肖 瑾，肖 珊，羅 姣，魯曼霞，盧茂芳，劉向前

3,4-裂環(huán)羽扇豆烷型三萜化合物及其生物活性研究進(jìn)展

肖 瑾，肖 珊，羅 姣，魯曼霞，盧茂芳，劉向前*

湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長沙 410208

3,4-裂環(huán)羽扇豆烷型三萜是五環(huán)三萜類化合物，在五加屬植物中含量較為豐富。藥理學(xué)研究表明該類成分具有廣泛的生物活性，主要包括抗炎、抗菌、抗腫瘤等作用，具有潛在開發(fā)應(yīng)用價值。通過查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報道，從化學(xué)結(jié)構(gòu)特征、植物來源和生物活性等方面對天然來源的3,4-裂環(huán)羽扇豆烷型三萜類化合物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為此類化合物的進(jìn)一步研究及五加屬植物藥用資源的合理應(yīng)用與開發(fā)提供參考依據(jù)。

3,4-裂環(huán)羽扇豆烷型三萜；生物活性；化學(xué)成分；藥理作用；五加屬；抗炎；抗腫瘤

羽扇豆烷型三萜的結(jié)構(gòu)類型可分為基本結(jié)構(gòu)、開環(huán)、成內(nèi)酯、降碳和其他類[1]。A環(huán)開裂的五環(huán)三萜是A環(huán)通過天然代謝轉(zhuǎn)化或人為氧化擴(kuò)環(huán)而形成的一類化合物，A環(huán)開環(huán)一般發(fā)生在2/3或3/4位[2]。已知的天然3,4-裂環(huán)羽扇豆烷型三萜類化合物較少，本文對目前為止的國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索發(fā)現(xiàn)共報道39個此類化合物，其中從五加屬植物中得到的共有25個。雖然目前發(fā)現(xiàn)的該類化合物數(shù)量較少，但研究發(fā)現(xiàn)其具有較強(qiáng)的生理活性。

目前，國內(nèi)外對3,4-裂環(huán)羽扇豆烷型三萜類化合物的相關(guān)報道，大都集中于此類單體化合物的提取分離、結(jié)構(gòu)鑒定或生物活性等方面的研究，尚未見到關(guān)于此類化合物研究現(xiàn)狀的全面綜合報道。因此，本文從植物來源、結(jié)構(gòu)特征和生物活性等方面對3,4-裂環(huán)羽扇豆烷型三萜類化合物的研究成果進(jìn)行綜述，以期為其深入研究提供相關(guān)理論依據(jù)。

1 3,4-裂環(huán)羽扇豆烷型三萜化合物

1.1 結(jié)構(gòu)特征

羽扇豆烷型三萜的骨架類型可裂環(huán)化，生成A環(huán)開環(huán)的羽扇豆烷型三萜，A環(huán)開裂一般發(fā)生在2/3或3/4位，3/4位裂環(huán)羽扇豆烷型三萜比2/3位裂環(huán)羽扇豆烷型三萜類化合物更為常見[3]。部分此類化合物在21位存在羥基或酮基取代，當(dāng)11位有氧取代存在時，A環(huán)3位羧基可與11位形成七元環(huán)的內(nèi)酯化合物；28位羧基常與糖結(jié)合以皂苷的形式存在，該羧基通常與2個葡萄糖和1個鼠李糖相連；A環(huán)3位羧基與11位羥基形成七元環(huán)的母核也可以與糖結(jié)合形成皂苷[4]。此外，該類型三萜皂苷1位與4位還可形成五元環(huán)的氧橋[1]。具體結(jié)構(gòu)見圖1和表1。

