陸秉文，孫中輕，吳改萍，趙健，熊國吟，謝立科

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion,RVO）是僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變的全球第二大致盲性視網(wǎng)膜血管病，其繼發(fā)的黃斑水腫（macular edema,ME）是導(dǎo)致患者視力喪失乃至失明的最主要原因[1]。RVO 致病原因及視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫（macular edema secondary to retinal vein occlusion,RVO-ME）發(fā)病機(jī)制錯綜復(fù)雜，抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）藥物玻璃體腔注射是目前西醫(yī)一線治療方法，但具有需反復(fù)注射、價格昂貴及作用途徑單一等局限性[2]。近年來研究表明，以青蒿琥酯（artesunate,ART）為代表的青蒿素及其衍生物不僅具有抗瘧作用，還具有較強(qiáng)的抑制血管增生、抗炎、調(diào)節(jié)免疫及保護(hù)血腦屏障等作用[3-4]，其強(qiáng)大的多靶點(diǎn)藥理活性在治療RVO-ME 中可能具有潛在治療作用。因此，本文針對RVO 致病原因、RVO-ME 發(fā)病機(jī)制、ART 潛在作用靶點(diǎn)及ART 治療RVO-ME 的作用進(jìn)行探討。

1 視網(wǎng)膜靜脈阻塞

RVO 是指由于不同原因引起視網(wǎng)膜靜脈血液回流受阻，繼而導(dǎo)致視網(wǎng)膜出血、缺血、水腫或滲出的一類視網(wǎng)膜血循環(huán)障礙性疾病。2008 年全球30 歲以上人群中RVO 患者總數(shù)約為1600 萬[5]。而根據(jù)最新調(diào)查與推算結(jié)果，截至2015 年，全球30 歲以上人群中RVO 患者總數(shù)已增長至約2800 萬，成為眼科界防治工作中的重點(diǎn)領(lǐng)域[6]。根據(jù)血管阻塞部位及影響范圍，RVO 可大致分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion,CRVO）、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusion,BRVO）及視網(wǎng)膜半側(cè)靜脈阻塞（hemi-lateral retinal vein occlusion,HRVO）。RVO 的常見并發(fā)癥包括ME 和視網(wǎng)膜缺血，而視網(wǎng)膜大面積缺血可引起視網(wǎng)膜、虹膜或房角出現(xiàn)新生血管，晚期可致玻璃體積血甚至新生血管性青光眼。

高血壓病、糖尿病和血脂代謝異常是RVO 眾所周知常見的危險因素[7]。此外，凝血功能異常性疾病或情況（如V 因子血栓栓塞癥、紅細(xì)胞增多癥、骨髓增生性疾病等）、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、系統(tǒng)性血管炎（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動脈炎、肉芽腫性多血管炎等）、可累及眼部的系統(tǒng)性疾?。ㄈ缂谞钕傧嚓P(guān)眼病等）以及眼眶疾?。ㄈ缪劭裟[瘤等）等全身因素和眼部因素（如青光眼）會造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血流動力學(xué)改變，由此導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血缺氧，在眼底出現(xiàn)RVO 表現(xiàn)[8]?？赡艿腞VO 致病因素如下（圖1）。

