查前仰臥位吸氣相屏氣采用64 排螺旋方式進(jìn)行掃描，經(jīng)肘靜脈注射造影劑后，自肺尖至膈頂，對(duì)上述掃描圖像選擇合適窗寬窗位、縱隔窗和/或肺窗觀察，進(jìn)行多方位觀察病灶的形態(tài)特征。血清腫瘤標(biāo)記物細(xì)胞角蛋白19 片段、胃泌素釋放肽前體、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原、糖類抗原CA125、甲胎蛋白、癌胚抗原檢測(cè)方法：所有患者均于檢測(cè)當(dāng)日清晨于空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血液5mL，通過(guò)3000r/min 分離血清，并將其置于一20℃環(huán)境中貯存以待檢測(cè)，所有患者檢驗(yàn)試劑盒統(tǒng)一。

1.3 根據(jù)臨床腫瘤標(biāo)記物檢驗(yàn)結(jié)果收集細(xì)胞角蛋白19 片段、

胃泌素釋放肽前體、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原、糖類抗原CA125、甲胎蛋白、癌胚抗原的相關(guān)結(jié)果；根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果收集肺結(jié)節(jié)患者惡性腫瘤的影像學(xué)征象：分葉征、短毛刺征、空泡征、空洞征、胸膜凹陷征、支氣管截?cái)嗾?、胸腔積液及腫大淋巴結(jié)情況。由兩名有資質(zhì)影像科醫(yī)生評(píng)估CT 診斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件包處理，組間比較采取卡方檢驗(yàn)，應(yīng)用受試者工作特征(ROC)曲線和ROC 曲線下面積(AUC)，分析血清腫瘤標(biāo)記物和螺旋CT 及兩種方式聯(lián)合檢查在肺結(jié)節(jié)診斷中的價(jià)值，采用Pearson 相關(guān)分析比較結(jié)節(jié)大小與兩種檢查方式的相關(guān)性研究，以P＜0.05 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理學(xué)診斷結(jié)果

肺結(jié)節(jié)的病理診斷結(jié)果，肺惡性結(jié)節(jié)中有腺癌45人(83.5%)，鱗癌5 人(7.4%)。肺良性結(jié)節(jié)中肺結(jié)核球12例(56.0%)，錯(cuò)構(gòu)瘤14 例(38.0%)，炎性病變：1 例(6.0%)。

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物和螺旋CT 對(duì)肺結(jié)節(jié)良惡性診斷比較

血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)組陽(yáng)性率(46/77，59.74%)高于CT 診斷組(39/77，50.65%)，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.0219，P=0.0080)，靈敏度83.11%，特異性88.31%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值：36.42%，陰性預(yù)測(cè)值：89.57%。見表1。

2.3 兩種檢查方式聯(lián)合檢測(cè)與單獨(dú)的血清腫瘤標(biāo)記物、螺旋CT 對(duì)肺結(jié)節(jié)良惡性診斷比較

在兩種檢查方式聯(lián)合檢測(cè)的分析中可知，聯(lián)合檢測(cè)的陽(yáng)性率(21/77，72.73%) 高于血清診斷的陽(yáng)性率(46/77，59.74%)和CT 診斷的陽(yáng)性率(38/77，50.65%)，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.581，P=0.003)。具體見表4。

2.4 結(jié)節(jié)大小和螺旋CT 檢測(cè)結(jié)果的差異性和關(guān)聯(lián)性分析

結(jié)節(jié)大小在(0-1.5cm)范圍內(nèi)的CT 檢測(cè)陽(yáng)性率(11/29，37.93%)，結(jié)節(jié)大小在(1.5-3.0cm) 范圍內(nèi)的CT 檢測(cè)陽(yáng)性率(28/48，58.33%)，兩 組 差 異 具 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義(χ2=8.011，P=0.00830)，兩者關(guān)聯(lián)性分析顯示，Pearson 相關(guān)系數(shù)為0.8677，兩者關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)。見表2。

2.5 結(jié)節(jié)大小和血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果的差異性和關(guān)聯(lián)性分析

結(jié)節(jié)大小在(0-1.5cm)范圍內(nèi)的血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)陽(yáng)性率(13/29，44.83%)，結(jié)節(jié)大小在(1.5-3.0cm)范圍內(nèi)的血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)陽(yáng)性率(30/48，62.50%)，兩組差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.404，P=0.525)，兩者關(guān)聯(lián)性分析顯示，Pearson 相關(guān)系數(shù)為0.072，兩者關(guān)聯(lián)性較弱。具體見表3。

2.6 ROC 曲線分析

血清的AUC 為0.703，95%置信區(qū)間(CI)為(0.578,0.829)；CT 的AUC 為0.719，95%置信區(qū)間(CI)為(0.599,0.839)；血清與CT 聯(lián) 合 的AUC 為0.775，95%置 信 區(qū) 間(CI)為(0.654,0.896)。具體見圖1。