表1 3,4-裂環(huán)羽扇豆烷型三萜類化合物

續(xù)表1

1.2 植物來源

3,4-裂環(huán)羽扇豆烷型三萜類化合物主要分布于五加科五加屬M(fèi)iq.植物之中，是該屬植物中的特征化合物之一。最先是在.Nakai中發(fā)現(xiàn)化合物chiisanoside，后續(xù)不斷在多種五加屬植物中發(fā)現(xiàn)3,4-裂環(huán)羽扇豆烷型三萜化合物的存在[39]。查閱文獻(xiàn)可知，主要從以下五加屬植物中得到該類化合物，如formaHarms、刺五加(Rupr. Maxim.) Harms、智異山五加Nakai、短梗五加(Rupr. Maxim.) Seem.、兩歧五加(Sieb. Zucc.) Seem.、白毛五加var.Yook、var.Yook、formaYook。目前，在其他科屬植物中發(fā)現(xiàn)的該類化合物較少，除五加屬外，文獻(xiàn)報道在willd.、Loes.、Merr.、(Thw.) Hook.、Vogel、(Cham.) Müll. Arg.、(Zucc.) Radlk.、Wall. ex Traill、(Lehm.) Mitt、Hook. f.、Chun、K.Koch、G. L. Nesom等非五加屬植物中有發(fā)現(xiàn)少量3,4-裂環(huán)羽扇豆烷型三萜類化合物的存在[55]。但五加屬植物中3,4-裂環(huán)羽扇豆烷型三萜類化合物的數(shù)量和含量更多，具體分布情況可見表1。

1.3 Chiisanoside的研究現(xiàn)狀

chiisanoside是從中分離得到的第1個3,4-裂環(huán)羽扇豆烷型三萜糖苷[12]，其在多種五加屬植物中廣泛存在[6,56]，也是目前研究最多的3,4-裂環(huán)羽扇豆烷型三萜類化合物之一。楊春娟[16]采用UPLC-ESI-MS/MS法對無梗五加果中的chiisanoside進(jìn)行含量測定，發(fā)現(xiàn)chiisanoside的含量因果實的逐漸成熟而隨之下降，但以其苷元形式存在的chiisanogenin的含量明顯增加，原因是chiisanoside的糖鏈斷裂之后降解為苷元形式的chiisanogenin。本課題組長期以來對大量五加屬植物的化學(xué)成分進(jìn)行研究，已在多種五加屬植物中分離出chiisanoside與chiisanogenin，在課題組以往的文章報道中，劉恒言等[57]對刺五加葉、智異山五加葉、唐五加Makino葉、白毛五加葉、短梗五加葉、異柱五加葉、糙葉五加(Oliv.) Harms葉、民家氏五加f.(Nakai) H. Hara葉、細(xì)柱五加W. W. Smith葉、島五加Nakai葉這10種五加屬植物中的活性成分chiisanoside進(jìn)行含量測定，實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)在細(xì)柱五加葉與島五加葉中未檢測到chiisanoside。劉向前等[58]采用RP-HPLC法對以上同樣的10種五加屬植物葉中三萜chiisanoside和chiisanogenin進(jìn)行定量分析，發(fā)現(xiàn)10種五加屬植物中chiisanoside含量最高的是白毛五加葉，chiisanogenin含量最高的是刺五加葉。戴秀珍[59]采用RP-HPLC法同時測定10種五加屬植物葉中chiisanoside和chiisanogenin的含量，實驗結(jié)果與先前研究結(jié)果一致，細(xì)柱五加葉與島五加葉中不含chiisanogenin與chiisanoside，白毛五加葉中的chiisanoside含量最高，其次為糙葉五加葉，唐五加葉中含量較低；刺五加中的chiisanogenin含量最高，其次為糙葉五加葉。

2 Chiisanoside、chiisanogenin和22α-hydroxy- chiisanoside的生物活性研究

查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，目前對于3,4-裂環(huán)羽扇豆烷型三萜類化合物的生物活性研究主要集中于chiisanoside、chiisanogenin和22α-hydroxy- chiisanoside這3個化合物。

2.1 抗菌

Lee等[11]研究了刺五加葉中化合物chiisanogenin和chiisanoside對6種細(xì)菌菌株的抗菌活性，研究發(fā)現(xiàn)chiisanogenin具有顯著的抗菌活性，最小抑菌濃度為50～100 μg/mL，對革蘭陽性菌、陰性菌均具有抑制作用。

2.2 抗腫瘤

郭雪[60]對chiisanoside的抗腫瘤活性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)chiisanoside的抑瘤率伴隨著給藥劑量的增加而升高，具有一定的劑量相關(guān)性，能有效抑制腫瘤生長；高劑量組抑制腫瘤生長的效果強(qiáng)于對照組，且對小鼠的肝腎功能沒有損害。給藥后腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素- 2（interleukin-2，IL-2）及γ-干擾素（interferon γ，IFN-γ）水平提高，血管內(nèi)皮生長因子被抑制，HE、TUNEL染色結(jié)果提示化合物chiisanoside可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，作用機(jī)制與下調(diào)Bcl-2、血管內(nèi)皮生長因子，上調(diào)Bax、Caspase-3及減少腫瘤組織新生血管生成有關(guān)。在此基礎(chǔ)上對chiisanoside的藥動學(xué)以及組織分布進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)化合物在大鼠體內(nèi)能快速吸收，達(dá)峰時間較短，迅速消除；主要分布在大鼠的肝臟和小腸，還可透過血腦屏障。Bian等[21]對chiisanoside的抗腫瘤功效進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)chiisanoside可有效抑制腫瘤細(xì)胞生長，且對免疫器官沒有副作用。其抗腫瘤機(jī)制可能與其對免疫的調(diào)節(jié)、抗血管生成以及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。Bae等[31]研究了chiisanoside、chiisanogenin對腫瘤細(xì)胞的體外細(xì)胞毒性，研究發(fā)現(xiàn)chiisanogenin對腫瘤細(xì)胞的抑制作用比chiisanoside強(qiáng)。

