金曉芙 王玲珍 仲任 司紹永 李學(xué)榮 孫立榮

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院血液兒科,山東 青島 266003)

兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)是兒童較常見的血液系統(tǒng)惡性疾病，在目前的多藥化療方案下，ALL患兒的長(zhǎng)期預(yù)后有了很大改善，5年總生存率超過90%[1-2]，但同時(shí)ALL治療相關(guān)并發(fā)癥也隨之出現(xiàn)，靜脈血栓栓塞(VTE)是ALL藥物治療過程中最常見并發(fā)癥之一[3-4]，也是兒童ALL治療中的一種嚴(yán)重并發(fā)癥[5-6]，包括DVT和肺栓塞[7]，其中最多見的是上肢或下肢DVT[8-9]。DVT是形成于胸/腹腔或四肢深靜脈的血凝塊[8,10]，其危險(xiǎn)因素包括年齡、深靜脈置管、腫瘤本身、化療藥物(如培門冬酶及地塞米松)及血型非O型患者[5,11-12]。VTE常被分為有癥狀(即伴有癥狀或體征)性血栓或無癥狀性血栓[13]，隨著對(duì)無癥狀性血栓患兒進(jìn)行序貫影像學(xué)檢查例數(shù)的增加，發(fā)現(xiàn)該并發(fā)癥的發(fā)生率可高達(dá)30%～70%[14-15]。國(guó)內(nèi)研究顯示ALL患兒中合并有癥狀DVT的總發(fā)生率為4.5%[16]，國(guó)外研究顯示大約5% 的ALL患兒發(fā)生了有癥狀的VTE事件，而且主要在誘導(dǎo)化療期間[15,17]?，F(xiàn)對(duì)本院確診為ALL合并DVT的2例患兒的臨床資料進(jìn)行分析，

并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，進(jìn)一步探討ALL患兒并發(fā)DVT的危險(xiǎn)因素，以引起大家的重視，從而早預(yù)防、早診斷及早治療。

1 臨床資料

患兒1，女，1歲，因“發(fā)現(xiàn)雙下肢出血點(diǎn)1 d”于2020年4月15日入院?；純翰轶w：體溫36.5 ℃，體質(zhì)量10 kg，神志清，呼吸平穩(wěn)，面部皮膚、瞼結(jié)膜略蒼白，四肢散在有針尖樣出血點(diǎn)，頸部、腋下以及腹股溝區(qū)可觸及數(shù)枚2.5 cm×0.5 cm大小的淋巴結(jié)，質(zhì)韌，無壓痛，心肺無異常。腹部膨隆，肝臟于右肋下7.5 cm，質(zhì)韌，脾臟A線7 cm，B線8.5 cm，C線2.5 cm，質(zhì)韌，無壓痛，腹部無移動(dòng)性濁音。四肢無紅腫，無皮溫升高，無觸痛。血常規(guī)檢查顯示：白細(xì)胞630.14×109/L，血紅蛋白88 g/L，血小板54×109/L；血凝常規(guī)檢查：D-二聚體1 440 g/L，纖維蛋白原2.73 g/L，凝血酶原時(shí)間為14.4 s，抗凝血酶Ⅲ88.40%，活化凝血活酶時(shí)間為21.90 s；鐵蛋白1 026 g/L；骨髓象：骨髓增生極度活躍，原始+幼稚淋巴細(xì)胞比例約占74%，該細(xì)胞化學(xué)染色示POX(-)，PAS大部分細(xì)胞(+)，全片未見巨核細(xì)胞，血小板少見。外周血涂片示幼稚細(xì)胞占73%；骨髓流式細(xì)胞術(shù)顯示92.9%的異常T淋巴細(xì)胞，主要表達(dá)CD99-、CD7+、CD3-、CD56-、CD2-、CD34-、CD5-。骨髓基因檢測(cè)示W(wǎng)T1、RUNX1、PTEN、CDK8、CSMD3基因突變，診斷為急性T淋巴細(xì)胞白血病(T-ALL)。既往史、個(gè)人史、家族史無特殊。

