賈明璐，趙晶珂，陳雪平，田會東，王轍遠(yuǎn)，王 瑞

(漯河市中心醫(yī)院藥學(xué)部，漯河 462000)

胃癌為常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤，慢性胃炎、萎縮性胃炎、腸上皮化生、異型增生再到胃癌是其發(fā)展過程，其發(fā)生與葉酸缺乏、幽門螺桿菌感染、膽汁反流等多種因素相關(guān)，且臨床治療效果較差[1]。因此，對胃癌進(jìn)行預(yù)防，減少胃癌的發(fā)生十分必要。胃癌前病變可控，及時對胃癌癌前病變進(jìn)行有效治療，有助于預(yù)防胃癌和減少胃癌的發(fā)生[2]。葉酸參與維護(hù)DNA甲基化狀態(tài)、抑制癌基因表達(dá)、誘導(dǎo)胃癌前病變細(xì)胞凋亡，其在胃癌前病變治療中的應(yīng)用效果得到多項(xiàng)研究的認(rèn)可。有研究認(rèn)為，葉酸與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用療效更佳[3]。近年來，中醫(yī)藥在胃癌癌前病變治療中取得了較大進(jìn)展[4]。本研究采用消萎湯辨證加味聯(lián)合葉酸治療胃癌前病變，觀察其療效和安全性，以及其對腫瘤標(biāo)志物水平、血清胃泌素、胃動素水平以及癥狀的影響，旨在為消萎湯辨證加味聯(lián)合葉酸在胃癌前病變和預(yù)防胃癌發(fā)生干預(yù)中的應(yīng)用提供參考依據(jù)，具體研究方法和結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月～2019年10月本院收治的經(jīng)胃鏡活檢病理證實(shí)為胃癌前病變的患者150例為研究對象。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法，將胃癌前病變患者150例分為聯(lián)合組(n=75)和葉酸組(n=75)。本研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理會審核并批準(zhǔn)，胃癌癌前病變患者150例均簽署了知情同意書。兩組性別、年齡、病程、萎縮病理分級等基線資料比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組基線資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合中國慢性胃炎共識意見(2017，上海)[5]中慢性萎縮性胃炎標(biāo)準(zhǔn)且伴腸上皮化生和不典型增生者。② 經(jīng)胃鏡病理檢查證實(shí)，存在胃痛、食欲不振、噯氣等癥狀者。③ 中醫(yī)辨證為胃陰不足、脾胃濕熱、脾胃虛弱、肝胃不和或胃絡(luò)瘀血者。④ 性別不限，年齡20～75歲，自愿入組。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 1個月內(nèi)經(jīng)鉍劑、抑酸藥物、抗菌藥物等干預(yù)者。② 合并其他消化系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能異常、炎癥性疾病、哮喘或硬皮病者。③ 合并心臟、腎臟、肺、肝臟等重要臟器功能不全者。④ 妊娠或哺乳期女性。⑤ 有精神異常、語言功能異常等溝通障礙者。

1.2 治療方法

兩組均服用葉酸片(天津力生制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020215，規(guī)格5 mg)，口服，5 mg/次，tid,連續(xù)治療6個月。聯(lián)合組在接受葉酸治療的同時，給予消萎湯辨證加味治療。依據(jù)文獻(xiàn)[6]，消萎湯藥方為三七、黨參、白芨各12 g，以及蒲黃、三棱、莪術(shù)各9 g；合并脾胃虛弱患者加黃芪9 g、大棗15 g、高良姜12 g、砂仁9 g；合并肝胃不和患者加柴胡 9 g、川楝子9 g、香附12 g；合并胃陰不足患者加沙參12 g、生地12 g、麥冬15 g；合并脾胃濕熱患者加黃連9 g、浙貝母15 g、烏賊骨9 g；合并胃絡(luò)瘀血患者加延胡索12 g、五靈脂10 g。藥物均由漯河市中心醫(yī)院中藥房提供，1劑/天，加水3碗煎為1碗，煎3次，混合一起后均分，早中晚各服用1次，連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)和檢測方法

