金暉，劉尚全)

（安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院/合肥市第一人民醫(yī)院內分泌科，安徽 合肥 230000）

0 引言

血糖波動（Blood glucose variability) 指的是血糖水平在其最高與最低兩極值間變動的不穩(wěn)定狀態(tài)，大體包括短期血糖（日間/日內血糖）波動和長期血糖（糖化血紅蛋白(HbA1c)）波動，其作為血糖信息的重要構成部分，代表血糖的穩(wěn)定性發(fā)生異常。糖尿?。―iabetes Mellitus,DM）是一種以慢性高血糖為特點的多病因代謝性內分泌系統(tǒng)疾病。隨著我國糖尿病發(fā)病率不斷上升，它已成為排在心血管及腫瘤后的第三大非傳染性疾病，其中2 型糖尿病（T2DM）在DM 患者總占比中更是高達90%以上[1]。研究證實，DM 患者血糖水平整體偏高，且日內及日間血糖波動的幅度較正常人群明顯增大[2]。本研究以T2DM 患者住院前期的短期血糖波動為主體，探究參與血糖波動的相關因素。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性分析2014 年1 月至2016 年12 月在安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院內分泌科就診辦理入院的T2DM 患者。納入標準：符合世界衛(wèi)生組織（WHO）T2DM 診斷標準；病史資料完整。排除標準：妊娠、哺乳期的婦女；伴有急性心梗、腦梗塞、重癥感染、手術外傷、糖尿病急性并發(fā)癥等；合并嚴重肝、腎、心功能不全，伴有膽道系統(tǒng)疾病、嚴重血脂異常；惡性腫瘤、電解質嚴重紊亂；其他內分泌疾?。蛔≡呵胺萌魏蝿┝亢皖愋偷募に鼗蛎庖咭种苿?。

1.2 研究方法

記錄納入研究者的基本情況，包括性別、年齡、病程、吸煙飲酒史、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，以身高體重計算體質指數(shù)（Body Mass Index,BMI），統(tǒng)計治療方案。所有患者入院后均接受專業(yè)內分泌科醫(yī)生的飲食運動教育，并于第二天清晨抽取空腹靜脈血，檢測血清總膽紅素（Total Bilirubin,TBIL）、白蛋白(albumin,ALB)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、谷氨酰氨基轉移酶(Y-GT)、堿性磷酸酶(ALP)、尿素氮(Urea)、血肌酐(Scr)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(CHO)、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)、靜脈血漿空腹葡萄糖(FPG)、糖基化血紅蛋白(HbA1c)、空腹C 肽(CP)。所有生化檢測均由檢驗科專業(yè)醫(yī)生按照規(guī)范流程進行。采用血糖儀多點測定患者指尖毛細血管血糖，記錄空腹、3 餐后2小時、晚餐前、睡前及夜間共7 個時間點的血糖值。2017 年中華醫(yī)學會內分泌學分會制定的《糖尿病患者血糖波動管理專家共識》[3]中指出，可利用入院前3 天床旁快速血糖監(jiān)測資料計算血糖水平標準差（SDBG）來了解血糖波動情況，SDBG應控制在2mmol/l 以內。本研究以SDBG 達到2.0mmol/l 為界分為血糖波動正常組和異常組，探究其相關影響因素。

1.3 統(tǒng)計學方法

本研究通過查詢電子病歷系統(tǒng)，利用EpiData 3.1 軟件建立數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)核查采取雙人雙錄入方式，統(tǒng)計學處理應用SPSS 21.0 軟件完成。計量資料根據(jù)是否符合正態(tài)分布分別采用均數(shù)±標準差（±s）及四分位數(shù)間距M（P25，P75）表示，組間比較用t檢驗和非參數(shù)檢驗；百分比來表示計數(shù)資料，χ2檢驗用于其組間比較。將單因素分析有意義的變量（適當調整檢驗水準為0.15）結合臨床實際，行雙變量Spearman 相關分析了解其與血糖波動的關系。采用雙側檢驗，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 入組資料特征

研究共納入245 例，其中男性118 例（48.2%），女性127例（51.8%），SDBG 正常組34 例，SDBG 異常組211 例。

2.2 一般資料的對比分析

SDBG 正常與異常組在性別、年齡、病程、BMI、吸煙飲酒史、SBP、DBP、ALB、DBIL、ALT、AST、Y-GT、Urea、Scr、TG、CHO、LDL-C、HDL-C 上差異無統(tǒng)計學意義(P均＞0.05)。與SDBG 正常組相比，異常組的ALP、HbA1c、FPG 水平更高，CP 水平偏低，以上以及兩組之間的治療方案均存在顯著差異（P＜0.05），詳見表1。

表1 血糖波動正常組與異常組一般資料比較[±s，M(P25，P75)，n(%)]

