袁新，阿布力克木·阿布拉，程浩東，陳向涯，賈文斌，楊建中

膿毒癥是一種嚴(yán)重的全身性炎性反應(yīng)，表現(xiàn)為廣泛的炎癥及內(nèi)皮、凝血功能障礙，可能導(dǎo)致低血壓、器官衰竭、休克和死亡。彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）是膿毒癥的并發(fā)癥，涉及纖溶和凝血途徑的系統(tǒng)性激活，可導(dǎo)致多器官功能障礙、血栓形成和出血。在所有膿毒癥患者中，有20%～40%合并DIC，其死亡率是未合并DIC患者的2倍［1-3］。機(jī)體炎性反應(yīng)促進(jìn)凝血系統(tǒng)激活，而凝血系統(tǒng)的激活又會(huì)加重炎性反應(yīng)，因此凝血功能障礙是影響膿毒癥發(fā)生、發(fā)展和患者預(yù)后的重要因素之一。但凝血系統(tǒng)變化在膿毒癥新發(fā)心律失常中是否扮演重要角色，目前尚不清楚。膿毒癥患者新發(fā)心律失常比例較高，單純的炎性因子升高尚不能解釋膿毒癥新發(fā)心律失常的發(fā)生原因［4］。本研究旨在分析膿毒癥新發(fā)心律失常的影響因素，以為早期預(yù)測(cè)及治療膿毒癥新發(fā)心律失?；颊咛峁┬碌难芯糠较蚣袄碚撘罁?jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～75歲；（2）涉及本研究的相關(guān)檢查信息登記完整；（3）存活時(shí)間＞24 h；（4）滿足膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］：感染聯(lián)合序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）≥2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有左心室功能減退、擴(kuò)張型心肌病、急性冠脈綜合征、急性或慢性心臟瓣膜病變、急性或慢性腎臟疾病、急性冠狀動(dòng)脈缺血、心源性休克、出血性休克、心力衰竭、心肌損傷（由胸外按壓、電除顫、直流電復(fù)律、胸創(chuàng)傷、胸廓切開術(shù)導(dǎo)致）、肌肉損傷者。

1.2 研究對(duì)象 回顧性選取2018年9月—2020年1月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科、急診重癥監(jiān)護(hù)室、重癥監(jiān)護(hù)室及呼吸重癥監(jiān)護(hù)室中的膿毒癥患者243例為研究對(duì)象。根據(jù)患者是否新發(fā)心律失常將其分為膿毒癥組146例和膿毒癥新發(fā)心律失常組97例。本研究患者均知情同意。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料收集 收集患者一般資料，包括性別、年齡、合并癥（腦血管病、高血壓、2型糖尿病、慢性阻塞性肺疾病）和入院時(shí)呼吸頻率、體溫、SOFA、收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓、心率。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 收集患者入院24 h內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括血小板計(jì)數(shù)、血小板分布寬度、血乳酸、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、肌鈣蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、心型脂肪酸結(jié)合蛋白（heart type-fatty acid binding protein，H-FABP）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以（± s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；膿毒癥新發(fā)心律失常影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 膿毒癥新發(fā)心律失常組男性占比、合并慢性阻塞性肺疾病者所占比例和入院時(shí)收縮壓、舒張壓及血紅蛋白低于膿毒癥組，年齡、入院時(shí)體溫、INR、CK-MB、NT-proBNP、H-FABP高于膿毒癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組合并腦血管病、高血壓、2型糖尿病者所占比例和入院時(shí)呼吸頻率、SOFA、平均動(dòng)脈壓、心率及血小板計(jì)數(shù)、血小板分布寬度、血乳酸、肌鈣蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、FIB比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Table 1 Comparison of general data and laboratory examination indexes between the two groups

