李偉華 胡鵬 畢樹(shù)雄

色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎(PVNS)，又稱關(guān)節(jié)內(nèi)腱鞘巨細(xì)胞瘤(TGCT)，是以滑膜絨毛結(jié)節(jié)樣增生形成和含鐵血黃素沉積為特征的良性病變，其惡性轉(zhuǎn)化和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均較少見(jiàn)。PVNS好發(fā)于20～40歲青壯年，近期的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示其發(fā)病率大于1.8/100萬(wàn)。2013年世界衛(wèi)生組織將該病分為局限型(LPVNS)和彌漫型(DPVNS)。LPVNS的發(fā)病率高于DPVNS，兩種類型均為女性多見(jiàn)[1]。PVNS通常累及單個(gè)關(guān)節(jié)，其中80%為膝關(guān)節(jié)[2]，但也有多關(guān)節(jié)受累的病例報(bào)道[3]。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

1.1 創(chuàng)傷及出血

由于早期PVNS病灶中含大量的含鐵血黃素，故其可能由創(chuàng)傷所致的關(guān)節(jié)內(nèi)出血引起。與此觀點(diǎn)矛盾的是，關(guān)節(jié)內(nèi)注射鐵劑或血液無(wú)法復(fù)制典型的脂質(zhì)負(fù)載細(xì)胞，且僅約1/3患者有外傷史。近年來(lái)一些外科術(shù)后繼發(fā)PVNS的報(bào)道提示，創(chuàng)傷和出血雖然不是PVNS的始動(dòng)因素，卻在其發(fā)生發(fā)展中起重要作用，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究[4]。

1.2 炎癥反應(yīng)

由于病灶中存在大量的慢性炎癥細(xì)胞， PVNS通常被視作炎癥反應(yīng)性增生過(guò)程。慢性炎癥可引起關(guān)節(jié)內(nèi)出血，并破壞巨噬細(xì)胞處理鐵的能力，導(dǎo)致鐵超載。此外，大量鐵可刺激巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化成B細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。

1.3 腫瘤學(xué)說(shuō)

近年越來(lái)越多的證據(jù)表明，PVNS更可能為腫瘤起源。研究發(fā)現(xiàn)，大部分PVNS病例存在染色體易位，1號(hào)染色體上的集落刺激因子(CSF)-1與2號(hào)染色體上的COL6A3融合，導(dǎo)致CSF-1過(guò)表達(dá)。過(guò)表達(dá)CSF-1的細(xì)胞可通過(guò)旁分泌募集大量表達(dá)CSF-1受體(CSF-1R)的非腫瘤性炎性細(xì)胞，腫瘤團(tuán)塊組織因此形成[5-6]。另一些PVNS病例雖無(wú)易位融合基因，但存在其它基因異常，也可導(dǎo)致CSF-1過(guò)表達(dá)[7-8]。目前，CSF-1/CSF-1R軸已成為新的治療靶點(diǎn)，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

2 分型及臨床表現(xiàn)

PVNS可分為L(zhǎng)PVNS和DPVNS兩種類型，LPVNS表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)帶蒂腫物，有包膜，邊界清楚；DPVNS則為全關(guān)節(jié)滑膜受累，無(wú)包膜，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。兩者盡管組織學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)特征相同，但生物學(xué)行為、治療原則和預(yù)后存在很大差異。

PVNS通常起病隱匿，進(jìn)展緩慢，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。其中，LPVNS患者主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)絞鎖等機(jī)械癥狀；DPVNS患者則表現(xiàn)為更明顯的關(guān)節(jié)腫脹，且疼痛程度與之不符，關(guān)節(jié)外組織受累時(shí)可觸及腫塊。此外，DPVNS具有局部侵襲性，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)完全破壞，并具有明顯復(fù)發(fā)傾向，甚至可發(fā)生惡變和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。惡性色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎(MPVNS)是一種更罕見(jiàn)且有爭(zhēng)議的PVNS類型，僅有少數(shù)相關(guān)病例被報(bào)道 ，其惡變與轉(zhuǎn)移機(jī)制可能與CDKN2A缺失有關(guān)，預(yù)后極差，約一半患者于隨訪期間死亡[9-10]。因MPVNS可多次復(fù)發(fā)，大部分患者需行截肢術(shù)。