表1 血糖波動正常組與異常組一般資料比較[±s，M(P25，P75)，n(%)]

項目 總計（n=245） SDBG 正常組（n=34） SDBG 異常組（n=211） P 值性別/男（%） 118（48.2） 16（47.1） 102（48.3） 1.000年齡（歲） 60.10±12.42 59.12±11.78 60.26±12.54 0.621病程（月） 84（36,120） 48（21,120） 84（36,120） 0.141 BMI（kg/m2） 24.78±3.45 25.07±4.51 24.73±3.26 0.589吸煙史（%） 59（24.1） 6（17.6） 53（25.1） 0.396飲酒史（%） 29（11.8） 4（11.8） 25（11.8） 1.000 SBP（mmHg） 130（120,140） 130（120,140） 130（120,140） 0.565 DBP（mmHg） 80（73,90） 80（74,90） 80（72,90） 0.566 TBIL（umol/l） 14.7（11.8,18.7） 14.7（11.7,18.3） 14.7（11.9,18.7） 0.707 ALB（g/l） 41.8（40.0,43.9） 42.0（40.3,45.0） 41.7（39.9,43.8） 0.395 ALT（U/L） 20.0（15.1,28.8） 22.3（16.8,33.3） 19.6（14.6,27.9） 0.187 AST（U/L） 19.1（16.0,24.1） 20.2（17.9,24.6） 19.1（15.7,24.0） 0.304 ALP（U/L） 68.6（54.3,82.2） 60.5（50.0,77.0） 69.3（56.3,83.6） 0.045 Y-GT（U/L） 23.8（16.8,34.9） 22.7（16.2,46.1） 24.0（16.9,34.6） 0.922 Urea（mmol/L） 4.89（4.02,5.81） 4.94（4.05,5.44） 4.89（4.01,5.85） 0.871 Scr（umol/l） 61.7（53.6,72.9） 60.3（53.8,72.1） 62.0（53.5,73.8） 0.302 TG（mmol/L） 1.68（1.12,2.62） 1.62（1.02,2.22） 1.70（1.13,2.67） 0.302 CHO（mmol/L） 4.62（3.88,5.27） 4.62（3.95,5.06） 4.62（3.87,5.37） 0.599 LDL-C（mmol/L） 2.66（2.02,3.26） 2.76（2.05,3.08） 2.65（2.01,3.30） 0.863 HDL-C（mmol/L） 1.10（0.96,1.36） 1.13（1.01,1.34） 1.08（0.95,1.36） 0.524 HbA1c（%） 8.50（7.30,9.85） 6.95（6.33,8.10） 8.80（7.60,10.10） 0.000 FPG（mmol/L） 8.32（7.12,9.86） 7.76（6.28,9.95） 8.47（7.20,10.10） 0.013 CP（nmol/L） 0.56（0.43,0.69） 0.63（0.50,0.82） 0.55（0.42,0.68） 0.035 SDBG（mmol/L） 3.22±1.15 1.53±0.38 3.49±0.99 ＜0.001治療方案 0.002

2.3 不同治療方案對血糖波動的影響

由表1 可知血糖波動正常與異常組在治療方案上存在差異，本研究納入病例中將治療方案分為三組：單用口服藥(1)、口服藥+長效(甘精)胰島素(2)、口服藥+預混(30/70)胰島素(3)，應用Kruskal-Wallis H 檢驗，三組血糖波動比較不全相 同(1(2.75±0.93),2(3.35±1.06),3(3.98±1.14))，差 異 具 有統(tǒng)計學意義（H=51.142，P＜0.001），行三組治療方案間兩兩相互比較，調整相應檢驗水準，P"值為0.0167(0.05/3)，結果提示任意兩組治療方案組間進行比較均存在統(tǒng)計學差異（1 與2P=0.001，1 與3P＜0.001，2 與3P=0.013），見表2。

表2 不同治療方案對血糖波動的影響

2.4 血糖波動的相關因素分析

將單因素分析有意義的變量（適當調整檢驗水準為0.15）結合臨床實際納入相關分析，結果得出血清ALP、HbA1c、FPG、CP 及治療方案與血糖波動顯著相關（P均＜0.05），其中CP 與血糖波動呈負相關，見表3。

表3 影響血糖波動的相關因素分析(r)