2.2 膿毒癥新發(fā)心律失常影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否新發(fā)心律失常為因變量（賦值：是=1，否=0），性別（賦值：男=1，女=0）、年齡（賦值：實(shí)測(cè)值）、入院時(shí)體溫（賦值：實(shí)測(cè)值）、INR（賦值：實(shí)測(cè)值）、CK-MB（賦值：實(shí)測(cè)值）、血紅蛋白（賦值：實(shí)測(cè)值）、NT-proBNP（賦值：實(shí)測(cè)值）、H-FABP（賦值：實(shí)測(cè)值）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，入院時(shí)體溫、INR、CK-MB、NT-proBNP是膿毒癥新發(fā)心律失常的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 膿毒癥新發(fā)心律失常影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of new onset arrhythmia in sepsis

3 討論

膿毒癥是機(jī)體對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及患者生命的多器官功能障礙，其并發(fā)癥多、病死率高，且病死率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，主要表現(xiàn)為多器官功能衰竭、休克、心律失常等，其治療日益受到關(guān)注。新發(fā)心律失常在膿毒癥患者中發(fā)生率較高，且常提示膿毒癥患者病情危重，病死率增加，因此早期識(shí)別相關(guān)危險(xiǎn)因素，可為早期發(fā)現(xiàn)、早期治療膿毒癥新發(fā)心律失常奠定理論基礎(chǔ)。本研究旨在分析膿毒癥新發(fā)心律失常的影響因素。

體溫變化引起的心肌損傷和心律失常的機(jī)制尚不清楚。相關(guān)研究表明，手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥中最嚴(yán)重的是心血管相關(guān)不良事件，其中核心溫度下降1.3 ℃，心臟不良事件發(fā)生率會(huì)增加3倍；優(yōu)化體溫管理可以降低術(shù)中和術(shù)后72 h內(nèi)心律失常發(fā)生率，降低術(shù)后12 h缺氧和代謝性酸中毒發(fā)生率［5］。體溫過低可能引起機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)。有研究表明，體溫每下降0.7 ℃，去甲腎上腺素水平增加4倍，體溫每下降1.3 ℃，去甲腎上腺素水平增加7倍，導(dǎo)致血管收縮、血壓和心率升高，致使心肌損傷和心律失常發(fā)生率增加［6］。本研究結(jié)果顯示，膿毒癥新發(fā)心律失常組入院時(shí)體溫高于膿毒癥組；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，入院時(shí)體溫是膿毒癥新發(fā)心律失常的獨(dú)立影響因素；提示體溫變化越大，血管變異度越大，發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)越大。

相關(guān)研究表明，INR＜2.0時(shí)，接受華法林治療的心房顫動(dòng)患者發(fā)生缺血性腦卒中、腦出血的風(fēng)險(xiǎn)增加；當(dāng)INR＞4.0時(shí)，患者發(fā)生缺血性腦卒中、腦出血的風(fēng)險(xiǎn)呈指數(shù)增長(zhǎng)［7］。本研究結(jié)果顯示，膿毒癥新發(fā)心律失常組INR高于膿毒癥組；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，INR是膿毒癥新發(fā)心律失常的獨(dú)立影響因素；分析原因?yàn)镮NR升高時(shí)，膿毒癥患者凝血因子消耗增多或DIC形成，其發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加。

CK-MB診斷心臟疾病的特異度并不比其他心臟標(biāo)志物高，因?yàn)槠洳粌H在心肌梗死患者中升高，在中毒或服用某些藥物或腎功能不全患者中也有所升高。且研究顯示，CK-MB不應(yīng)該被認(rèn)為是心肌溶解的生物標(biāo)志物，因?yàn)槠湓诩毙阅X卒中患者中的升高可能不是由心肌細(xì)胞損傷引起的［8-11］。但本研究結(jié)果顯示，膿毒癥新發(fā)心律失常組CK-MB高于膿毒癥組；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，CK-MB是膿毒癥新發(fā)心律失常的獨(dú)立影響因素。后期可增加樣本量，進(jìn)一步探討CK-MB與膿毒癥新發(fā)心律失常的關(guān)系。