3 影像學(xué)檢查

PVNS早期X線表現(xiàn)正常，晚期則表現(xiàn)為骨侵蝕、軟骨下骨囊腫。骨侵蝕與關(guān)節(jié)腔內(nèi)壓力增高和骨的直接受累有關(guān)，多發(fā)生于關(guān)節(jié)腔容量較小的關(guān)節(jié)。CT檢查常用于晚期病例，不但可以發(fā)現(xiàn)輕微的骨侵蝕，并精確分析軟骨下骨囊腫，而且有助于PVNS與其它惡性腫瘤鑒別。超聲檢查結(jié)果可表現(xiàn)為非特異性關(guān)節(jié)積液以及滑膜低回聲增厚和高度血管化，不但可以指導(dǎo)活檢，而且能夠評(píng)估疾病進(jìn)展和治療效果。

MRI檢查對(duì)PVNS患者的術(shù)前診斷、手術(shù)計(jì)劃和術(shù)后隨訪必不可少。含鐵血黃素是一種磁性物質(zhì)，在T1WI和T2WI圖像上可形成斑點(diǎn)狀或廣泛的低信號(hào)區(qū)，在快速場(chǎng)回波系列MRI圖像上尤為明顯，故可作為PVNS診斷依據(jù)。PVNS的典型MRI表現(xiàn)為滑膜組織從輕度增生到形成廣泛腫塊的結(jié)節(jié)樣增生?？臻g狹窄的關(guān)節(jié)?？梢?jiàn)骨受累、骨髓水腫。MRI檢查不但可以清晰地顯示病變范圍及周圍組織，而且能夠準(zhǔn)確評(píng)估治療效果。

4 治療

由于PVNS較為罕見(jiàn)，有關(guān)不同治療方案有效性和安全性的前瞻性臨床試驗(yàn)研究至今無(wú)法大規(guī)模開(kāi)展。目前，多數(shù)研究為病例報(bào)道，其結(jié)果可能受疾病類型、部位、治療方法和病例數(shù)增加(通過(guò)原發(fā)和復(fù)發(fā)病例相結(jié)合)等因素影響，因而缺乏可比性。

4.1 滑膜切除術(shù)

手術(shù)切除病變滑膜是目前治療PVNS患者的主要方法。大量研究試圖比較不同手術(shù)方式的療效差異，但結(jié)果各不相同。手術(shù)切除不徹底、小血管污染或操作不規(guī)范均可引起病變組織細(xì)胞種植，從而導(dǎo)致PVNS復(fù)發(fā)。PVNS復(fù)發(fā)率因疾病類型和隨訪時(shí)間不同而存在差異，為14%～55%[11]。雖然該手術(shù)的操作技術(shù)和圍術(shù)期管理已有較大進(jìn)步，但術(shù)后復(fù)發(fā)率仍無(wú)明顯下降，可能與MRI檢查發(fā)現(xiàn)的無(wú)癥狀復(fù)發(fā)患者更多和隨訪時(shí)間更長(zhǎng)有關(guān)。

4.1.1 LPVNS

Mollon等[12]對(duì)630例PVNS患者進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)LPVNS復(fù)發(fā)率為7.1%，且關(guān)節(jié)鏡組和開(kāi)放手術(shù)組無(wú)顯著差異。Palmerini等[13]研究294例PVNS患者，中位隨訪時(shí)間4.4年，發(fā)現(xiàn)LPVNS復(fù)發(fā)率為14%，且關(guān)節(jié)鏡組與開(kāi)放手術(shù)組5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率無(wú)顯著差異。Patel等[14]研究214例PVNS患者，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)鏡組與開(kāi)放手術(shù)組LPVNS復(fù)發(fā)率無(wú)顯著差異。Mastboom等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，LPVNS復(fù)發(fā)率為12%，術(shù)后3年、5年和10年的無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為88%、83%、79%，并發(fā)癥發(fā)生率為4%。與關(guān)節(jié)鏡組相比，開(kāi)放手術(shù)組無(wú)復(fù)發(fā)生存率更高。

