鄒麗君 ，范宇斌 ，蔣國良 ，孟婕

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是臨床最常見的一種特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，病變局限于肺部，組織病理表現(xiàn)為肺結(jié)構(gòu)明顯受損和纖維化，伴或不伴胸膜下蜂窩樣改變；肺實質(zhì)呈斑片狀纖維化及出現(xiàn)纖維母細胞灶，患者主要臨床表現(xiàn)為勞力性呼吸困難、干咳、Velcro啰音和杵狀指［1］。IPF主要依據(jù)肺部高分辨CT（HRCT）和/或病理活檢進行診斷，典型表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）癥狀。IPF患者肺功能在1個月內(nèi)急劇惡化稱為IPF急性加重（AEIPF）。美國胸科學會（ATS）、歐洲呼吸學會（ERS）、日本呼吸學會（JRS）、拉丁美洲胸科學會（ALAT）聲明提出，手術(shù)可導致AE-IPF發(fā)生［1］。參考2016年COLLARD等［2］修訂內(nèi)容，AE-IPF的診斷標準如下：（1）既往或目前診斷為IPF；（2）出現(xiàn)典型急性呼吸困難癥狀或癥狀惡化時間＜1個月；（3）胸部CT檢查提示UIP，并出現(xiàn)新的雙側(cè)磨玻璃影伴或不伴實變影：（4）可排除心力衰竭或液體超負荷。有研究表明，AE-IPF患者預后較差，生存期＜1年，90 d內(nèi)死亡率約為50%［3-5］。手術(shù)可引發(fā)AE-IPF，但目前國內(nèi)僅報道3例［6-7］。本文通過報道4例AE-IPF患者的診療經(jīng)過，并結(jié)合既往文獻對AE-IPE進行分析，以提高臨床醫(yī)師對AE-IPF的認識。

1 病歷簡介

1.1 病例1 患者，女，59歲，因“咳嗽、氣促1年余，再發(fā)加重1月余”于2018-12-18就診于中南大學湘雅醫(yī)院?；颊哂?018-10-22因咳嗽、氣促于當?shù)蒯t(yī)院進行胸部HRCT檢查，結(jié)果示UIP，見圖1A；2018-10-26行外科胸腔鏡下肺組織活檢，病理結(jié)果示IPF，見圖1B。故予以甲潑尼龍片20 mg、1次/d及吡非尼酮進行抗炎、抗纖維化等治療。2018-11-14患者咳嗽、咳痰、氣促明顯加重，無發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)，為求進一步治療就診于本院。

患者入院時體溫36.5 ℃、脈搏98次/min、呼吸頻率23次/min、血壓118/72 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），呈滿月臉，急性病容，雙肺呼吸音粗，可聞及Velcro啰音，杵狀指。2009年曾行膽囊切除術(shù)，2015年曾行鼻息肉手術(shù)。無不良婚育史，無家族遺傳病史。實驗室檢查：白細胞計數(shù)（WBC）10.3×109/L，中性粒細胞百分比（NE%）85.6%，淋巴細胞百分比（LYM%）6.1%；D-二聚體0.1 mg/L（參考范圍＜0.50 mg/L），C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、紅細胞沉降率（ESR）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、肌鈣蛋白、心肌酶譜、1，3-β-D葡聚糖檢測（G試驗）、半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測（GM試驗）、風濕及自身免疫性疾病檢查未見明顯異常，多次支氣管灌洗液培養(yǎng)結(jié)果陰性，且復查胸部HRCT示雙肺新發(fā)彌漫性磨玻璃影，見圖1C，故診斷為AEIPF。予以甲潑尼龍琥珀酸鈉240 mg、1次/d，治療2 d后減量至80 mg、1次/d，持續(xù)治療1周，吡非尼酮400 mg、3次/d。2018-12-29，患者復查胸部CT示雙肺磨玻璃影較前吸收、好轉(zhuǎn)，見圖1D?；颊卟∏榉€(wěn)定，于2018-12-31出院。出院后，患者繼續(xù)口服潑尼松（1 mg/kg）并逐漸減量（每2周減量1片，后以5 mg/d維持），6個月后停用，患者2020年8月再發(fā)呼吸困難，于當?shù)蒯t(yī)院診斷為急性呼吸窘迫綜合征，最終死亡。

圖1 患者1肺組織病理及胸部HRCT檢查Figure 1 Pathological features of lung biopsy and chest HRCT examination of patient 1