NT-proBNP是調(diào)節(jié)心血管功能的一種激素。NT-proBNP主要在心室的心肌細(xì)胞產(chǎn)生，也產(chǎn)生于心房心肌和大腦細(xì)胞。當(dāng)心肌細(xì)胞受到刺激時(shí)，在活化酶的作用下，心肌釋放BNP和NT-proBNP，兩者均在血液中循環(huán)。NT-proBNP已被廣泛應(yīng)用于不同的臨床疾病中，并已被證明在普通人群［12］和接受外科手術(shù)治療［13］的患者中可用來預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）的發(fā)生。此外，大量研究表明，AF患者NT-proBNP水平升高［14-15］，轉(zhuǎn)為竇性心律后，NT-proBNP水平明顯下降［16-17］。WACHTER 等［18］也發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP 水平升高對(duì)陣發(fā)性心房顫動(dòng)有獨(dú)立的預(yù)測(cè)作用。YUKIIRI等［19］研究發(fā)現(xiàn)，陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者的左心房直徑增大，血漿NT-proBNP與左心房直徑有很強(qiáng)的相關(guān)性（r=0.70），認(rèn)為血漿NT-proBNP可反映陣發(fā)性心房顫動(dòng)的發(fā)作頻率。相關(guān)研究表明，陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者的NT-proBNP水平較高，提示NT-proBNP水平升高可能是心房顫動(dòng)的先兆［20-23］。臨床研究表明，心肌細(xì)胞在室性心律失常（ventricular arrhythmias，VA）期間可以合成和分泌NT-proBNP，血漿中NT-proBNP對(duì)充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）患者心律失常的發(fā)生具有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值［24-25］。本研究結(jié)果顯示，膿毒癥新發(fā)心律失常組NT-proBNP高于膿毒癥組；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，NT-proBNP是膿毒癥新發(fā)心律失常的獨(dú)立影響因素；提示NT-proBNP水平越高，心肌細(xì)胞損傷程度越重，膿毒癥患者的心臟會(huì)出現(xiàn)急性左心室舒張末壓升高，引起左心房過度牽張，心臟解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進(jìn)而導(dǎo)致心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

眾所周知，膿毒癥與纖溶受損有關(guān)，這是由于纖溶抑制劑1（PAI-1）在血漿中迅速升高所致［26-27］。FIB是肝臟產(chǎn)生的一種血漿蛋白，作為血栓形成狀態(tài)的指標(biāo)，在不同程度的炎癥過程中發(fā)揮作用［28］。研究顯示，基線血漿FIB可以預(yù)測(cè)一般人群的心血管事件；此外，F(xiàn)IB升高與冠心病的發(fā)生和嚴(yán)重程度有關(guān)［29］。但本研究結(jié)果顯示，兩組FIB比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且并未發(fā)現(xiàn)FIB是膿毒癥新發(fā)心律失常的獨(dú)立影響因素，考慮可能與本研究樣本量較小及沒有動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)FIB有關(guān)，后期可增加樣本量，連續(xù)監(jiān)測(cè)FIB的變化以進(jìn)一步探討其與膿毒癥新發(fā)心律失常的關(guān)系。

綜上所述，入院時(shí)體溫、INR、CK-MB、NT-proBNP是膿毒癥新發(fā)心律失常的影響因素，臨床工作中可針對(duì)上述影響因素進(jìn)行干預(yù)以預(yù)防膿毒癥新發(fā)心律失常的發(fā)生。但本研究尚存在一定的局限性，樣本量較小，且未能發(fā)現(xiàn)較多相關(guān)指標(biāo)與新發(fā)心律失常之間的關(guān)系，后期可加大樣本量及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)一步探討。

作者貢獻(xiàn)：袁新進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；程浩東進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；賈文斌進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；阿布力克木·阿布拉、陳向涯進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；楊建中進(jìn)行論文、英文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。