沿滑膜邊緣完整切除病變滑膜即可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期控制LPVNS。大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，關(guān)節(jié)鏡手術(shù)與開(kāi)放手術(shù)復(fù)發(fā)率相似，但關(guān)節(jié)鏡手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率較低且功能評(píng)分較高，因此大多數(shù)學(xué)者推薦關(guān)節(jié)鏡手術(shù)。但對(duì)那些病變體積大、解剖位置復(fù)雜的高風(fēng)險(xiǎn)LPVNS患者，開(kāi)放手術(shù)可作為降低潛在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的選擇。

4.1.2 DPVNS

Mollon等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，DPVNS總復(fù)發(fā)率為27.7%，且開(kāi)放手術(shù)組和開(kāi)放手術(shù)聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡組復(fù)發(fā)率均較關(guān)節(jié)鏡手術(shù)組更低。此外，開(kāi)放手術(shù)組術(shù)后關(guān)節(jié)僵硬發(fā)生率最高，關(guān)節(jié)鏡手術(shù)組最低，各組的再手術(shù)率、關(guān)節(jié)置換率及并發(fā)癥發(fā)生率相當(dāng)。Palmerini等[13]報(bào)道，DPVNS總復(fù)發(fā)率為36%，且關(guān)節(jié)鏡組與開(kāi)放手術(shù)組5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率無(wú)顯著差異。Mollon等[16]采用開(kāi)放手術(shù)聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡治療15例膝關(guān)節(jié)DPVNS，結(jié)果顯示復(fù)發(fā)率較低，且術(shù)后功能良好。Mastboom等[17]研究1 192例DPVNS患者，發(fā)現(xiàn)DPVNS總復(fù)發(fā)率為44%，術(shù)后3年、5年和10年的無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為62%、55%、40%。與關(guān)節(jié)鏡手術(shù)組相比，開(kāi)放手術(shù)組的無(wú)復(fù)發(fā)生存率更高。

基于上述相互矛盾的研究結(jié)果，對(duì)于DPVNS手術(shù)方式的確定需要進(jìn)行綜合考慮。開(kāi)放手術(shù)的技術(shù)要求較低，但患者住院時(shí)間和康復(fù)期均較長(zhǎng)，且有可能出現(xiàn)切口并發(fā)癥，尤其術(shù)后關(guān)節(jié)僵硬可能需要麻醉下甚至關(guān)節(jié)鏡下松解。大的骨、軟骨缺損也需要在開(kāi)放手術(shù)下行骨、軟骨移植。關(guān)節(jié)鏡手術(shù)具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、康復(fù)快的優(yōu)勢(shì)，但當(dāng)病變侵蝕交叉韌帶及周圍血管神經(jīng)束時(shí)，病變滑膜鏡下不完全切除的風(fēng)險(xiǎn)較高，種植轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也有可能存在。術(shù)者不僅需要具備豐富的關(guān)節(jié)鏡使用經(jīng)驗(yàn)，而且需要結(jié)合附加入路并配合使用多角度關(guān)節(jié)鏡、等離子刀等。對(duì)關(guān)節(jié)外受累的患者，開(kāi)放手術(shù)聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡的方法可以最大限度地切除病變滑膜并減少創(chuàng)傷，從而更好地保留關(guān)節(jié)功能，有效減少?gòu)?fù)發(fā)，且不增加并發(fā)癥發(fā)生率。手術(shù)方式的選擇要依據(jù)受累關(guān)節(jié)、疾病類型、病變?cè)陉P(guān)節(jié)內(nèi)的位置和術(shù)者經(jīng)驗(yàn)等因素綜合考慮。對(duì)復(fù)發(fā)性、難治性的晚期DPVNS患者，開(kāi)放手術(shù)應(yīng)成為術(shù)者的第一選擇，可降低潛在的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并避免或推遲因關(guān)節(jié)嚴(yán)重破壞而采取的關(guān)節(jié)置換。

