廖良，韋企平

視神經(jīng)炎（optic neuritis,ON）臨床較為常見，其發(fā)病與諸多炎癥性疾病有關(guān)，其中包括特發(fā)性O(shè)N 中的特發(fā)性脫髓鞘性O(shè)N（idiopathic demyelinating optic neuritis，IDON)，亦稱經(jīng)典多發(fā)性硬化（multiple sclerosis,MS）相關(guān)性O(shè)N。IDON 在僅有首發(fā)單相ON 或復(fù)發(fā)性O(shè)N 臨床表現(xiàn)時可稱臨床孤立綜合征（clinically isolated syndrome,CIS）。而同為特發(fā)性O(shè)N 范疇內(nèi)的視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）相關(guān)性O(shè)N（NMO-ON），在無臨床脊髓炎證據(jù)時，也常以單相或孤立ON為唯一表現(xiàn)。鑒于慢性復(fù)發(fā)性炎性視神經(jīng)病變（chronic relapsing inflammatory optic neuropathy，CRION)的重要發(fā)病特點(diǎn)是孤立并反復(fù)發(fā)病，且至今臨床或文獻(xiàn)報告均很少見，其疑似IDON 的臨床表現(xiàn)更易困惑或誤導(dǎo)首診醫(yī)師診療方向，故在此結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和同道交流。

1 一般情況

CRION 是指一種病因不明，病情反復(fù)發(fā)作且對糖皮質(zhì)激素（下稱“激素”）治療高度敏感的視神經(jīng)炎。該病名稱由Kidd等[1]于2003 年最先提出并報告。CRION 是一種臨床綜合征，特征是至少大于1 次的孤立發(fā)病的ON，極明顯的的激素依賴性及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）腦部和脊柱檢查無異常。

該病作為激素依賴性O(shè)N 易與中樞神經(jīng)（central nervous system，CNS）脫髓鞘性O(shè)N 和對激素敏感的其他類型ON 相混淆，CRION 自2003 年—2013 年10 年間文獻(xiàn)總結(jié)的類似本病臨床表現(xiàn)的病例僅有122 例[2]，故臨床少見。

CRION 的病因仍待澄清，但對以激素為主的免疫抑制劑治療反應(yīng)良好提示其病因至少部分和免疫介導(dǎo)有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為[3]，抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies，MOG-Ab）可能和復(fù)發(fā)性O(shè)N 及其他非MS 脫髓鞘疾病如CRION，抗體陰性的NMO，以及伴有ON 的急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）有關(guān)。但MOG-Ab 作為血清中發(fā)現(xiàn)的新的生物標(biāo)志物，在這些疾病發(fā)生中的作用機(jī)理仍不清楚，故CRION 的病因有待進(jìn)一步研究揭示。CRION 的病理改變類似其他炎性視神經(jīng)病變，該病的神經(jīng)組織活檢顯示視神經(jīng)腫脹是由于炎癥細(xì)胞浸潤（淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞和巨細(xì)胞）和肉芽腫形成。視力下降可能是因視神經(jīng)炎癥反應(yīng)所致。

2 臨床表現(xiàn)

回顧分析Petzold 等[1-3]收集的CRION 病例共122 例（包括Kidd 等報告的系列病例15 例）發(fā)現(xiàn)：（1）本病發(fā)生無明確的年齡差異，發(fā)病年齡平均36 歲（14～69 歲）；（2）多數(shù)發(fā)病時眼痛明顯，甚至視力下降后仍持續(xù)疼痛，眼痛程度重于特發(fā)性O(shè)N；（3）均為單眼或雙眼復(fù)發(fā)性O(shè)N，雙眼或同時或先后發(fā)病，但雙眼先后發(fā)病間隔期及同一患者每次發(fā)病時間變化大，可從少于1 年復(fù)發(fā)到多年后才復(fù)發(fā)；（4）復(fù)發(fā)次數(shù)從2 次到18 次不等；（5）視力下降程度比脫髓鞘性O(shè)N 更重，幾乎1/3病例視力下降低于20/60（Snellen 視力表），這比成人視神經(jīng)炎治療試驗(yàn)（ONTT）15 年后隨訪患者的最終視力僅有2%低于20/60 明顯差[4-5]；（6）本病周邊視野縮小比中心暗點(diǎn)更多見，且患者并無其他眼局部或全身異常病變。

國內(nèi)迄今僅北京同仁醫(yī)院[6]曾報道27 例CRION 患者，其中男性10 例，女性17 例，年齡17～59 歲，平均（35.2±12.0）歲。病程最短40 d，最長8 年。發(fā)作2～9 次，平均（3.30±1.56）次。其中有26 例（96.3%）均有眶周疼痛和(或)轉(zhuǎn)眼痛，僅1 例（3.7%）無明顯疼痛，應(yīng)用激素后疼痛均明顯減輕甚至完全緩解。