圖1 視網(wǎng)膜靜脈阻塞可能的致病因素

2 視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫

RVO-ME 是造成患者視力下降甚至失明的常見原因，而各型RVO 均可導(dǎo)致不同程度的ME，CRVO 導(dǎo)致ME 的發(fā)生率高達(dá)55.9%，BRVO 導(dǎo)致ME 的發(fā)生率為39.3%，而HRVO導(dǎo)致ME 的發(fā)生率為43.3%[9]。關(guān)于RVO-ME 的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，靜脈阻塞導(dǎo)致了局部或彌漫的視網(wǎng)膜缺血缺氧損傷、多種炎性介質(zhì)的釋放、視網(wǎng)膜血管通透性增加、視網(wǎng)膜固有的免疫相關(guān)細(xì)胞活化等，其主要結(jié)構(gòu)改變是最終導(dǎo)致的血管內(nèi)皮及外層血-視網(wǎng)膜屏障（blood-retinal barrier,BRB）的破壞；黃斑區(qū)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外液體生成和引流平衡被打破，從而造成液體積聚[10]。有很多假說和通路可能參與其中，其中VEGF 和炎癥是最主要的致病途徑[11]。RVO 發(fā)生后，視網(wǎng)膜缺血缺氧誘導(dǎo)VEGF 表達(dá)，VEGF 調(diào)節(jié)血管緊張素和血管內(nèi)皮鈣黏蛋白的黏附和表達(dá)，其與受體的相互作用導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)磷酸化級聯(lián)，緊密連接蛋白降解，血管通透性增強(qiáng)，液體由血管內(nèi)向組織間隙滲漏，細(xì)胞外間隙擴(kuò)大，液體積聚，加重視網(wǎng)膜缺血、缺氧[12]。同時，這些改變進(jìn)一步誘發(fā)炎癥，參與到RVO-ME 的發(fā)生發(fā)展中。炎癥是機(jī)體受到損傷后固有免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的保護(hù)性反應(yīng)，是啟動損傷修復(fù)及維持穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制。研究表明，炎癥機(jī)制在ME 的發(fā)生過程中發(fā)揮了重要作用。RVO 發(fā)生后，視網(wǎng)膜微環(huán)境改變和局部損傷發(fā)生，激活了視網(wǎng)膜固有免疫細(xì)胞（視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞），產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，抑制抗炎機(jī)制，從而破壞BRB。很多RVO患者本身存在動脈粥樣硬化，而動脈粥樣硬化即是一種慢性炎癥性疾病，會上調(diào)炎癥因子表達(dá)[13]。另外，炎癥能促進(jìn)VEGF 的表達(dá)，激活下游信號通路，加重血管滲漏。

視網(wǎng)膜包含3 種膠質(zhì)細(xì)胞，分別為位于內(nèi)層視網(wǎng)膜星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和圍繞在視網(wǎng)膜血管周圍且貫穿全層視網(wǎng)膜Müller 細(xì)胞。這3 種膠質(zhì)細(xì)胞與視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（retinal pigment epithelium,RPE）一起，參與內(nèi)層或外層BRB的形成，維持視網(wǎng)膜微環(huán)境穩(wěn)態(tài)。RPE 細(xì)胞層是BRB 的重要組成部分，因RPE 細(xì)胞代謝活躍，對氧含量變化非常敏感，視網(wǎng)膜缺血缺氧環(huán)境誘導(dǎo)RPE 細(xì)胞分泌VEGF 增加，并進(jìn)一步引起強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，分泌白細(xì)胞介素（interleukin,IL）-6、IL-8 等炎癥因子[14]。此外，RPE 細(xì)胞產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子和趨化因子，促使小膠質(zhì)細(xì)胞在視網(wǎng)膜下聚集，破壞RPE 細(xì)胞間的緊密連接，加重BRB 的破壞[15]。