2.3 抗炎

Won等[14]研究發(fā)現(xiàn)chiisanogenin、chiisanoside和isochiisanoside均呈劑量依賴性抑制NO產(chǎn)生；chiisanoside與isochiisanoside呈劑量依賴性抑制前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）產(chǎn)生。Chiisanogenin對PGE2無明顯抑制作用，22-hydroxychiisanoside對NO、PGE2的產(chǎn)生均無影響。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)chiisanoside對誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthas，iNOS）、環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）蛋白，iNOS、COX-2、TNF-α、IL-1β mRNA的表達(dá)具有顯著的抑制作用；并能通過抑制核因子κB（NF-κB）易位至核從而阻止NF-κB活化。Chiisanoside抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的NO、PGE2、TNF-α和IL-1β產(chǎn)生的作用機(jī)制可能與阻斷NF-κB活化以及抑制巨噬細(xì)胞中細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extra cellular regulated protein kinases，ERK）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）磷酸化有關(guān)。Jung等[13]研究發(fā)現(xiàn)chiisanoside和chiisanogenin能減輕大鼠類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，降低C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）。此外，Bian等[23]發(fā)現(xiàn)chiisanoside的抗炎活性與NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信號通路的調(diào)節(jié)有關(guān)。

2.4 抗血小板聚集

Jin等[9]以乙酰水楊酸為對照，研究化合物chiisanogenin和chiisanoside對大鼠血小板聚集的抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)chiisanogenin與chiisanoside均能抑制由二磷酸腺苷、膠原、腎上腺素、花生四烯酸和U46619所誘導(dǎo)的血小板聚集，且抑制活性呈劑量依賴性。chiisanogenin抑制血小板聚集的活性比乙酰水楊酸強(qiáng)。

2.5 降糖

α-葡萄糖苷酶抑制劑具有抑制α-葡萄糖苷酶的活性，可改善糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展[61]。Wang等[10]對chiisanoside和22α-hydroxy-chiisanoside的生物活性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)22α-hydroxychiisanoside可有效抑制α-葡萄糖苷酶，以上研究結(jié)果表明22α-hydroxychiisanoside可能具有降糖作用。

2.6 保肝

Bian等[23]對chiisanoside的保肝作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在給予chiisanoside治療后可明顯減輕對乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）誘導(dǎo)的肝組織病理學(xué)改變，顯著抑制APAP誘導(dǎo)的IL-6、IL-1β和TNF-α增加，且能抑制NF-κB的抑制蛋白α（inhibitor of NF-κBα，IκB-α）磷酸化和NF-κB p65易位。用chiisanoside預(yù)處理可有效改善APAP誘導(dǎo)的ERK1/2、JNK和p38蛋白磷酸化，提示chiisanoside參與抑制MAPK活化。Chiisanoside可預(yù)防肝組織損傷，具有肝保護(hù)作用，作用機(jī)制與其能減輕炎癥反應(yīng)和抑制氧化應(yīng)激有關(guān)。

2.7 抗抑郁

Bian等[22]通過強(qiáng)迫游泳試驗（FST）和懸尾實驗（TST）評估chiisanoside的抗抑郁作用。結(jié)果表明，chiisanoside給藥后可顯著減少FST和TST的不動時間，并未改變自主活動。Chiisanoside還可以有效增加聯(lián)合治療組中小鼠大腦的多巴胺和γ-氨基丁酸水平。對LPS誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為，chiisanoside給藥后可有效降低IL-6和TNF-α的水平；同時，改善了超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）等氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)的變化。此外，chiisanoside有效下調(diào)了海馬中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、原肌球蛋白相關(guān)激酶B（tropo-myosin-related kinase B，TrkB）和NF-κB。對其抗抑郁作用機(jī)制的進(jìn)一步研究表明，chiisanoside可能是通過改變動物行為學(xué)、海馬炎癥、氧化應(yīng)激和神經(jīng)營養(yǎng)來發(fā)揮抗抑郁樣作用，與BDNF/TrkB/NF-κB等途徑有關(guān)。