3 診斷和鑒別診斷

3.1 診斷

CRION 是排除性診斷，確診本病必須全面檢查并排除可能潛在的全身性疾病或神經(jīng)系統(tǒng)病因。作為一種復(fù)發(fā)性孤立性O(shè)N，CRION 通常沒有任何其他神經(jīng)系統(tǒng)、感染性、炎性或全身自身免疫性疾病。綜合Petzold 和Gise 等[7]提出的CRION診斷建議，該病診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）ON 至少復(fù)發(fā)2 次及以上；（2）有明確的視功能損害證據(jù)；（3）血清水通道蛋白4（aquaporin protein-4，AQP4）抗體陰性；（4）頭顱MRI 檢查顯示患眼視神經(jīng)信號增強(qiáng),但缺乏其他CNS 脫髓鞘病變的證據(jù)；（5）對全身激素治療反應(yīng)迅速，視力恢復(fù)快，但激素依賴強(qiáng)，在減、停激素過程中病情極易復(fù)發(fā)。

3.2 鑒別診斷

3.2.1 與特發(fā)性O(shè)N 鑒別 兩者均可以復(fù)發(fā)性孤立發(fā)病，都有急性O(shè)N 發(fā)病的共同臨床表現(xiàn)，但CRION發(fā)病時眼周疼痛和視力下降更嚴(yán)重，對激素治療更敏感，撤減激素后復(fù)發(fā)率高；同時前者至少迄今仍是“名副其實(shí)”的孤立發(fā)病，發(fā)病過程中MRI 檢查缺乏MS 或NMO 腦白質(zhì)、脊髓相關(guān)病灶，全身檢查亦無異常發(fā)現(xiàn),血清AQP4 抗體陰性。特發(fā)性O(shè)N 在單相發(fā)病，尤其復(fù)發(fā)后仍缺乏MS 或NMO 及視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD）相關(guān)證據(jù)，并排除感染和感染相關(guān)病因后?？煞Q孤立性復(fù)發(fā)性O(shè)N，表現(xiàn)為“單病程的可疑潛在炎癥脫髓鞘疾病”，即Miller 等所稱的CIS。

3.2.2 與MS 或NMO 相關(guān)ON 鑒別 少數(shù)CRION 病例血清檢查AQP4 抗體陽性，或此后可能進(jìn)展到NMO 或MS[8]。也有個別病例出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)科易見的急性播散性腦脊髓炎的相關(guān)癥狀和體征。故Borchert 等[9]強(qiáng)調(diào)孤立性復(fù)發(fā)性O(shè)N 目前被定義為缺乏MS 或NMOSD 證據(jù)，AQP4 抗體陰性，但腦脊液寡克隆帶（Oligoclonal bands，OCBs）或血清MOG 抗體可能陽性的特發(fā)性O(shè)N。如兒童復(fù)發(fā)性O(shè)N 中腦脊液OCBs 陽性率12.5%[10]。Jarius 等[11]發(fā)現(xiàn)兒童復(fù)發(fā)性O(shè)N 中血清MOG 抗體檢出率不明，成人復(fù)發(fā)性O(shè)N37 例中13 例（35%）MOG 抗體陽性。Borchert 等[9]還認(rèn)為，僅是被慢性免疫抑制劑治療抑制的臨床缺乏NMOSD 診斷依據(jù)的復(fù)發(fā)性O(shè)N 應(yīng)被稱為CRION。Chen等[12]近年研究發(fā)現(xiàn)，CRION 或許是血清MOG 抗體陽性的表型。因此，CRION 患者均應(yīng)檢測血清MOG 抗體[13]。

3.2.3 與感染或感染相關(guān)性O(shè)N 鑒別 ON 可以在病毒感染后發(fā)生，尤其是兒童患者[14]。病毒感染可能是ON 發(fā)病的激惹因素，但感染后ON 大多數(shù)是單相發(fā)病，而非復(fù)發(fā)性的。應(yīng)全面做血常規(guī)、尿常規(guī)、生化檢查、風(fēng)濕免疫指標(biāo)、及巴爾通體（Bartonella）感染的視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎（貓抓?。?、肉樣瘤病相關(guān)檢查等。