1.3.1療效評價

療效評價標(biāo)準(zhǔn)[7]：① 治愈：患者的癥狀和體征均消失，腺體萎縮、異型增生和腸上皮化生均正常，胃黏膜慢性炎癥出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少≥95%。② 顯效：患者的癥狀和體征基本消失，腺體萎縮、異型增生和腸上皮化生基本正常，胃黏膜慢性炎癥出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少≥70%。③ 好轉(zhuǎn)：患者的癥狀和體征均改善，腺體萎縮、異型增生和腸上皮化生均增強(qiáng)，胃黏膜慢性炎癥有好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少≥30%。④ 無效：患者的癥狀、體征、胃鏡檢查、病理檢查結(jié)果無改善甚至出現(xiàn)惡化，中醫(yī)證候積分減少至30%以下。其中治愈、顯效和好轉(zhuǎn)均計(jì)入總有效率。

1.3.2血清學(xué)指標(biāo)檢測

兩組治療前、治療1、3和6個月均取空腹靜脈血5 ml檢測血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原199(carbohydrate antigen 199，CA19-9)、糖類抗原125(CA125)、胃泌素和胃動素水平，將獲取的血液標(biāo)本置于肝素抗凝管中，轉(zhuǎn)速3500 r/min(半徑3 cm、4 ℃)離心5 min，分離血清并在-20 ℃低溫冰箱冷藏待測；血清CEA、CA19-9、CA125水平檢測均采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法，采用E 601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑盒(羅氏公司)；血清胃泌素和胃動素水平檢測均采用酶聯(lián)免疫吸附法，采用FAME全自動酶聯(lián)免疫分析系統(tǒng)及其配套試劑盒(瑞士Hamilton公司)，檢測操作嚴(yán)格按照儀器和試劑盒說明書指導(dǎo)進(jìn)行。

1.3.3胃鏡下黏膜改變評分

兩組治療前、治療1、3和6個月均進(jìn)行萎縮、腸上皮化生、異型增生積分評估。① 萎縮：0分為胃固有腺體未出現(xiàn)減少；1分為胃固有腺體減少在1/3內(nèi)；2分為胃固有腺體減少在1/3～2/3內(nèi)；3分為胃固有腺體減少超過2/3。② 腸上皮化生：0分為未出現(xiàn)腸上皮化生；1分為腸上皮化生表面上皮或腺體占黏膜全長的1/3以內(nèi)；2分為腸上皮化生表面上皮或腺體占黏膜全長1/3～2/3；3分為腸上皮化生表面上皮或腺體占黏膜全長超過2/3。③ 異型增生：0分為未出現(xiàn)異型增生；1分為有細(xì)胞異型增生，但不明顯；2分為有較明顯的細(xì)胞異型增生；3分為有十分明顯的細(xì)胞異型增生。

1.3.4安全性分析

治療期間對患者肝腎功能進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測，并對血液、尿液和大便進(jìn)行常規(guī)檢查，觀察患者用藥期間不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

與葉酸組比較，聯(lián)合組治療有效率提高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表2。

表2 兩組療效比較 n=75

2.2 兩組治療前后血清指標(biāo)比較

兩組治療前血清CEA、CA19-9、CA125、胃泌素、胃動素水平比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。與葉酸組比較，聯(lián)合組治療1、3和6個月的血清CEA、CA19-9、CA125水平均降低，而血清胃泌素、胃動素水平增加，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。與同組治療前比較，聯(lián)合組治療1、3和6個月的血清CEA、CA19-9、CA125水平均降低，而血清胃泌素、胃動素水平增加；葉酸組治療3和6個月的血清CEA、CA19-9、CA125水平均降低，而血清胃泌素、胃動素水平增加，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清指標(biāo)比較

2.3 兩組治療前后萎縮、腸上皮化生、異型增生癥狀變化比較

治療有效率提高，治療1、3和6個月的萎縮、腸上皮化生、異型增生積分均降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。與同組治療前比較，聯(lián)合組治療1、3和6個月的萎縮、腸上皮化生、異型增生積分均降低；葉酸組治療3和6個月的萎縮、腸上皮化生、異型增生積分均降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后萎縮、腸上皮化生、異型增生積分變化比較 分

2.4 兩組安全性分析比較

兩組患者治療期間肝腎功能監(jiān)測結(jié)果以及血液、尿液和大便常規(guī)檢查結(jié)果均無明顯異常，治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，治療安全性均良好。