小膠質(zhì)細(xì)胞作為視網(wǎng)膜固有免疫細(xì)胞，生理狀態(tài)下位于血管周圍，可感受其所在位置的微環(huán)境，起免疫監(jiān)控作用。RVO 發(fā)生后，視網(wǎng)膜缺血缺氧，誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemo-attractant protein-1,MCP-1）、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α（macrophage inflammatory protein-1α,MIP-1α）表達(dá)，誘導(dǎo)并激活小膠質(zhì)細(xì)胞，使其遷移到外層視網(wǎng)膜造成RPE 功能受損，同時釋放大量炎性介質(zhì)，促進(jìn)白細(xì)胞遷移、細(xì)胞黏附和血管通透性的增加[16]。另外，小膠質(zhì)細(xì)胞激活后，可抑制視網(wǎng)膜血管周圍抗炎介質(zhì)的合成，從而加重炎癥反應(yīng)[17]。正常情況下，Müller 細(xì)胞貫穿視網(wǎng)膜全層并包繞在視網(wǎng)膜血管表面，維持視網(wǎng)膜內(nèi)水-離子平衡，炎癥可以引起Müller 細(xì)胞功能異常，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)液體清除減少，造成視網(wǎng)膜水腫。阻塞部位及周圍Müller 細(xì)胞基因表達(dá)發(fā)生變化，促炎因子（如VEGF、氧自由基等）從阻塞部位擴(kuò)散周圍組織，造成反應(yīng)性膠質(zhì)增生[18]；Müller 細(xì)胞膜上的鉀離子通道受到影響，導(dǎo)致鉀離子動態(tài)平衡紊亂，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[19]；Müller 細(xì)胞受損導(dǎo)致主要存在于Müller 細(xì)胞膜介導(dǎo)水轉(zhuǎn)運(yùn)的通道蛋白，即水通道蛋白-4（aquaporin-4,AQP4）表達(dá)下降，影響生理性排水機(jī)制，造成液體蓄積[20]。此外，在應(yīng)激狀態(tài)下，Müller 細(xì)胞合成和釋放多種增加通透性的細(xì)胞因子（VEGF、MCP-1 等）及其他趨化因子[21]，且其自身也可發(fā)生腫脹，導(dǎo)致BRB 的破壞[22]。RVO-ME 可能的發(fā)病機(jī)制如下（圖2）。

圖2 視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫可能的發(fā)病機(jī)制。VEGF 血管內(nèi)皮生長因子；VEGFR 血管內(nèi)皮生長因子受體；PIGF 胎盤生長因子；NF-κB 核因子κB

RVO-ME 可以通過抗VEGF 藥物注射、糖皮質(zhì)激素或激光光凝治療，其中抗VEGF 藥物玻璃體腔注射是目前西醫(yī)一線治療方法[23]。但抗VEGF 藥物作用途徑較為單一，作用時間較短，需重復(fù)注射，增加了玻璃體內(nèi)注射并發(fā)癥發(fā)生的概率，且尚存在對抗VEGF 耐藥的病例。

因此，了解RVO-ME 的病理生理機(jī)制，對于進(jìn)行正確有效的治療和保存視功能至關(guān)重要；尋找一種針對病因病機(jī)、多靶點(diǎn)治療，且安全有效、副作用小的治療RVO-ME 的方法具有重要意義及社會經(jīng)濟(jì)價值。中醫(yī)與西醫(yī)相比，是重視整體觀念的理論醫(yī)學(xué)，更加關(guān)注致病因素作用于人體后所導(dǎo)致的癥狀，即人體正氣對致病因素的反應(yīng)狀態(tài)，注重調(diào)動人體自身的能動性和免疫力，達(dá)到有效預(yù)防和治療疾病的目的。因此，具有多靶點(diǎn)藥理活性，“簡、便、效、廉”的中醫(yī)藥在RVO及RVO-ME 的防治中可能發(fā)揮重要的作用，具有極佳的應(yīng)用前景。

3 青蒿素及其衍生物

青蒿素（artimisinin）是一種具有過氧橋結(jié)構(gòu)的倍半萜內(nèi)酯類化合物，是我國科研工作者于1971 年在世界上首次研制成功的一種抗瘧疾藥[24]。屠呦呦因在這一領(lǐng)域的突出貢獻(xiàn)而榮獲2015 年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎[25]。作為目前最為快速高效的抗瘧疾藥物，青蒿素及其衍生物（artemisinins）自上世紀(jì)90 年代末以來便作為一線抗瘧疾藥而得到廣泛使用。目前臨床應(yīng)用的青蒿素衍生物有5 種：ART、雙氫青蒿素、蒿乙醚、蒿甲醚和青蒿酮。其中，ART 具有半衰期長、水溶性好、毒性低等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于臨床。近年來研究發(fā)現(xiàn)，除抗瘧疾作用外，青蒿素及其衍生物還具有廣泛的藥理活性，如抗寄生蟲（血吸蟲、弓形蟲）、抗病毒、抗癌、抗氧化應(yīng)激、抑制血管增生及抑制免疫炎癥等作用[3]。