治療過程：因外周血中白細(xì)胞計(jì)數(shù)偏高，予以水化、堿化、降低尿酸的預(yù)防腫瘤溶解綜合征治療，同時(shí)每天皮下注射低分子質(zhì)量肝素750 U抗凝治療，當(dāng)外周血中白血病細(xì)胞計(jì)數(shù)<50×109/L時(shí)，按照CCCG-ALL-2015方案誘導(dǎo)緩解治療。首劑培門冬酰胺酶用藥后3 d患兒右下肢出現(xiàn)疼痛、紅腫，無發(fā)熱，行下肢血管超聲檢查顯示患兒右側(cè)大隱靜脈腔內(nèi)可見中等回聲，考慮血栓形成。此期間動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血常規(guī)及血凝常規(guī)。血管外科醫(yī)師會(huì)診后建議患肢制動(dòng)，繼續(xù)抗凝治療，遂再予以治療量低分子肝素(1 000 U/次，每天2次)抗凝治療，12 d后復(fù)查下肢血管超聲提示血栓消失?，F(xiàn)按照CCCG-ALL-2015方案繼續(xù)治療。

患兒2，女，4歲，因“發(fā)熱伴咽痛2 d，發(fā)現(xiàn)血常規(guī)異常1 d”于2020年2月15日入院?；純翰轶w：體溫37.9 ℃，體質(zhì)量16.6 kg，神志清，精神差，貧血貌，口唇、面部欠紅潤(rùn)，咽部黏膜充血，皮膚黏膜無黃染，扁桃體Ⅱ度腫大，表面可見膿性分泌物，左側(cè)扁桃體可見潰瘍。頸部可觸及腫大淋巴結(jié)，大小約為0.5 cm×0.5 cm，質(zhì)軟，活動(dòng)可，無觸痛。心肺查體未見異常。腹部膨隆，肝臟于右肋下約3.5 cm處可及，質(zhì)尚軟，脾臟左側(cè)肋下約0.5 cm處可及，質(zhì)韌，腹部叩診鼓音，無移動(dòng)性濁音。脊柱、四肢關(guān)節(jié)活動(dòng)度可，四肢無紅腫，無皮溫升高，無觸痛。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)22.23×109/L，血紅蛋白79 g/L，血小板計(jì)數(shù)174×109/L，C反應(yīng)蛋白(CRP)163.23 mg/L，降鈣素原33.11 g/L。骨髓象：骨髓增生極度活躍，粒系增生明顯受抑制，紅系增生明顯受抑制，淋巴系增生極度活躍，其中原始+幼稚淋巴細(xì)胞比例約占98.5%，該類細(xì)胞胞體大小不等，以大細(xì)胞增生為主，多呈不規(guī)則形，核形多不規(guī)則，核染色質(zhì)較致密，大部分可見1～4個(gè)比較清晰的核仁，胞漿量比較豐富，大部分細(xì)胞漿內(nèi)可見數(shù)量不等的空泡，該類細(xì)胞POX(-)，大部分細(xì)胞PAS(+)，成熟淋巴細(xì)胞比例明顯減低，破碎細(xì)胞易見，全片共見巨核細(xì)胞6個(gè)，分類計(jì)數(shù)6個(gè)，其中產(chǎn)板巨核細(xì)胞1個(gè)，顆粒巨核細(xì)胞1個(gè)，裸核1個(gè)，血小板散在可見。血片：原始+幼稚淋巴細(xì)胞比例約77%，診斷ALL；免疫分型顯示異常原始細(xì)胞占有核細(xì)胞的95.7%，主要表達(dá)CD34+、CD10+、CD19+、TdT+、cCD22+、cCD79+、CD38+、CD123-、CD81+、CD13/CD33-以及cIgM-，不表達(dá)sIgM，考慮B系來源異常原始細(xì)胞，診斷為急性B淋巴母細(xì)胞白血病(傾向Com-B-ALL亞型)。FISH顯示ETV6/RUNX1基因位點(diǎn)融合陽(yáng)性。既往史、個(gè)人史以及家族史無特殊。