2.8 抗病毒

Bae等[31]測定了chiisanoside及其苷元chiisanogenin兩者的細(xì)胞毒性和抗輪狀病毒等生物活性。研究發(fā)現(xiàn)將chiisanoside與人腸道細(xì)菌共同孵育15 h時，其主要代謝產(chǎn)物是chiisanogenin。Chiisanoside在體外的細(xì)胞毒作用低于chiisanogenin，其抗輪狀病毒活性強(qiáng)于chiisanogenin。

2.9 其他作用

Yoshizumi等[56]研究發(fā)現(xiàn)chiisanoside可顯著抑制血漿三酰甘油水平的升高，其作用在給藥4 h后最為明顯。Yoshizumi等[17]以大豆皂苷作對照，評估sessiloside 和chiisanoside的溶血活性。結(jié)果表明，在劑量為0.2 mg/mL時，只有sessiloside引起輕微的溶血，而chiisanoside則未表現(xiàn)出溶血作用。Jung等[13]研究發(fā)現(xiàn)chiisanoside、chiisanogenin 能減輕角叉菜膠大鼠動物模型血漿中的脂質(zhì)過氧化；同時具有抑制黃嘌呤過氧化酶，升高SOD、谷胱甘肽過氧化物酶及過氧化氫酶的活性。Bae等[31]研究發(fā)現(xiàn)化合物chiisanoside和chiisanogenin對β-葡萄糖醛酸苷酶有較弱的抑制作用。Chiisanogenin還能抑制H+/K+-ATP酶。Choi等[62]研究了chiisanoside對骨代謝的影響，結(jié)果顯示chiisanoside使堿性磷酸酶（ALP）活性、膠原蛋白含量和礦化結(jié)節(jié)明顯升高，顯著促進(jìn)了MC3T3-E1成骨細(xì)胞的生長。表明chiisanoside可刺激MC3T3-E1細(xì)胞的增殖和分化，具有預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用。Kim等[8]研究發(fā)現(xiàn)chiisanogenin對晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）的形成具有很強(qiáng)的抑制活性。使用50 μmol/L的AGE抑制劑氨基胍（陽性對照藥）治療時，chiisanogenin的抑制活性與之相似，但chiisanoside不具有這種活性。

3 其他3,4-裂環(huán)羽扇豆烷型三萜的生物活性研究

Sadhu等[46]研究發(fā)現(xiàn)dihydrocanaric acid可有效抑制人宮頸癌HeLa和結(jié)腸癌SW480細(xì)胞的生長，IC50分別為（32.8±0.7）和（34.1±0.5）μmol/L。裴英鴿[42]發(fā)現(xiàn)3,4--lupa-4(23),20(29)-dien-24- hydroxy-3-oic acid對胃癌SGC-7901細(xì)胞無明顯抑制作用。He等[48]對dysoxyhainic acid H的抗菌活性進(jìn)行測定，結(jié)果顯示其具有抑制藤黃微球菌和枯草芽孢桿菌的活性，最小抑菌濃度為3.12 μg/mL，對革蘭陽性菌同樣具有抑制作用。Maldonado等[53]研究發(fā)現(xiàn)lippiolic acid具有顯著的抗炎作用，其對佛波酯（12--tetradecanoylphorbol-13-acetate，TPA）誘導(dǎo)的小鼠耳腫脹具有抑制作用。Yang等[40]以水楊酸為對照，研究了(1,11α)-1,4-epoxy-11-hydroxy- 3,4-lupane-20(30)-ene-3,28-dioic acid和(1,11α, 22α)-1,4-epoxy-11,22-hydroxy3,4-lupane-20(30)- ene-3,28-dioic acid對大鼠血小板聚集的抑制作用，發(fā)現(xiàn)上述2個化合物抗血小板聚集的作用與ASA相似。宋洋等[28]同樣發(fā)現(xiàn)以上2個化合物具有顯著的體外抗血小板聚集活性。Lee等[25]發(fā)現(xiàn)化合物acanthosessiligenin I、acanthosessilioside A、acanthosessiligenin II、acanthosessilioside B和acanthosessilioside D可有效抑制巨噬細(xì)胞中NO的生成，且不影響細(xì)胞存活率。杜鵬[39]對(1,11α)-1,4- epoxy-11-hrdroxy-3,4-lupane-20(30)-ene-3,28- dioic acid的生物活性進(jìn)行測定，結(jié)果表明該化合物的抗炎活性呈現(xiàn)出劑量相關(guān)性，可有效抑制COX-2與iNOS的基因表達(dá)以及炎癥細(xì)胞內(nèi)NO的釋放。Cheng等[50]對3,4--4(23),20(29)-lupadiene-3,28- dioic acid的抗炎活性進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)其對超氧陰離子的產(chǎn)生具有抑制作用，在1 μmol/L時抑制率可達(dá)（86.9±2.8）%；對彈性蛋白酶的釋放同樣具有抑制作用。并且發(fā)現(xiàn)該化合物沒有明顯的抗HIV作用，A-結(jié)構(gòu)的存在會降低抗HIV活性。Jiang等[7]研究發(fā)現(xiàn)sessiloside和chiisanoside具有較好的體外抑制胰腺脂肪酶的活性。Yoshizumi等[17,56]發(fā)現(xiàn)sessiloside和chiisanoside呈劑量相關(guān)性抑制脂肪酶的活性，IC50值分別是0.36、0.75 mg/mL。Isochiisanoside、11-deoxyisochiisanoside抑制脂肪酶的活性較弱。