表1 血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)和CT 診斷結(jié)果比較

表2 結(jié)節(jié)大小和CT 檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)性分析

表3 結(jié)節(jié)大小和血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)性分析

表4 三種檢測(cè)方式的差異性分析

3 討論

肺結(jié)節(jié)是指直徑≤3cm 的局灶性、類圓形、密度增高的實(shí)性或亞實(shí)性肺部陰影，其周圍肺組織不伴有肺不張、肺門淋巴結(jié)腫大和胸腔積液[11]。近年來(lái)，隨著影像技術(shù)的不斷提高，全民體檢的持續(xù)開展，每年都會(huì)對(duì)高危人群進(jìn)行肺結(jié)節(jié)的篩選，越來(lái)越多的肺結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)，而且越來(lái)越小，在篩查病例中發(fā)現(xiàn)肺小結(jié)節(jié)的比例高達(dá)14%-58%[15]。特別被美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)最新發(fā)布的肺癌的診斷和治療指南中將肺部亞厘米結(jié)節(jié)定義為直徑≤8mm 的肺結(jié)節(jié)[12]，也逐漸越來(lái)越多。結(jié)節(jié)早期多無(wú)臨床癥狀，美國(guó)國(guó)家肺癌篩查試驗(yàn)顯示，體檢篩查肺結(jié)節(jié)的陽(yáng)性率達(dá)25%，但其中96.4%為良性[13]。傳統(tǒng)影像學(xué)檢查對(duì)早期肺結(jié)節(jié)的定性檢查尤為困難。目前臨床對(duì)肺結(jié)節(jié)良惡性的評(píng)估主要依靠影像學(xué)低劑量高分辨螺旋CT 檢查，并CT 檢查對(duì)肺結(jié)節(jié)良惡性的準(zhǔn)確率達(dá)76.1%[14]。到目前為止，還沒(méi)有一個(gè)普遍接受的臨床路徑來(lái)評(píng)估CT 上發(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié)。為了減輕隨訪過(guò)程中給患者帶來(lái)的身體損害及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，本研究得出血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)肺結(jié)節(jié)良惡性診斷的陽(yáng)性率(46/77，59.74%)，高于影像學(xué)螺旋CT 診斷(39/77，50.65%)，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0080)，靈敏度83.11%，特異性88.31%。與影像學(xué)異常相比，血液腫瘤標(biāo)志物的異常往往出現(xiàn)較早，在無(wú)癥狀腫瘤階段即可測(cè)得，且創(chuàng)傷小、花費(fèi)少、檢查方便，可反復(fù)性強(qiáng)，因此成為近期研究的熱點(diǎn)。而本研究說(shuō)明，隨著肺結(jié)節(jié)在臨床發(fā)現(xiàn)的越來(lái)越早，越來(lái)越小，血清腫瘤標(biāo)志物在肺結(jié)節(jié)的鑒別診斷中優(yōu)于螺旋CT，可作為門診肺結(jié)節(jié)病人長(zhǎng)期管理的評(píng)估指標(biāo)。目前，尚無(wú)特異性較高且單獨(dú)用于早期診斷肺結(jié)節(jié)性質(zhì)的傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物，臨床常通過(guò)多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的方法評(píng)估肺結(jié)節(jié)性質(zhì)[15]。很多研究也指出影像學(xué)聯(lián)合檢查可以提高肺癌的診斷效能[16,17]，本文得出結(jié)論與其相符，在單獨(dú)一種檢查和兩者聯(lián)合檢測(cè)的分析中可知，兩種方式聯(lián)合檢測(cè)的陽(yáng)性率(21/77，72.73%)高于血清學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性率(46/77，59.74%)和CT 檢測(cè)陽(yáng)性率(38/77，50.65%)，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.581，P=0.003)；為了進(jìn)一步評(píng)估三種檢查方式診斷價(jià)值，本文繪制了ROC 曲線，得出ROC 曲線下AUC 面積，聯(lián)合診斷＞血清腫瘤標(biāo)記物＞螺旋CT，但血清腫瘤標(biāo)記物和影像學(xué)檢查AUC 值相差不大，所以但就經(jīng)濟(jì)價(jià)值而言，對(duì)于需要長(zhǎng)期隨訪的肺小結(jié)節(jié)患者，可以考慮用血清腫瘤標(biāo)記物。

圖1 螺旋CT、血清腫瘤標(biāo)記物及聯(lián)合檢查診斷的ROC 曲線

一項(xiàng)肺惡性結(jié)節(jié)篩查指出，肺結(jié)節(jié)良惡性與結(jié)節(jié)最大直徑存在著顯著相關(guān)性，與大小呈正相關(guān)，其惡性風(fēng)險(xiǎn)隨結(jié)節(jié)最大直徑增大而增加。當(dāng)結(jié)節(jié)＜4mm 時(shí)，癌癥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)僅1.1%，當(dāng)結(jié)節(jié)增加到≥20mm 時(shí)，肺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增加至24.0%[18]。但也有研究表明：結(jié)節(jié)大小并不是一個(gè)可靠的獨(dú)立的惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素，緩慢生長(zhǎng)的腺癌結(jié)節(jié)會(huì)顯得很小，良性病變可能在惡性結(jié)節(jié)的范圍內(nèi)增長(zhǎng)和體積倍增[19]。本研究按結(jié)節(jié)大小分層0-1.5cm，1.5-3.0cm。得出：結(jié)節(jié)大小在(0-1.5cm)范圍內(nèi)的CT 檢測(cè)陽(yáng)性率(11/29，37.93%)，結(jié)節(jié)大小在(1.5-3.0cm)范圍內(nèi)的CT 檢測(cè)陽(yáng)性率(28/48，58.33%)，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.00830，Pearson 相關(guān)系數(shù)為0.8677)。說(shuō)明影像學(xué)CT隨著結(jié)節(jié)增大，在肺結(jié)節(jié)鑒別診斷中逐漸占有優(yōu)勢(shì)。結(jié)節(jié)大小在(0-1.5cm)范圍內(nèi)的血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)陽(yáng)性率(13/29，44.83%)，結(jié)節(jié)大小在(1.5-3.0cm)范圍內(nèi)的血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)陽(yáng)性率(30/48，62.50%)，兩組差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.525，Pearson 相關(guān)系數(shù)為0.072)。由此可以得出血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)肺結(jié)節(jié)良惡性的診斷中不受結(jié)節(jié)大小的影響，可應(yīng)用于肺小結(jié)節(jié)隨訪管理過(guò)程中，當(dāng)影像學(xué)難以判斷其良惡性時(shí)，可以聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)記物輔助診斷。