3 討論

胃癌在世界范圍內(nèi)發(fā)病率居于惡性腫瘤疾病的第2位，是嚴(yán)重威脅人類健康和生命安全性的惡性腫瘤疾病。慢性淺表性胃炎、萎縮性胃炎、腸上皮化生和不典型增生至癌變是胃癌的致病過程，目前胃癌的治療效果及預(yù)后仍較差。胃癌癌前病變可控，通過對萎縮、腸上皮化生、異型增生等胃癌前病變的積極有效干預(yù),有助于胃癌的預(yù)防，可減少胃癌的發(fā)生[8-10]。本研究中，胃癌前病變患者的萎縮、腸上皮化生積分多數(shù)為2分甚至3分，而異型增生積分也在1分和2分居多，而血清CEA、CA19-9、CA125水平較高，血清胃泌素、胃動素水平較低，患者病情較為嚴(yán)重，可進(jìn)一步發(fā)展為胃癌而影響患者健康甚至生存預(yù)后。因此，改善胃癌前病變病情，提高其療效對減少胃癌發(fā)生和改善患者病情預(yù)后均具有重要意義。

葉酸缺乏與一些腫瘤的發(fā)生有關(guān)。葉酸是水溶性維生素，可參與DNA甲基化從而抑制致癌基因表達(dá)并促進(jìn)腫瘤病變細(xì)胞凋亡[11-12]。采用葉酸治療有助于逆轉(zhuǎn)胃癌前病變和胃癌，從而達(dá)到有效治療目的；在胃癌前病變干預(yù)中的應(yīng)用取得一定療效，可阻滯胃癌癌前病變發(fā)生癌變，從而降低胃癌發(fā)病率[13-15]。本研究中，葉酸治療胃癌前病變的有效率達(dá)88.00%，且可有效緩解萎縮、腸上皮化生、異型增生癥狀，降低腫瘤標(biāo)志物濃度，提高胃腸激素水平，預(yù)防癌變的同時可改善胃功能，且治療期間無明顯不良反應(yīng)，安全性和可行性均良好。

亦有研究將葉酸治療與其他干預(yù)方法聯(lián)合應(yīng)用治療胃癌前病變，取得了較好的療效，其中聯(lián)合中醫(yī)藥干預(yù)是有效治療的方案之一[16-17]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為胃癌前病變屬于“痞滿”“胃脘痛”范疇，其主要病理機(jī)制為脾胃虛弱、胃陰胃氣不足、氣滯血瘀、脾失健運(yùn)、水谷運(yùn)化失調(diào)、氣血俱損，其脾胃虧虛導(dǎo)致血瘀內(nèi)阻，患者胃壁黏膜失養(yǎng)萎縮，因此其治療以活血化瘀、補(bǔ)中益氣為主，多種中藥治療胃癌前病變可有效改善臨床癥狀，減少胃癌的發(fā)生[18]。消萎湯為慢性胃炎等胃病用藥，其中的三七、三棱、莪術(shù)、蒲黃活血化瘀，白芨活血生肌，達(dá)到活血化瘀效果；而黨參健脾益氣，諸藥合用共奏健脾、益氣、和胃、活血、養(yǎng)胃之功效[6,19]。本研究亦采用消萎湯辨證加味聯(lián)合應(yīng)用葉酸治療胃癌癌前病變，結(jié)果顯示，相對單純?nèi)~酸干預(yù)，消萎湯辨證加味聯(lián)合葉酸治療胃癌癌前病變的有效率提高，血清CEA、CA19-9、CA125水平以及萎縮、腸上皮化生、異型增生積分降低，胃腸激素水平增加，可快速有效地改善胃功能并緩解臨床癥狀，預(yù)防癌變的發(fā)生；治療期間未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。消萎湯辨證加味聯(lián)合葉酸是治療胃癌癌前病變安全有效的方案，其機(jī)制可能是在葉酸抑制致癌基因表達(dá)和促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡預(yù)防癌變的基礎(chǔ)上，消萎湯有著活血化瘀和健脾益氣的功效，兩藥聯(lián)合可有效治療胃癌前病變；辨證加味治療可根據(jù)具體辨證分型添加相應(yīng)藥物進(jìn)行治療，標(biāo)本兼治，整體治療可全面有效改善病情，預(yù)防胃癌的發(fā)生。

綜上所述，消萎湯辨證加味聯(lián)合葉酸應(yīng)用于胃癌前病變具有良好的可行性和安全性，可有效降低腫瘤標(biāo)志物水平，提高血清胃泌素、胃動素水平，控制胃癌前病變病情，而且治療干預(yù)安全可靠、簡便易行，可在臨床推廣應(yīng)用，以期提高胃癌前病變治療水平并減少胃癌的發(fā)生。