治療過程：入院時(shí)因呼吸道感染給予抗感染治療，于患兒體溫恢復(fù)正常及復(fù)查CRP降至正常后給予VDLD誘導(dǎo)緩解化療，同時(shí)每天皮下注射低分子量肝素1 000 U抗凝治療。在培門冬酰胺酶治療第9天患兒出現(xiàn)左下肢腫脹、疼痛，此時(shí)D-二聚體較高，血管超聲顯示左側(cè)髂外靜脈血管腔內(nèi)可見寬約5.4 mm條帶狀中等回聲，左側(cè)股總靜脈、大隱靜脈管腔內(nèi)充滿低回聲血栓，提示左側(cè)髂外靜脈、左側(cè)股總靜脈、大隱靜脈血栓形成，血管外科醫(yī)師會(huì)診后建議加大低分子肝素(1 600 U/次,每天2次)用量，并監(jiān)測(cè)血常規(guī)及血凝常規(guī)?？鼓委?周后患兒左下肢腫脹減輕，復(fù)查血凝常規(guī)無異常，血管超聲未見左下肢大隱靜脈血栓，但仍可見左髂外及股總靜脈血栓，繼續(xù)低分子肝素抗凝(1 600 U/次，每天2次)治療。自血栓事件發(fā)生治療1月后復(fù)查血管超聲示仍有左髂外及股總靜脈血栓，但較前減小。患兒再次出現(xiàn)左下肢踝側(cè)疼痛，查體示局部梭形硬腫，查血管超聲示左下肢大隱靜脈血栓形成，此時(shí)血凝常規(guī)無異常，繼續(xù)給予皮下注射低分子肝素(1 700 U/次，每天2次)抗凝。低分子肝素預(yù)防及治療血栓2月后，血管超聲下仍可見左髂外及股總靜脈血栓但無臨床癥狀且較前無增大，血栓穩(wěn)定后于院外口服利伐沙班每天2次，每次5 mg，未見血栓進(jìn)展或復(fù)發(fā)。現(xiàn)繼續(xù)按CCCG-ALL-2015方案化療。

2 討 論

VTE是ALL患兒誘導(dǎo)治療過程中的嚴(yán)重并發(fā)癥，其中最常見的是肢體DVT,DVT可能導(dǎo)致患兒出現(xiàn)急性靜脈阻塞、器官損害、肺栓塞，長(zhǎng)期可致靜脈功能不全和血栓后綜合征(PTS)，降低ALL患兒治療效果和總體生存率，所以，對(duì)存在高危因素ALL患兒誘導(dǎo)期治療過程中，血栓預(yù)防是非常必要和重要的[11]。

本文2例患兒在治療前均于右上臂行深靜脈置管，置管處并未發(fā)現(xiàn)有血栓，而是在化療誘導(dǎo)緩解期間出現(xiàn)了下肢DVT，且均是出現(xiàn)在糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)化療時(shí)使用了培門冬酰胺酶后。其中患兒1右下肢DVT是在首劑培門冬酰胺酶治療第3天后右側(cè)大腿內(nèi)側(cè)出現(xiàn)紅腫、熱、痛的臨床表現(xiàn)，患兒2是在培門冬酰胺酶化療第9天出現(xiàn)左下肢腫脹，但患處皮膚溫度無改變，有疼痛，均行下肢多普勒超聲檢查后確診，提示培門冬酰胺酶會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，與深靜脈置管無關(guān)。培門冬酰胺酶及糖皮質(zhì)激素是ALL治療中的關(guān)鍵化療藥物，用于多種惡性和非惡性疾病的治療[18]，且糖皮質(zhì)激素常與培門冬酰胺酶同時(shí)使用。培門冬酰胺酶通過催化天冬酰胺脫胺成天冬酰胺酸和氨，在足夠酶活性水平下，將血清中天冬酰胺完全耗盡，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少和最終白血病細(xì)胞死亡[6]，但其抑制抗凝血蛋白合成可能導(dǎo)致血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加[10]；糖皮質(zhì)激素通過增加血管性血友?、蜃訌?fù)合物和誘導(dǎo)低纖溶狀態(tài)，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[6]。另外，有研究報(bào)道，當(dāng)分別使用培門冬酰胺酶和糖皮質(zhì)激素時(shí)，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)較低，但當(dāng)聯(lián)合使用時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)增加8～10倍[19]。在與培門冬酰胺酶相關(guān)的DVT的ALL患兒中，培門冬酰胺酶應(yīng)該在血栓事件出現(xiàn)時(shí)停止使用；ALL患兒第一次出現(xiàn)DVT治療后，當(dāng)DVT的癥狀已經(jīng)消失及重復(fù)成像顯示血栓穩(wěn)定或改善，培門冬酰胺酶可以再次使用，并應(yīng)繼續(xù)抗凝治療。

在DVT患兒相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查中，大多有D-二聚體升高及纖維蛋白原、AT-Ⅲ水平下降，說明體內(nèi)處于高凝狀態(tài)[16]。本研究中患兒1發(fā)生血栓時(shí)D-二聚體正常，纖維蛋白原降低，AT-Ⅲ降低，APTT正常；患兒2發(fā)生血栓時(shí)炎癥已控制，但血凝常規(guī)示D-二聚體增高，纖維蛋白原降低，AT-Ⅲ正常，APTT降低。D-二聚體水平是衡量纖維蛋白產(chǎn)生和降解的指標(biāo)，由于D-二聚體水平在其他一些疾病中也可能升高，如惡性腫瘤、感染和妊娠等，其診斷的特異度較低。目前數(shù)據(jù)示患兒DVT診斷后3～6個(gè)月D-二聚體水平升高與DVT復(fù)發(fā)有關(guān)[20]。在成人中D-二聚體作為DVT發(fā)生的一種獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可將需要做超聲波檢查的比例從81.8%降低到72.2%，但尚缺乏針對(duì)患兒的相關(guān)數(shù)據(jù)。因此可以推測(cè)D-二聚體可輔助早期診斷DVT，但不能作為DVT的直接診斷依據(jù)。