4.2 關(guān)節(jié)置換術(shù)

隨著手術(shù)技術(shù)和材料科學(xué)的發(fā)展，人工關(guān)節(jié)置換術(shù)已廣泛應(yīng)用于治療各種終末期骨關(guān)節(jié)病。研究顯示，全滑膜切除術(shù)聯(lián)合關(guān)節(jié)置換術(shù)治療PVNS，關(guān)節(jié)顯露更充分，病變滑膜切除更徹底，故術(shù)后復(fù)發(fā)率較單純滑膜切除術(shù)更低[18]。Houdek等[19]研究48例行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(TKA)的PVNS患者，平均隨訪14年，發(fā)現(xiàn)其10年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為88%。Casp等[18]的研究表明，行TKA的膝關(guān)節(jié)PVNS患者術(shù)后感染和關(guān)節(jié)僵硬的發(fā)生率更高。然而，關(guān)節(jié)置換治療PVNS的遠(yuǎn)期效果需要更多的數(shù)據(jù)評(píng)估。雖然人工關(guān)節(jié)置換術(shù)可有效緩解癥狀，改善關(guān)節(jié)功能，但因PVNS患者相對(duì)年輕，對(duì)功能要求高，術(shù)者應(yīng)注意其后續(xù)二次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)可能增加，并慎重選擇手術(shù)時(shí)機(jī)，盡量避免行二次翻修手術(shù)。

4.3 放射治療

由于PVNS具有侵襲性，當(dāng)病變向關(guān)節(jié)外擴(kuò)張或侵蝕血管神經(jīng)束時(shí)，病變滑膜很難被徹底切除,而反復(fù)手術(shù)將加重骨和關(guān)節(jié)不可逆損傷。放射治療是最常用的輔助治療方式，包括關(guān)節(jié)外放射治療(EBRT)和放射性滑膜切除術(shù)(RSO)。Mollon等[12]的一項(xiàng)Meta分析研究顯示，接受圍術(shù)期放射治療的患者總復(fù)發(fā)率為12%，未使用和延遲接受放射治療的患者總復(fù)發(fā)率為36.9%。低級(jí)別證據(jù)表明，圍術(shù)期放射治療可降低開(kāi)放手術(shù)組和關(guān)節(jié)鏡組復(fù)發(fā)率，但未降低開(kāi)放手術(shù)聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡組的復(fù)發(fā)率。Iakovou等[20]研究5例接受RSO治療的PVNS患者，中位隨訪時(shí)間為47個(gè)月，發(fā)現(xiàn)術(shù)后患者無(wú)復(fù)發(fā)，且癥狀和功能均明顯改善。但也有研究表明，無(wú)論是否采用RSO，PVNS復(fù)發(fā)率無(wú)顯著差異，患者滿意度等各項(xiàng)評(píng)分也沒(méi)有明顯改善[21-22]。

放射治療的有效性及安全性與治療劑量、器官放射敏感性密切相關(guān)。劑量越大、器官放射敏感性越高，局部控制率越高，對(duì)周圍正常組織的損傷也越大。放射治療的早期不良反應(yīng)主要是皮膚反應(yīng)、感染等，晚期不良反應(yīng)則主要是關(guān)節(jié)慢性疼痛和關(guān)節(jié)纖維化導(dǎo)致的關(guān)節(jié)僵硬，還有誘導(dǎo)惡變的風(fēng)險(xiǎn)。目前放射治療可單獨(dú)或作為輔助治療用于那些被證實(shí)或懷疑有殘留病灶的患者，有助于降低復(fù)發(fā)率。由于放射治療的潛在毒性反應(yīng)，Stephen等[23]不建議對(duì)PVNS患者術(shù)后予放射治療，尤其是兒童、育齡年輕患者、孕婦和可能進(jìn)行關(guān)節(jié)置換的患者。其安全性需要進(jìn)一步評(píng)估，其最佳適應(yīng)證、治療劑量、毒性反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素和預(yù)防方法均有待確定。

