單麗宇，張 楠，呂 毅

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院精準(zhǔn)外科與再生醫(yī)學(xué)國家地方聯(lián)合工程中心；西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科，陜西西安 710061)

我國為腫瘤高發(fā)國家，其中消化道腫瘤占比較大，已造成極大的醫(yī)療負擔(dān)。內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)是一種穩(wěn)定的、微創(chuàng)治療胃腸道淺表腫瘤的方法。2006年引入中國，經(jīng)過10余年的發(fā)展，已成為早期消化道癌的一線治療方案[1]。然而，ESD技術(shù)要求高、學(xué)習(xí)曲線陡峭、操作時間長，且存在包括出血、穿孔在內(nèi)的并發(fā)癥，極大限制了其大規(guī)模推廣應(yīng)用[2-3]。

ESD基本操作步驟包括黏膜下注射抬高病灶、病灶周圍黏膜切開、病灶與黏膜下層組織剝離。剝離過程中對黏膜下層解剖結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)識別是ESD的技術(shù)難題。切割過程視野不清及操作者經(jīng)驗不足是導(dǎo)致術(shù)中出血的直接原因。據(jù)統(tǒng)計，無經(jīng)驗的內(nèi)鏡操作者在ESD實施過程中，約70%的時間在處理出血[4]，這也間接延長了手術(shù)時間。此外，操作不當(dāng)切斷肌層可能導(dǎo)致穿孔。胃、食管和結(jié)腸的ESD穿孔風(fēng)險分別為1.2%～5.2%、0%～6%和2.4%[5-6]。

有學(xué)者提出，牽引是一種能在黏膜下層產(chǎn)生滿意的組織張力并使剝離平面可視化的方法。解剖平面的細致識別有利于降低出血、穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，增加癌組織完整切除的可能性[7-9]。目前用于輔助ESD的牽引技術(shù)包括磁錨定牽引技術(shù)(magnetic anchor guided method)、雙內(nèi)窺鏡法(double endoscopy)[10]、導(dǎo)絲金屬夾法(clip-involving method)[11]、外部鉗牽引法(external forceps method)[12-13]、血管夾-圈套器法(clip-and-snare method, CSM)[14]和機器人牽引技術(shù)[15]等。其中，磁錨定牽引消化道黏膜剝離術(shù)(magnetic anchor-guided ESD, MAG-ESD)具有多種優(yōu)勢[16]。

1 磁錨定技術(shù)

磁錨定技術(shù)(magnetic anchor technique, MAT)是磁外科學(xué)核心技術(shù)之一。通過母子磁體的空間非接觸力進行腔內(nèi)定位。母磁體即錨定磁體(anchor magnet, AM)，子磁體即靶磁體(target magnetic, TM)。通過AM對TM的多方位牽拉，為術(shù)者提供良好的操作視野。磁錨定技術(shù)有以下特點：①提供回縮。通過非接觸力對腔內(nèi)組織進行定位抓??；②建立操作三角。TM和2根縫合線，外加牽開器的補償，建立了理想的“操作三角”；③減少切口數(shù)量，避免器械沖突。磁錨定位置不留創(chuàng)傷及疤痕，其“減戳卡”功能也限制了器械的數(shù)量，從而擴大了腹腔的可操作空間[17]；在ESD術(shù)中具有良好發(fā)展空間。

2 磁錨定牽引消化道黏膜剝離術(shù)

MAG-ESD于2004年由KOBAYASHI[18]提出，通過體外磁鐵提供多方位牽引力、足夠的組織張力和清晰的黏膜下-肌層分界線。磁體材料為電磁鐵或永磁鐵。電磁鐵可調(diào)節(jié)牽引力大小，但體積笨重、成本高，對大多數(shù)內(nèi)窺鏡檢查室不適用[19]。永磁體的優(yōu)點為體積小，磁性強(釹鐵硼)，可用于MRI。

與其他牽引技術(shù)相比，MAG-ESD解決了脫離內(nèi)鏡運動的牽引力問題，被稱為內(nèi)鏡操作者的“第二雙手”；體外磁鐵的運動也為牽引力方向和大小的動態(tài)改變提供了方案[19]；同時，磁體運動范圍為一個三維半球，因此，無論病變位置如何，都可進行所需方向的牽引，以提供最理想的手術(shù)視野(圖1)。