ART 作為青蒿素衍生物中水溶性較好的一種，可用于靜脈注射或肌肉注射來治療腦型瘧疾和其他重型的瘧疾。世界衛(wèi)生組織第3 版指南指出，以1.75～4 mg/kg 劑量腸外使用ART 時，該劑量對人體安全并且可以使ART 能夠特異性地在腦組織中保持較高濃度。有研究顯示，在ART 應(yīng)用1 h 后，大鼠腦組織、脂肪組織、腸道系統(tǒng)以及血漿中的ART 能保持較高濃度，而其他組織中ART 濃度顯著下降，并且神經(jīng)毒性也較為輕微[26]。

ART 強(qiáng)大的多靶點(diǎn)藥理活性在多種疾病的治療中均顯示出良好的治療效果和潛在的應(yīng)用前景。更有學(xué)者將ART 探索用于由2019 年新型冠狀病毒（2019 novel coronavirus,2019-nCoV）感染引起的肺炎的治療，并通過臨床研究證實(shí)ART 能縮短新冠肺炎患者的治療時間，改善預(yù)后和清除病原體，不良反應(yīng)少[27]。

因此，了解ART 潛在作用靶點(diǎn)及ART 治療RVO-ME 的作用將為RVO 及RVO-ME 的治療帶來新思路、新方法。

3.1 抑制血管新生

血管新生是指先前已經(jīng)存在于組織的成熟血管在外界作用下生長成新的微血管的過程，涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活、增殖、遷移、分化、成熟及小管形成等多個生理過程[28]。異常的血管新生參與腫瘤、風(fēng)濕免疫病及糖尿病的疾病的發(fā)生發(fā)展。青蒿素及其衍生物在細(xì)胞模型和動物模型中都顯示出較強(qiáng)的抗新生血管作用，具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，而抑制腫瘤細(xì)胞VEGF 的表達(dá)，是其抗腫瘤血管增生的作用機(jī)制之一。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)ART 可抑制Kaposi 肉瘤血管增生[29]；另1項(xiàng)體內(nèi)及體外研究證明ART 可通過下調(diào)VEGF 及其受體KDR/flk-1 的表達(dá)來降低卵巢癌腫瘤組織中的微血管密度，并可抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cells,HUVEC）的增殖與遷移，阻止管樣結(jié)構(gòu)的形成[30]；ART對VEGF 高表達(dá)的白血病細(xì)胞株K562 細(xì)胞能有效抑制其細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)其凋亡，同時下調(diào)VEGF 的表達(dá)[31]；體外研究表明ART 可通過抑制VEGF 及胎盤生長因子（placental growth factor,PIGF）的分泌用于肝細(xì)胞癌的治療[32]。近年來研究發(fā)現(xiàn)青蒿素及其衍生物可作為一種獨(dú)立的抗新生血管藥物，用于除腫瘤以外的新生血管類疾病的治療。ART 對前交叉韌帶橫斷（anterior cruciate ligament transection,ACLT）誘導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎具有顯著治療作用，其作用機(jī)制可能與抑制新生血管有關(guān)[33]；體外研究發(fā)現(xiàn)，ART 可通過下調(diào)VEGF 受體（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）-2、蛋白激酶Cα（protein kinase Cα,PKCα）及血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor,PDGFR）的表達(dá)，有效抑制大鼠角膜新生血管的生長[34]；最近的一項(xiàng)臨床研究對5 名缺血性眼底病患者給予ART 80 μg 玻璃體腔注射，發(fā)現(xiàn)其對繼發(fā)的角膜、虹膜及視網(wǎng)膜新生血管均有明顯的抑制作用[35]。

3.2 抗炎和免疫調(diào)節(jié)