對(duì)于ALL患兒，除非有明顯的出血風(fēng)險(xiǎn)等禁忌證，DVT的治療應(yīng)首選抗凝治療，抗凝治療藥物有普通肝素、低分子肝素及直接口服抗凝血?jiǎng)┑?，雖然相關(guān)數(shù)據(jù)不充分，但仍可推薦兒童或者青少年使用低分子肝素預(yù)防ALL誘導(dǎo)緩解治療期間的血栓形成[21-22]。低分子肝素主要通過增強(qiáng)抗凝血酶對(duì)凝血酶及Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa因子的抑制作用而發(fā)揮作用，其抗凝活性是通過測(cè)定抗Ⅹa活性確定的，預(yù)防劑量為80～100 U/(kg·d)，在第3次或者第4次皮下注射后4 h測(cè)量目標(biāo)抗Ⅹa，確定水平是否超過400 U/L[22],治療劑量為100 U/kg,每天2次，治療目標(biāo)峰值水平是在給藥后2～6 h測(cè)量抗Ⅹa 500～1 000 U/L，并通過定期監(jiān)測(cè)抗Ⅹa的活性調(diào)整用量[20-21]。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)建議對(duì)于誘發(fā)性DVT的ALL患兒進(jìn)行3個(gè)月的抗凝治療，如果誘發(fā)因素仍然存在，預(yù)防或治療劑量應(yīng)延長(zhǎng)，對(duì)于復(fù)發(fā)的誘發(fā)性DVT，從復(fù)發(fā)事件發(fā)生后繼續(xù)治療3個(gè)月[14]。本文中2例患兒均有血栓形成的高危因素，其中患兒1白細(xì)胞計(jì)數(shù)>50×109/L，患兒2 D-二聚體>500 g/L，遂均予以低分子肝素(每天80～100 U/kg)預(yù)防血栓形成，在發(fā)生血栓后均繼續(xù)給予低分子肝素(每次100 U/kg，每天2次)抗凝治療，患兒1在低分子肝素抗凝治療12 d后癥狀緩解且血栓消失，并按預(yù)防劑量繼續(xù)抗凝預(yù)防血栓復(fù)發(fā)，患兒2在治療后1個(gè)月后癥狀好轉(zhuǎn)，但又出現(xiàn)新發(fā)血栓，繼續(xù)抗凝治療，并在癥狀好轉(zhuǎn)及血栓穩(wěn)定后于院外口服利伐沙班。利伐沙班是一種直接抑制Ⅹa因子的口服抗凝劑，目前被批準(zhǔn)用于治療成人急性靜脈血栓栓塞[7]。EINSTEIN二期臨床研究顯示，利伐沙班用于兒童治療靜脈血栓后，無靜脈血栓進(jìn)展或復(fù)發(fā)。EINSTEIN三期臨床研究顯示，兒童使用利伐沙班治療靜脈血栓的劑量應(yīng)根據(jù)體質(zhì)量進(jìn)行調(diào)整[21]。本研究患兒2體質(zhì)量小于20 kg，遂應(yīng)用小于成人的每日劑量(標(biāo)準(zhǔn)成人連續(xù)治療21 d，每次15 mg，每天2次，第22天始每天20 mg，持續(xù)至少3個(gè)月)，為每天2次,每次5 mg，患兒未見血栓進(jìn)展。

總之，ALL患兒DVT是一種由個(gè)體危險(xiǎn)因素相互作用而導(dǎo)致的多因素疾病，其中包括嚴(yán)重感染、白血病本身導(dǎo)致的促凝性、化療藥物的作用等。兒童ALL合并DVT的診斷需要綜合臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查中D-二聚體可輔助早期診斷DVT，并可監(jiān)測(cè)是否出現(xiàn)DVT的復(fù)發(fā)。對(duì)于有血栓形成高危因素的患兒應(yīng)給予預(yù)防性治療，并在ALL診斷后及時(shí)抗凝治療，以減少ALL化療過程中的血栓形成，從而提高ALL化療的療效及患兒生存率。