呂夏曄 綜述，李子堅(jiān) 審校

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院血液科，甘肅蘭州 730000

靜脈和動脈的血栓形成是具有不同病理生理的過程。靜脈血栓形成是由于細(xì)胞黏附分子異常表達(dá)和內(nèi)皮細(xì)胞促凝活性失調(diào)造成的，通常與血漿高凝狀態(tài)協(xié)同作用，產(chǎn)生富含紅細(xì)胞的“紅色血栓”。F影響靜脈血栓形成的作用是全身性的，靜脈血栓形成時血漿F水平暫時降低，是因?yàn)镕被大量消耗，形成不易被纖溶酶溶解的血纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)，但是這種降低是暫時的，F(xiàn)可以促進(jìn)全血凝塊中血纖維蛋白介導(dǎo)的紅細(xì)胞滯留，從而決定靜脈血栓大小。因此，F(xiàn)是減少靜脈血栓形成的潛在治療靶標(biāo)。血漿F減少可縮小靜脈血栓的大小和防止彌散性血管內(nèi)凝血引起的器官損傷。在靜脈血栓已形成的情況下，補(bǔ)充F后，即使在存在抗凝劑的情況下也能穩(wěn)定靜脈血栓，并且不改變血栓大小，這降低了肺栓塞發(fā)生的風(fēng)險[7]。動脈血栓形成通常與動脈粥樣硬化有關(guān)，動脈粥樣硬化斑塊使內(nèi)皮下層和促凝物質(zhì)暴露于血液，刺激血小板活化和聚集，并產(chǎn)生富含血小板的“白色血栓”。盡管纖維蛋白是動脈血栓和靜脈血栓的主要成分，但最新研究表明，F(xiàn)不會減少動脈血栓的形成或縮小已形成動脈血栓的大小[8]。以上發(fā)現(xiàn)對于研究血栓形成的分子機(jī)制和抗血栓藥物的開發(fā)有非常重要的意義。

補(bǔ)體系統(tǒng)的主要功能是創(chuàng)造一種促炎環(huán)境，吞噬和分解病原體和受損細(xì)胞，去除免疫復(fù)合物，激活和趨化炎性反應(yīng)細(xì)胞。在組織受到細(xì)菌感染時，F(xiàn)使細(xì)菌表面蛋白與纖維蛋白原交聯(lián)，從而固定細(xì)菌，使之易于被殺傷，這個過程與補(bǔ)體系統(tǒng)的抗微生物作用同時進(jìn)行。在化膿性鏈球菌存在的情況下，可以觀察到正常血漿的血凝塊中捕獲了大量細(xì)菌，而缺乏F的血漿中只有少數(shù)細(xì)菌附著在血凝塊上，充分證明了上述觀點(diǎn)。此外，上述過程還可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用。當(dāng)F的固定作用被某些病原體破壞時，會引起播散性感染，如敗血癥。當(dāng)凝血和補(bǔ)體系統(tǒng)以不受控制的方式全身性被激活時，會導(dǎo)致危及生命的情況，如彌散性血管內(nèi)凝血。近年來，F(xiàn)與人體各組織炎性反應(yīng)的關(guān)系逐漸被人們發(fā)現(xiàn)。在肺部，巨噬細(xì)胞來源的F-A參與了多種氣道炎性反應(yīng)。在骨骼的代謝和炎性反應(yīng)中，降低F水平可以防止炎性反應(yīng)和骨骼侵蝕。在潰瘍性結(jié)腸炎中，F(xiàn)水平降低將影響其協(xié)助吞噬作用和細(xì)胞遷移的能力，并且可能導(dǎo)致疾病的遷延和增加疾病的嚴(yán)重程度[9]。F在炎性反應(yīng)過程中的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