圖1 磁錨定牽引消化道黏膜剝離術(shù)[19]Fig.1 Magnetic anchor guidance for endoscopic submucosal dissection (MAG-ESD)

2.1 操作方法①黏膜下注射溶液，如透明質(zhì)酸鈉稀釋的生理鹽水；②切開病灶周圍黏膜組織；③輸送體內(nèi)TM，與病變組織邊緣連接；④體外AM貼于腹壁，提供足夠的牽引力，并進行黏膜下層組織的剝離；⑤剝離完成，病變組織和TM退出體外[18]。

2.2 有效性及安全性MAG-ESD已完成動物活體實驗[20]，并成功應(yīng)用于部分臨床病例中[21-22]。

GOTODA等[22]最先對MAG-ESD在人早期胃癌的可行性應(yīng)用進行了小樣本研究，結(jié)果顯示，所有的癌變組織均完整切除，無明顯出血或穿孔，術(shù)后患者均未發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤。證明了該術(shù)式的有效性和安全性。MAG-ESD可提高傳統(tǒng)ESD的治療效率，但仍存在外部電磁鐵體積過大、具有電流依賴性、內(nèi)部磁鐵抗腐蝕度不足等問題。歷經(jīng)多次改進，如今以采用釹鐵硼為主的磁鐵，相應(yīng)抗腐蝕的試劑也應(yīng)用于TM表面。MATSUZAKI、GOTODA及AIHARA[21-23]分別進行的病例報告證明了其治療胃及結(jié)、直腸腫瘤的有效性和安全性。2018年RODRGUEZ等[16]在離體豬胃模型中將傳統(tǒng)ESD、水流輔助ESD及MAG-ESD進行了對比，證明MAG-ESD是一種可靠的ESD替代方案，比傳統(tǒng)ESD及水流輔助ESD的手術(shù)時間更短、成本更低。2020年4月1日西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科成功實施國內(nèi)首例早期胃癌MAG-ESD，手術(shù)圓滿成功，術(shù)中未見明顯出血，術(shù)后未見遲發(fā)性并發(fā)癥，標(biāo)志著我國首例早期胃癌MAG-ESD的順利開端。

3 應(yīng) 用

3.1 磁珠輔助牽引消化道黏膜剝離術(shù)黏膜嚴(yán)重纖維化的結(jié)直腸病變是傳統(tǒng)ESD的治療難點。纖維組織彈性和形變張力降低使多次黏膜下注射也無法明顯抬高病灶，剝離過程中難以準(zhǔn)確暴露黏膜肌層交界線，因此療效不佳。LEE[24]研究顯示，重力牽引或許是結(jié)直腸ESD最有效的方法之一。2018年BETHGE等[25]設(shè)計了一種磁珠輔助牽引消化道黏膜剝離術(shù)(magnetic bead-assisted ESD, MBA-ESD)，是基于重力的輔助ESD牽引(磁珠輔助牽引，MBA)工具。MBA由1個磁珠(1.5 g，d 10 mm)及2根縫合線構(gòu)成[26](圖2)。通過調(diào)節(jié)磁珠數(shù)量和患者體位可改變牽引力的大小和方向，且無需增加額外的調(diào)節(jié)裝置，多個磁珠耦合有利于增加牽引力，并實現(xiàn)多位點的應(yīng)用，因此，得到許多專家的認可。

圖2 Magnetic bead磁珠輔助牽引裝置[26]Fig.2 Magnetic bead-assisted device

YE等[27]在MBA-ESD與傳統(tǒng)ESD的小樣本回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，MBA-ESD對大腸癌的療效與傳統(tǒng)ESD相當(dāng)，并具有更高的安全性，且其他操作相關(guān)參數(shù)(剝離時間和剝離速度)均得到明顯改善。GUO等[28]報告了1例MBA-ESD治療胃十二指腸黏膜異位伴纖維化的病例，指出MBA-ESD作為一種新型的ESD牽引方法，通過磁珠的螺紋加大對病變黏膜邊緣的“抓合力”，可解決黏膜纖維化帶來牽引不力的問題，同樣可適用于息肉、側(cè)向發(fā)育型腫瘤、黏膜下腫瘤等[29]。