4 結(jié)語

3,4-裂環(huán)羽扇豆烷型三萜結(jié)構(gòu)新穎，是一類A環(huán)3/4位開裂的三萜類化合物，主要分布在五加屬植物中，在大戟屬、美登木屬、球蘭屬等植物中也有分布。其現(xiàn)代藥理作用研究表明部分化合物藥理活性顯著，且具有生物活性多樣性的特點。關(guān)于3,4-裂環(huán)羽扇豆烷型三萜類化合物的研究尚且處于初期階段，生物活性研究主要集中于單體化合物chiisanoside和chiisanogenin，關(guān)于其他單體化合物的生物活性研究相對較少。目前對于3,4-裂環(huán)羽扇豆烷型三萜類化合物的研究仍不全面，分離得到的化合物數(shù)量有限，部分該類型化合物的藥理作用機(jī)制不明確，其潛在藥用價值有待進(jìn)一步的發(fā)掘與運(yùn)用。因此，對該類化合物的開發(fā)與利用需建立在大量基礎(chǔ)性研究之上，應(yīng)進(jìn)一步探索新化合物，深入研究其生物活性。對3,4-裂環(huán)羽扇豆烷型三萜類化合物進(jìn)行的全面研究，可豐富羽扇豆烷型三萜類化合物的內(nèi)容，同時加深對五加屬植物化學(xué)成分的認(rèn)識，為進(jìn)一步合理開發(fā)利用五加屬藥用植物資源提供相關(guān)依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Advance in 3,4--lupane type triterpenoids and their bioactivity

XIAO Jin, XIAO Shan, LUO Jiao, LU Man-xia, LU Mao-fang, LIU Xiang-qian

School of Pharmacy, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China

3,4--lupane type triterpenoids are pentacyclic triterpenoids, which are abundant in the plants ofgenus. Pharmacological studies have shown that 3,4--lupane type triterpenoids have a wide range of biological activities, such as anti-inflammatory, antibacterial, and anti-tumor activities. 3,4--Lupane type triterpenoids have potential development and application value. By referring to relevant domestic and foreign literature reports, the research progress of 3,4--lupane type triterpenoids is reviewed in terms of chemical structure, plant origin and biological activities. It provides a reference for further study of 3,4--lupane type triterpenoids and the development of medicinal resources of.

3,4--lupane type triterpenoids; biological activity; chemical component; pharmacological activity;Miq.; anti-inflammatory activity; anti-cancer

R284

A

0253 - 2670(2021)06 - 1834 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.06.033

2020-06-25

湖南省自然科學(xué)基金項目（2019JJ40223）；湖南中醫(yī)藥大學(xué)生物工程重點學(xué)科資助（校行科字[2018]3號）

肖 瑾，女，在讀碩士，研究方向為中藥及天然藥物活性成分研究。Tel: 18774086049 E-mail: xiaojin9339@163.com

劉向前，男，博士生導(dǎo)師，教授。Tel: 13308439949 E-mail: lxq0001cn@163.com

[責(zé)任編輯 王文倩]