傷口愈合和肉芽組織形成的基礎(chǔ)是損傷部位新生血管的生成。F可以使損傷部位的嗜中性粒細(xì)胞反應(yīng)迅速消退，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞募集。巨噬細(xì)胞中F水平較高，而F可以作用于內(nèi)皮細(xì)胞VEGFR-2和α2β3整合素，最終引起抗血管生成蛋白下調(diào)，促進(jìn)血管形成，從而影響損傷區(qū)微血管密度。此外，F(xiàn)還可以誘導(dǎo)基質(zhì)交聯(lián)，影響白細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用，并促進(jìn)傷口愈合。在冠狀動脈結(jié)扎的小鼠模型中，調(diào)節(jié)F水平會影響心肌修復(fù)，這證明了F是促進(jìn)心肌修復(fù)的關(guān)鍵分子。在結(jié)腸炎引起的黏膜損傷中，F(xiàn)也起重要支持作用。免疫組織化學(xué)和蛋白質(zhì)免疫印跡法證實(shí)了角膜中存在F-A，上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞均不表達(dá)F-A，而在基質(zhì)中，存在大量表達(dá)F-A的細(xì)胞。角膜細(xì)胞中F-A mRNA的檢測清楚地表明了F-A并非來自外部，它是原位合成的，并且參與維持角膜的穩(wěn)定性和角膜傷口的愈合過程[10]?；贔是傷口愈合的一項(xiàng)重要因素，SHIRAI等[11]在對40例以免疫組織化學(xué)和蛋白質(zhì)免疫印跡法行肺葉切除術(shù)的患者術(shù)后F活性測定后發(fā)現(xiàn)，不論是接受胸腔鏡下肺葉切除術(shù)，還是行開放性肺葉切除術(shù)的患者，術(shù)后體內(nèi)血漿F活性均明顯低于術(shù)前，并且行開放性肺葉切除術(shù)的患者血漿F活性更低。由此提出，F(xiàn)將是評估外科手術(shù)創(chuàng)傷大小的一項(xiàng)很好的標(biāo)志物。但是，盡管F被證明在組織修復(fù)過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，但只有約20%的F缺乏患者會表現(xiàn)出傷口愈合能力缺陷。因此，在組織愈合過程中，F(xiàn)水平下降是否會代償性引起某一物質(zhì)上升來維持傷口愈合能力，以及F降低至何種水平才會出現(xiàn)傷口愈合能力下降仍需進(jìn)一步研究。

化療后骨髓抑制期是急性白血病患者出血事件的高發(fā)期，此期患者體內(nèi)血漿F水平明顯下降，并且F高水平患者出血事件發(fā)生率和嚴(yán)重程度明顯低于F較低水平患者。因此，血漿F水平是急性白血病患者獨(dú)立的出血事件的預(yù)測因子。對化療后骨髓抑制期的急性白血病患者，可以在對血小板水平進(jìn)行監(jiān)測的同時，進(jìn)行F水平監(jiān)測，F(xiàn)替代治療(如新鮮冰凍血漿)可能對減少血小板輸注和減輕出血癥狀有作用[12]，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種類型的白血病患者體內(nèi)F-A水平的變化。正常B淋巴細(xì)胞及其前體細(xì)胞不表達(dá)F-A，而在急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者中，F(xiàn)-A普遍表達(dá)于白血病B系前體細(xì)胞(BCP)中。且根據(jù)F-A蛋白表達(dá)特征定義BCP-ALL的3個新亞組，發(fā)現(xiàn)F-A表達(dá)陰性是BCP-ALL預(yù)后不良的獨(dú)立相關(guān)因素[13]。對于進(jìn)行化療的急性白血病患者，化療后骨髓抑制期血漿F水平明顯降低，并且其水平與出血嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，是獨(dú)立出血事件的預(yù)測因子[12]，除了白血病，在原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中也發(fā)現(xiàn)了同樣的情況，較少F-A表達(dá)與較差存活率相關(guān)。在肺鱗癌中，炎性單核細(xì)胞及其高表達(dá)的F-A是肺鱗癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵驅(qū)動因素，在晚期非小細(xì)胞肺癌患者體內(nèi)，血漿F活性明顯升高[14]。最近有1項(xiàng)關(guān)于獲得性F抑制物的病例報道，在多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生后，血漿F活性卻得到恢復(fù)，這說明多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的克隆性增生可能會壓制原本產(chǎn)生因子抑制性抗體的細(xì)胞，從而使F活性恢復(fù)正常[15]。雖然F可預(yù)測部分腫瘤的預(yù)后，但基于F在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的機(jī)制仍不明確，其應(yīng)用于腫瘤治療還需要很長一段時間。

7 結(jié) 語