1.2 病例2 患者，男，56歲，因“嘔血、黑便9 d”于2019-09-11就診于中南大學湘雅醫(yī)院?；颊? d前無明顯誘因出現(xiàn)嘔血、黑便，于當?shù)蒯t(yī)院進行胃鏡及病理活檢，確診為賁門唇腺鱗癌、胃竇低分化腺癌，故轉(zhuǎn)入本院進一步治療?；颊呷朐簳r體溫36.2 ℃，脈搏76次/min，呼吸頻率15次/min，血壓120/85 mm Hg，雙下肺可聞及Velcro啰音?；颊?年前確診為IPF，但未進行治療。吸煙史40年，20支/d，未戒煙。婚育史及家族遺傳病史無特殊。胸部HRCT檢查示UIP，見圖2A，余檢查未見異常。2019-09-25，患者行食管癌胃癌根治術(shù)；術(shù)后第3天，患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰、呼吸困難，術(shù)后實驗室檢查：WBC 9.2×109/L，NE% 82.8%，LYM%10.5%；D-二聚體0.15 mg/L，CRP、PCT、ESR、G試驗、GM試驗、NT-proBNP、心肌酶譜、肌鈣蛋白未見明顯異常；多次支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)及支氣管灌洗液高通量測序結(jié)果均陰性，復查胸部HRCT示雙肺新發(fā)廣泛磨玻璃影，見圖2B，考慮AE-IPF。予以環(huán)磷酰胺0.2 g、隔天1次+甲潑尼龍琥珀酸鈉240 mg、1次/d+吡非尼酮200 mg、3次/d，但患者呼吸困難無明顯好轉(zhuǎn)，血氧飽和度逐漸下降，術(shù)后第20天氧合指數(shù)降至48 mm Hg，故給予氣管插管+機械通氣治療，但患者癥狀及氧合仍無明顯改善。2019-10-22，再次復查胸部HRCT示雙肺磨玻璃影較前進一步擴大，見圖2C。最終患者因呼吸衰竭于2019-10-27死亡。

圖2 患者2胸部HRCT檢查Figure 2 Chest HRCT examination of patient 2

1.3 病例3 患者，男，72歲，因“胸痛1年余，發(fā)現(xiàn)右上肺腫塊1個月”于2018-10-17就診于中南大學湘雅醫(yī)院?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)胸背部間斷鈍痛，以右上部為甚，疼痛尚可忍受，與咳嗽、呼吸無關(guān)。伴活動后氣促，偶有咳嗽，無咳痰、咯血、胸悶、心悸等不適，口服止痛藥后緩解。1個月前患者胸痛加重，故就診于本院?；颊呷朐簳r體溫36.0 ℃、脈搏78次/min、呼吸頻率16次/min、血壓128/87 mm Hg，雙下肺聞及Velcro啰音，杵狀指。既往有IPF病史1年，未用藥治療；吸煙史50年，30支/d，已戒煙1個月。婚育史及家族遺傳病史無特殊。胸部HRCT檢查示雙下肺彌漫性網(wǎng)絡(luò)狀、蜂窩狀改變，右上肺團片狀密度增高影，見圖3A、B，考慮肺癌。經(jīng)皮肺穿刺確診為角化型鱗癌，其他檢查未見明顯異常。2018-10-24，患者行胸腔鏡下右上肺葉切除術(shù)，術(shù)后第5天患者憋喘明顯并出現(xiàn)呼吸困難。術(shù)后實驗室檢查：WBC 10.7×109/L，NE% 76.2%，LYM% 15.8%；D-二聚體 0.08 mg/L，CRP、PCT、ESR、G試驗、GM試驗、NT-proBNP、心肌酶譜、肌鈣蛋白未見明顯異常；多次支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)及支氣管肺泡灌洗液高通量測序結(jié)果陰性。復查胸部HRCT示雙肺新增廣泛磨玻璃影，見圖3C，診斷為AE-IPF。予以甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg、1次/d，但患者出現(xiàn)呼吸困難進行性加重，術(shù)后第10天氧合指數(shù)降至56 mm Hg，故給予氣管插管+呼吸機通氣治療。術(shù)后第12天，患者癥狀及氧合有所改善，復查胸部HRCT示雙肺滲出灶吸收，見圖3D?；颊哂?018-11-10出院，術(shù)后隨訪2年，患者病情平穩(wěn)。