青蒿素及其衍生物在體內(nèi)外研究中均表現(xiàn)出顯著的抗炎活性和全身免疫調(diào)節(jié)作用，提示其對慢性炎癥及自身免疫疾病有良好的治療前景。ART 可減少多種炎癥因子的產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α,TNFα）誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β、IL-6 和IL-8[36]。ART 可通過減少Th17 細(xì)胞及增加Treg 細(xì)胞，恢復(fù)Th17/Treg 平衡，減輕慢性移植物抗宿主?。╟hronic graft-versus-host disease,cGVHD）[37]；且可通過抑制Toll 樣受體（toll like receptor,TLR）4/TNF 受體相關(guān)因子（TNF receptor associated factor,TRAF）6 及下游信號通路減少脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞增生[38]。最近的臨床研究及動物實(shí)驗(yàn)表明ART 對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[39]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[40]、哮喘[41]及潰瘍性結(jié)腸炎[42]均有良好的治療效果。

3.3 神經(jīng)保護(hù)

近年來，核因子κB（nuclear factorκB,NF-κB）被證實(shí)為細(xì)胞內(nèi)參與炎癥反應(yīng)最重要的信號通路，其作為炎癥鏈的基因開關(guān)，可影響炎癥介質(zhì)基因表達(dá)，也是調(diào)節(jié)細(xì)胞分泌炎癥因子的關(guān)鍵通路[43]。正常情況下，NF-κB 是以非活性形式，與NF-κB抑制蛋白（inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase,IκB）α 形成復(fù)合物存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)；當(dāng)被細(xì)胞因子、LPS、蛋白激酶、氧化劑等多種因素激活后，IκBα 迅速泛素化并降解，使NF-κB與IκBα 分離轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，與其相應(yīng)的位點(diǎn)結(jié)合激活基因轉(zhuǎn)錄，并誘導(dǎo)下游炎癥因子產(chǎn)生，如IL-1β、IL-6、TNF-α等，同時廣泛參與MCP-1、MIP-1 等趨化因子、細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1）等黏附分子、凋亡蛋白抑制因子（inhibitor of apotosis family of proteins,IAPs）等抗凋亡蛋白及環(huán)氧合酶（cyclooxygenase,COX）-2、一氧化氮合酶（nitric oxide synthase,iNOS）等酶的基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致炎癥；其引發(fā)的炎癥反應(yīng)可進(jìn)一步刺激NF-κB 的活化，形成炎癥信號正反饋機(jī)制[44]。在LPS 誘導(dǎo)的原代培養(yǎng)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，青蒿素被證實(shí)可以通過減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生增加IκBα 的表達(dá)，從而阻止NF-κB 轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，抑制炎癥反應(yīng)的進(jìn)程[45]。同樣是在LPS 誘導(dǎo)的BV2 膠質(zhì)細(xì)胞中，ART 可通過激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases,ERK）通路誘導(dǎo)NF-E2 相關(guān)因子（NF-E2-related factor,Nrf）-抗氧化反應(yīng)原件（antioxidant response element,ARE）信號傳導(dǎo)，進(jìn)而導(dǎo)致下游抗氧化酶，即血紅素加氧酶（heme oxygenase,HO）-1 的上調(diào)，通過調(diào)節(jié)氧化還原平衡實(shí)現(xiàn)抗炎作用[46]。體外研究發(fā)現(xiàn)，ART 還可通過抑制TLR4/髓樣分化的主反應(yīng)（myeloid differentiation primary response,MYD）88 通路來抑制NF-κB 活化[47]。最近的一項(xiàng)體內(nèi)研究結(jié)果表明，ART可通過抑制NF-κB 激活、抑制IL-1β 及TNF-α 表達(dá)、抑制NLRP3 炎性復(fù)合體的活化，從而減輕創(chuàng)傷性性腦損傷（traumatic brain injury,TBI）[48]。

3.4 調(diào)節(jié)血脂

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥疾病的觀點(diǎn)已逐步為越來越多的學(xué)者認(rèn)同，其形成和發(fā)展的各個階段均有免疫炎性反應(yīng)參與。近年來研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素及其衍生物在多種高血脂和動脈粥樣硬化模型中具有降低血脂和預(yù)防動脈粥樣硬化斑塊形成的作用，其作用機(jī)制可能與其抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)[49]。研究結(jié)果表明，ART 能夠明顯減輕兔血漿中膽固醇和甘油三酯的濃度并對脂肪肝有所緩解[50]。在地鼠高脂模型中，ART 與熊果酸聯(lián)合應(yīng)用可顯著升高載脂蛋白（apolipoprotein,apo）A-1 的表達(dá)，并降低膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的濃度[51]。