4 治療和預(yù)后

與IDON 不同，CRION 對激素治療敏感并高度依賴。最終的視力預(yù)后取決于治療是否及時和激素是否足量。不幸的是，該病常因先誤診為IDON 而給予常規(guī)激素治療和用藥療程，隨視力恢復(fù)后激素減量或停用，病情“復(fù)燃”加重，眼痛更明顯。如此加用或減停激素，病情反復(fù)多次，待最終確診是CRION 時,往往視力已嚴(yán)重受損。有報告[15]1 例激素治療后視力恢復(fù)到6/6，但4 年后隨訪患者視力失明。但Waubant 等[16]曾追蹤報道1 例10 歲女童，頭痛、畏光、惡心和嘔吐2 周就診。檢查雙眼視力為20/20,雙眼視盤水腫，腰穿顱內(nèi)壓高達(dá)341 mm H2O（1 mm H2O=0.0098 kPa）,腦脊液分析排除感染因素，僅給于口服乙酰唑胺。1 周后患兒左眼痛，視力進(jìn)展性下降到20/200，相對性傳入性瞳孔障礙（relative afferent pupillary defect，RAPD）（+），左眼視盤水腫。視野檢查右眼正常，左眼廣泛向心性縮小。神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常，MRI 僅顯示左眼視神經(jīng)信號增強(qiáng)，排除顱內(nèi)、脊柱占位或脫髓鞘病灶，排除感染和風(fēng)濕病，胸部拍片及血管緊張肽轉(zhuǎn)變酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）正常，NMO 抗體陰性。重復(fù)腰穿腦積液檢查未見OCBs，僅符合無菌性腦膜炎診斷。按感染后ON 治療，采用甲潑尼龍（1 mg/kg）靜脈輸液3～5 d,繼則改為口服強(qiáng)的松遞減用量，左眼視力完全恢復(fù)正常，視野僅殘留周邊部分缺損。此后，患兒又有4 次（左眼1 次，右眼3 次）類似孤立性O(shè)N 的復(fù)發(fā)。每次發(fā)病均有圍繞眼眶周的眼痛并隨眼球運(yùn)動加劇，發(fā)病間隔時間1～19 個月，視力下降波動在20/20～20/200 之間。前兩次復(fù)發(fā)和激素短期減量有關(guān)，減量1 個月后發(fā)?。坏? 次復(fù)發(fā)是激素減量4 個月后，又靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immune globulin，IVIG）治療（初始劑量1 g/kg×2 d；隨后1 g/kg,每個月1 次），停用IVIG 6 個月后第4 次復(fù)發(fā)，病程已超過2 年。此后治療包括霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）及低劑量口服激素。目前視力右眼20/20，左眼20/20-1。左眼輕度RAPD 和視盤淡白。該病例病程經(jīng)過和對激素的治療反應(yīng)符合CRION 的診斷。

綜合文獻(xiàn)所述[1-2,16]，概括CRION 的治療可分三期：（1）急性期盡快恢復(fù)視力為主，用藥類似其他脫髓鞘性O(shè)N,常用甲基潑尼松龍500～1000 mg/d 靜脈輸液沖擊治療3～5 d,繼則口服并緩慢序貫遞減激素。若雙眼罹患，病情重或激素治療無效，可做血漿置換（通常對CNS 炎性疾病置換5 次，但根據(jù)病情可以置換3～7 次）。（2）過渡期穩(wěn)定視力為重，以口服激素為主，在密切隨訪和評估視功能中更緩慢的逐漸減少激素用量。有報告過度期即使緩慢減少激素用量過程中也有病情復(fù)發(fā)的。（3）長期病程用盡可能少的藥物劑量，減小對身體的副作用，并維持恢復(fù)的視功能[2]。對多次或頻繁復(fù)發(fā)的ON，為避免激素長期治療可能帶來明顯的全身副作用，在減少激素用量或停用激素的同時，可選擇適時加用免疫抑制劑，包括硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、環(huán)孢霉素，英夫利昔單抗（infliximab），以及IVIG 或血漿置換等。鑒于這些藥物對疾病的藥效作用有別且全身都有不同毒副作用，所選何種藥物取決于患者病情、年齡，以及伴有的全身病。病人應(yīng)和?？漆t(yī)師保持聯(lián)系，以便醫(yī)師調(diào)整用藥和及時處置藥物副作用。但對于超長病程的患者沒有標(biāo)準(zhǔn)的用藥方法。

5 小結(jié)

綜上，CRION 診斷上易誤診為IDON，治療上對激素治療敏感并高度依賴，本病應(yīng)予及時、足量激素治療，并可能要求長期使用激素或免疫抑制劑來避免復(fù)發(fā)。減藥或撤藥所致的復(fù)發(fā)如不及時治療可造成嚴(yán)重視力損害。目前CRION 臨床報道雖少，但可能與對本病認(rèn)識不足有關(guān)，其鑒別和治療需引起臨床醫(yī)師的重視。