4.4 靶向治療

基于CSF-1在PVNS發(fā)病機(jī)制中的作用已經(jīng)明確，CSF-1R抑制劑(酪氨酸激酶抑制劑)可作為針對(duì)CSF-1/CSF-1R軸的靶向治療藥物用于臨床。主要的靶向治療藥物有尼洛替尼、伊馬替尼、艾馬妥珠單抗和培西達(dá)替尼等。

Cassier等[24]采用艾馬妥珠單抗治療晚期DPVNS患者，平均隨訪12個(gè)月，發(fā)現(xiàn)其總有效率為86%。Gelderblom等[25]對(duì)56例不能行手術(shù)治療的晚期PVNS患者予尼洛替尼治療，90%以上的患者病情得到控制。Verspoor等[26]的多中心回顧性研究采用伊馬替尼治療62例晚期或復(fù)發(fā)DPVNS患者，發(fā)現(xiàn)其總有效率為31%，術(shù)后1年和5年無(wú)進(jìn)展生存率分別為71%和48%。培西達(dá)替尼是一種選擇性更高的新型口服 CSF-1R抑制藥物。Giustini等[27]使用培西達(dá)替尼治療1例PVNS患者，4個(gè)月后其腫瘤體積縮小48%，癥狀和功能均得到明顯改善。近期，一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)采用培西達(dá)替尼治療61例晚期PVNS患者，25周后藥物治療組總有效率為39%，而安慰劑組無(wú)一例有效[28]。

基于最新的研究結(jié)果，培西達(dá)替尼作為唯一的靶向藥物已經(jīng)獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于治療有嚴(yán)重功能障礙和手術(shù)禁忌證的PVNS患者。培西達(dá)替尼、伊馬替尼也分別被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)的最新指南列為1類和2A類推薦藥物，用于PVNS患者的全身治療[29]。PVNS患者迫切需要一種能替代手術(shù)、減輕疼痛和減少?gòu)?fù)發(fā)的藥物[30]?，F(xiàn)有的研究結(jié)果表明，對(duì)不能手術(shù)的晚期PVNS患者，CSF-1R抑制劑具有抗腫瘤活性和可接受的毒性。但是，仍需要更多的研究來(lái)解決以下問(wèn)題：①這些藥物的適應(yīng)證、治療劑量和使用療程；②與其他治療方法的結(jié)合方式，是術(shù)前輔助治療以減少手術(shù)難度，還是術(shù)后輔助治療以減少或延遲復(fù)發(fā)或治療復(fù)發(fā)。

5 結(jié)語(yǔ)

大多數(shù)PVNS系由染色體易位導(dǎo)致滑膜異常增生引起，具有炎癥和腫瘤的雙重特性，可分為兩種類型，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，MRI是最有價(jià)值的影像學(xué)檢查方法。LPVNS首選關(guān)節(jié)鏡手術(shù)，而DPVNS的手術(shù)方式要結(jié)合病變位置、嚴(yán)重程度和術(shù)者經(jīng)驗(yàn)綜合考慮；關(guān)節(jié)置換術(shù)的遠(yuǎn)期療效有待觀察；放射治療雖能降低復(fù)發(fā)率，但安全性尚有爭(zhēng)議；針對(duì)CSF-1/CSF-1R軸的靶向藥物可提供新的治療選擇。多數(shù)患者通過(guò)單純手術(shù)即可控制，對(duì)需要綜合治療的患者，更多研究有待進(jìn)一步開(kāi)展。