3 討論

本研究在限定了研究區(qū)間為入院后前三天的血糖波動水平后，利用多點監(jiān)測指尖血糖來計算血糖水平標準差值，結果提示患者入院前三個月的平均血糖水平、入院時的堿性磷酸酶水平、空腹血糖值、基礎胰島功能以及治療方案選擇與血糖波動的大小顯著相關。采用SDBG 作為血糖波動的評價標準，優(yōu)勢在于計算操作簡便，利于患者日常自我末梢血糖監(jiān)測的習慣養(yǎng)成。除此之外，臨床上拿來評價血糖波動的指標還有：平均血糖波動幅度（MAGE），用于評估日內血糖變化情況，需要依賴動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)，統(tǒng)計較為復雜；最大血糖波動幅度(LAGE)、血糖波動曲線下面積和時間百分比，可反映大體血糖信息特性，不夠全面詳細；空腹血糖變異系數(shù)(FPG-CV)，用于評價日間血糖波動；動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(CGMS)，目前評估血糖波動的最佳工具，可提供全面連續(xù)的血糖信息，但尚不能滿足臨床全覆蓋。

目前許多學者發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白水平的高低并不能夠完全解釋糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生的風險如何。長期血糖總體控制較好的患者短期血糖波動也許較大，諸多研究也證實了血糖波動在糖尿病慢性并發(fā)癥的進展及不良預后上獨立于HbA1c所起的關鍵作用[4]。如：視網(wǎng)膜上的Müller 細胞功能異常與糖尿病性視網(wǎng)膜病變早期發(fā)展有關，Picconi F 等[5]在研究中得出血糖波動會造成Müller 細胞的異常激活，且機體的基礎血清葡萄糖水平會影響Müller 細胞對血糖波動的易感性。研究認為明顯波動的血糖比持續(xù)性高血糖狀態(tài)對血管內皮細胞的損害更強[6]，大于正常波動幅度的血糖是造成頸動脈中層內膜厚度異常的獨立危險因素[7]，還可使大量白蛋白尿發(fā)生的風險顯著增加[8]，加速了糖尿病腎病的進展。另外冠心病合并T2DM 患者的血糖波動與心率變異性呈正相關，可致心臟植物神經功能受損[9]。血糖波動還與心腦血管意外的發(fā)生密切聯(lián)系[10,11]，表現(xiàn)為患者血糖波動幅度越大，其急性心血管事件、慢性血管并發(fā)癥的發(fā)生風險越高，預后越差[12]。還有研究表明血糖波動與男性勃起功能障礙（erectile dysfunction,ED）相關，ED 程度越重,患者HbA1c、葡萄糖變異系數(shù)、血糖水平標準差越高[13]。目前基礎研究普遍認為血糖波動損傷機體的機制主要在于：(1)加劇應激反應、內皮細胞損傷；(2)平滑肌細胞異常增殖、凋亡；(3)止血、凝血機制的異常激活[14,15]。

既往研究表明與血糖波動穩(wěn)定者比較，波動幅度過大者血ALT、AST、TBIL 等相關肝功能指數(shù)明顯偏高，差異有統(tǒng)計學意義[16]。本研究得出ALP 與血糖波動具有相關性，ALP 主要存在于肝臟的毛細膽管及骨、腎當中，若出現(xiàn)肝細胞實質性損害或膽汁淤積、膽道梗阻時會導致ALP 濃度的上升，此次研究中其他肝酶指標及總膽紅素與SDBG 并無顯著相關，筆者認為可能與納入例數(shù)偏少，刪去了部分伴有肝功能受損的病例有關，且不能排除患者在入院前是否長期服用保肝降酶藥物。研究中還得出患者的血糖波動情況與治療方案有關，這或許是因為患者入院時基礎血糖水平不同予以執(zhí)行不同的降糖方案，且在入院前期降糖藥物的血藥濃度尚未達到理想狀態(tài)及患者的胰島功能有所受損，使得其血糖水平標準差有所波動。在接下來的研究中可在同一治療方案下將入院初期及出院前血糖波動進行比較，了解何種治療方案效果更佳。目前有研究指出皮下胰島素泵可效仿人體分泌胰島素的正常生理周期，與多次皮下注射胰島素相比，安置胰島素泵療法可有效降低血糖波動、緩解氧化應激、改善胰島功能[17]。

作為一項回顧性研究，本研究存在一定局限：首先，納入的樣本量較少，待進一步擴大樣本量完善前瞻性對照研究以了解可有效改善血糖波動的相關因素；其次，本研究中因臨床條件有限，用以評估血糖波動的指標為血糖水平標準差，該指標無法全面了解血糖的變化，在下一步研究中考慮采用CGMS，為臨床診療供應全面血糖信息。

總的來說，本研究得出患者入院初期血糖波動水平與堿性磷酸酶、空腹血糖及C 肽、糖化血紅蛋白的水平和治療方案的選擇相關，故患者首次抽血化驗結果中，上述生化指標可用于預測入院后血糖波動水平，而治療方案的選定與血糖波動之間存在相互影響，若選擇更為貼近正常生理血糖調節(jié)的降糖方案，如皮下胰島素泵療法，可能將血糖波動控制的更為理想。