圖3 患者3胸部HRCT檢查Figure 3 Chest HRCT examination of patient 3

1.4 病例4 患者，男，62歲，因“發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)17 d”于2019-05-27就診于中南大學湘雅醫(yī)院。患者17 d前體檢時進行胸部CT檢查，結(jié)果示右上肺結(jié)節(jié)，雙下肺胸膜下可見條索影及網(wǎng)格影，見圖4A、B，考慮早期IPF，為求進一步診治就診于本院?；颊呷朐簳r體溫36.2 ℃、脈搏73次/min、呼吸頻率17次/min、血壓120/77 mm Hg，雙下肺可聞及少量Velcro啰音。既往有糖尿病病史8年、高血壓病史10年。吸煙史40余年，60支/d，已戒煙2個月?；橛?、家族遺傳病史無特殊。血、尿、便常規(guī)，肝腎功能，凝血四項，肺功能，心電圖，心臟彩超等檢查無明顯異常，故于2019-05-29行胸腔鏡下右上肺葉切除術(shù)。術(shù)后第4天，患者出現(xiàn)咳嗽、憋喘、氣促，實驗室檢查：WBC 10×109/L，NE% 74.9%，LYM% 15.1%；D-二聚體 0.09 mg/L，CRP、PCT、ESR、G試驗、GM試驗、NT-proBNP、心肌酶譜、肌鈣蛋白未見明顯異常；多次支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)及支氣管肺泡灌洗液高通量測序結(jié)果陰性；復查胸部HRCT示雙下肺網(wǎng)格影和彌漫性磨玻璃影明顯增多，見圖4C，診斷為AE-IPF。故予以甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg、1次/d?；颊吆粑щy及低氧血癥無明顯改善，術(shù)后第7天氧和指數(shù)降至103 mm Hg，故給予氣管插管+呼吸機通氣治療。而后患者癥狀改善，胸部HRCT檢查示磨玻璃影較前吸收，出現(xiàn)蜂窩樣改變，見圖4D。術(shù)后隨訪1年6個月，患者存在反復咳嗽、咳痰、氣促，但并未入院治療。

圖4 患者4胸部CT及HRCT檢查Figure 4 Chest CT and HRCT examination of patient 4

2 文獻檢索

以“急性加重”“特發(fā)性肺纖維化”“Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis”為關(guān)鍵詞，搜索中國知網(wǎng)、萬方知識服務平臺及PubMed數(shù)據(jù)庫自建庫至2020-12-30公開發(fā)表的AE-IPF病例。納入臨床資料較為齊全、符合IPF診斷標準且術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生急性加重的病例，并排除有如肺部感染、胃內(nèi)容物誤吸、空氣污染等明確誘因的病例，同時排除綜述類、臨床資料不全、重復發(fā)表的文獻，最終納入13篇文獻［6-18］，結(jié)合本文4例病例，共納入45例患者，其中男43例，女2例；平均年齡（64.6±8.1）歲；手術(shù)類型包括肺部及非肺部手術(shù)；急性加重距手術(shù)時間為（9.0±8.1）d；死亡33例；死亡患者術(shù)后平均生存時間為（45.2±43.2）d，患者基本信息見表1。

表1 AE-IPF患者基本信息Table 1 Basic information of AE-IPF patients

3 討論

AE-IPF病因不明，臨床表現(xiàn)為消化道癥狀在短期內(nèi)出現(xiàn)急性、明顯惡化。手術(shù)、感染、胃內(nèi)容物誤吸等可誘發(fā)AEIPF，其具體機制不明，可能與術(shù)中高氣道壓力對肺泡產(chǎn)生機械損傷有關(guān)［12，19］。本組患者1、2、3既往均有IPF病史，患者4于本院首診IPF，術(shù)前均未行抗纖維化治療，且4例患者支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)和/或支氣管肺泡灌洗液高通量測序結(jié)果均為陰性，故排除肺部感染，胸部影像表現(xiàn)可排除肺不張、肺水腫，且患者在病情加重時心肌酶、D-二聚體水平未升高，可排除心功能不全和肺栓塞的可能；術(shù)后1個月內(nèi)出現(xiàn)明顯呼吸困難、雙肺新增廣泛磨玻璃影，符合手術(shù)后AEIPF診斷。本組4例患者中女1例，無吸煙史；男3例，均有吸煙史，吸煙指數(shù)均＞400；手術(shù)類型包括胸腔鏡下肺活檢、肺葉切除術(shù)、食管癌胃癌根治術(shù)。3例術(shù)前胸部CT表現(xiàn)為蜂窩肺，1例表現(xiàn)為網(wǎng)格影及索條影。急性加重新增磨玻璃影類型分為周邊型、多灶型和彌漫型，其中周邊型預后較好，多灶型次之，彌漫型預后最差［20］。本組患者1和患者2術(shù)后急性加重磨玻璃影為彌漫型，患者3為周邊型，患者4為多灶型。患者1術(shù)后22個月再發(fā)AE-IPE死亡，患者2于圍術(shù)期死亡，患者3、4存活?；颊?死亡可能與基礎(chǔ)肺纖維化程度重、單肺通氣時間長、吸入氧濃度高、新增磨玻璃影范圍大有關(guān)。本文文獻復習結(jié)果顯示，術(shù)后AE-IPF患者多為男性，多數(shù)在術(shù)后1周左右發(fā)病，且預后不良，多數(shù)在術(shù)后1年內(nèi)死亡。