3.5 維持血腦屏障

血腦屏障（blood-brain barrier,BBB）是指腦毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞之間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，這些屏障能夠防止血液中潛在有害的毒素或病原體進(jìn)入腦組織[52]。ART 因具有親脂性，容易穿過BBB 而在臨床應(yīng)用中具有獨(dú)特優(yōu)勢。在大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血模型中，ART 可參與啟動內(nèi)皮分化基因1（sphingosine-1-phosphate receptor 1,S1P1）和下游磷脂酰肌醇3 激酶（phosphoinositide 3-kinases,PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B,Akt）信號通路維護(hù)BBB 完整性并改善神經(jīng)功能[53]。

3.6 調(diào)節(jié)腸-腦軸

近年來的研究證實(shí)，大腦和胃腸道之間通過腸-腦軸（gut-brain axis,GBA）的雙向調(diào)節(jié)進(jìn)行聯(lián)系。這一發(fā)現(xiàn)引起學(xué)界廣泛關(guān)注的同時，也為青蒿素及其衍生物的作用機(jī)制研究提供了一條新思路。GBA 是一個復(fù)雜而龐大的系統(tǒng)，主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)組成，涉及BBB 的形成、髓鞘形成、神經(jīng)發(fā)生和小膠質(zhì)細(xì)胞成熟以及行為調(diào)節(jié)等多種神經(jīng)功能過程[54]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群及其副產(chǎn)物可通過循環(huán)系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和迷走神經(jīng)系統(tǒng)刺激和影響免疫及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[55]。ART 被大鼠體內(nèi)研究證實(shí)通過調(diào)節(jié)腸道菌群、抑制腸道細(xì)菌移位及炎癥反應(yīng)，從而減輕肝硬化損傷[56]。

4 青蒿琥酯治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的潛在作用

RVO-ME 的發(fā)生涉及多種致病因素及復(fù)雜的病理生理機(jī)制。相比作用途徑單一的藥物，具有多靶點(diǎn)藥理活性的青蒿素及其衍生物可能在RVO 及RVO-ME 的治療中具有更大的應(yīng)用前景。圖3 總結(jié)了ART 治療RVO-ME 的潛在靶點(diǎn)及可能作用機(jī)制。

圖3 青蒿琥酯治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫可能機(jī)制。BRB血腦屏障；VEGF 血管內(nèi)皮生長因子；PIGF 胎盤生長因子；NFκB 核因子κB

ART 對RVO 及RVO-ME 的防治作用可能體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)：（1）抑制新生血管作用。ART 通過下調(diào)VEGF、PIGF 的表達(dá)從而減輕BRB的損傷；（2）抗炎作用。ART通過抑制NF-κB 的活化，從而減少促炎癥介質(zhì)的生成及對BRB 的損傷；（3）神經(jīng)保護(hù)作用。ART 可抑制視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，并通過抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡保護(hù)細(xì)胞免受損傷；（4）調(diào)節(jié)血脂。ART 在多種高血脂和動脈粥樣硬化模型中均有降低血脂和預(yù)防動脈粥樣斑塊形成的作用，因此可能參與全身血脂調(diào)節(jié)；（5）整體調(diào)節(jié)。ART 可通過調(diào)節(jié)腸道菌群、抑制腸道細(xì)菌移位及炎癥反應(yīng)，以及提升機(jī)體免疫狀態(tài)，從而減輕視網(wǎng)膜損傷。

綜上，本文認(rèn)為以ART 為代表的青蒿素及其衍生物不僅具有抗瘧疾作用，還可能在眼科血管性疾病，尤其是RVO 及RVO-ME 的防治中發(fā)揮重要作用，具有極大的應(yīng)用前景。具有多靶點(diǎn)藥理活性，且從致病因素、發(fā)病機(jī)制、整體觀念等多方位調(diào)節(jié)，“簡、便、效、廉”的特色中醫(yī)藥將為眼科臨床帶來新思路、新方法。