目前關(guān)于AE-IPF尚無推薦藥物，有學者建議激素大劑量沖擊治療（甲潑尼龍≥0.6 mg/kg或1 000 mg/d，連用3 d），但糖皮質(zhì)激素對AE-IPF患者預后無明顯改善［21-22］。此外，也可選擇甲潑尼龍聯(lián)合免疫抑制劑治療［23］。吡非尼酮為抗肺纖維化藥物，一項Ⅱ期臨床試驗表明，圍術(shù)期使用吡非尼酮（前2周600 mg/d，之后1 200 mg/d）可降低IPF患者肺癌術(shù)后急性加重發(fā)生率［24］。尼達尼布為一種酪氨酸酶抑制劑，可緩解IPF患者的肺纖維化進展及急性加重［25］。其他治療包括抗菌藥物的使用、多黏菌素B血液灌流、抑酸治療等［26-27］。IPF穩(wěn)定期可行肺移植治療，急性加重狀態(tài)下行肺移植風險大，且3年生存率較穩(wěn)定期移植者低（90%比60%）［28］。應加強術(shù)中呼吸道管理，建議在適當麻醉下進行保護性機械通氣［29］。與普通麻醉（PaO2維持100～300 mm Hg）相比，IPF手術(shù)時PaO2應盡量維持在100 mm Hg以下，潮氣量控制在7～10 ml/kg，最大吸氣壓控 制在35 mm H2O（1 mm H2O=0.009 8 kPa）以下，這可預防機械通氣引起的肺損傷［29］。圍術(shù)期AE-IPF患者應盡量避免有創(chuàng)通氣，建議采用高流量氧療。俯臥位通氣可改善氧合和防止呼吸機引起的肺損傷［30］。

研究表明，預測肺活量百分比＜80.6%、一氧化碳彌散量（DLCO）＜50%預測值、血清乳酸脫氫酶（LDH）＞241 U/L、KL-6≥1 000 U/ml、既往有急性加重史及術(shù)前使用過激素類藥物是術(shù)后AE-IPF發(fā)生的危險因素［13，31］。本組4例患者術(shù)前肺功能均正常，患者1術(shù)前有激素服用史，2次急性加重后死亡。

AE-IPF臨床特點為術(shù)后1個月內(nèi)患者出現(xiàn)快速進展的呼吸困難，胸部CT表現(xiàn)為在原有IPF影像改變基礎(chǔ)上出現(xiàn)新的、雙肺分布的磨玻璃影或?qū)嵶冇?。對于IPF患者應充分做好術(shù)前準備及評估，嚴格遵循手術(shù)適應證，選擇合適的手術(shù)方式，肺部手術(shù)應盡量減少肺野損傷范圍。術(shù)后嚴密觀察患者生命體征變化，如患者出現(xiàn)氣促不適，應警惕AE-IPF的可能，及早干預治療?？筛鶕?jù)影像學評估患者預后，廣泛的磨玻璃影、牽拉性支氣管擴張及蜂窩狀影提示預后不良［32］。目前術(shù)后AE-IPF的有效治療方法尚需進一步研究探索。

作者貢獻：鄒麗君、孟婕進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；鄒麗君進行文章的可行性分析，撰寫論文；鄒麗君、范宇斌進行文獻/資料收集；鄒麗君、蔣國良進行文獻/資料整理；范宇斌、孟婕進行論文的修訂；蔣國良進行英文的修訂；孟婕負責文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。