3.2 內(nèi)磁牽引裝置輔助消化道黏膜剝離術(shù)釹鐵硼是目前磁性最強的永磁體，MAG-ESD術(shù)中可出現(xiàn)因牽引力大而造成的黏膜撕裂或內(nèi)磁體與牽引線脫離，不利于進行剝離。DOBASHI等[30]基于MAG-ESD的概念，提出了一種磁力較弱的內(nèi)磁牽引裝置(internal magnet traction device, MTD)，即進行MTD輔助消化道黏膜剝離術(shù)(MTD-assisted ESD, MTD-ESD)。MTD裝置由1個小的釹鐵硼磁體和1個縫合線組成，縫合線另一端連接1個金屬夾。實施黏膜剝離時，第一個MTD置于病灶黏膜邊緣，第二個MTD置于病變對側(cè)黏膜壁。兩磁體連接時，即對病變黏膜產(chǎn)生牽引力。通過移除或改變第二個MTD的定位位置可對牽引力的大小和方向進行調(diào)整。操作過程不受腹壁厚度和病變位置的影響。

在豬的胃黏膜剝離模型中，MTD黏膜下剝離時間明顯短于傳統(tǒng)ESD，剝離過程中未發(fā)生明顯的肌層損傷及出血，具有有效性和安全性[30](圖3)。MTD-ESD對于胃后壁黏膜及胃大彎處的病變組織的治療效果突出。DOBASHI等[31]對比了臨床醫(yī)師進行傳統(tǒng)ESD與MTD-ESD的操作時間并分析包括病變整體切除率、黏膜下層可視化評分在內(nèi)的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)MTD-ESD手術(shù)時間明顯縮短，病灶均完整切除，術(shù)中可視化評分也明顯高于傳統(tǒng)ESD。MTD-ESD顯著提高了傳統(tǒng)ESD的治療有效性、安全性及患者滿意度，極大簡化了操作，有利于在內(nèi)窺鏡醫(yī)師特別是非專業(yè)內(nèi)窺鏡醫(yī)師中廣泛推廣[31]。但由于操作空間的限制，MTD在十二指腸和結(jié)直腸的應(yīng)用尚有待進一步探索[32]。

圖3 MTDs內(nèi)磁牽引裝置與剝離下的黏膜[30]Fig.3 Resected specimen with attached MTDs

3.3 磁性水凝膠輔助內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)在西方國家，MAG-ESD在胃、結(jié)直腸黏膜都已有較為成熟的應(yīng)用，但在食管黏膜的應(yīng)用卻較為局限。由于食管的肌層較薄、空間狹窄，導(dǎo)致局部ESD穿孔風(fēng)險高、操作難度大；需嚴(yán)格檢測空氣栓塞、吸入性肺炎、食管狹窄等并發(fā)癥的發(fā)生[33]，治療效果及安全性尚待進一步的探究。目前對食管黏膜ESD的輔助牽引裝置有牙線、圈套器、線夾等[34-36]，對縮短手術(shù)操作時間及保持手術(shù)良好視野均有幫助，但不顯著，且學(xué)習(xí)曲線長。

針對空間狹小的食管，劉豪等[37]提出了磁性水凝膠輔助內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(magnetic hydrogel assisted ESD, MH-ESD)。通過賦予病變黏膜磁性，產(chǎn)生與體外磁體的吸引力，達到充分暴露黏膜下層實現(xiàn)病變黏膜剝離的目的。注入病變黏膜的磁性溶液數(shù)秒后即成凝膠狀，持續(xù)受到體外磁體牽引直至病變組織的完全剝離(圖4)。磁性水凝膠具有磁流體和水凝膠雙重特性，在組織中具有穩(wěn)定性，不易彌散。目前該技術(shù)在小鼠皮下模擬實驗獲得成功，預(yù)示其在食管的應(yīng)用具有一定可行性。關(guān)于磁性水凝膠與人體生物相容性、磁力參數(shù)的優(yōu)化有待進一步探索。

圖4 磁性水凝膠輔助內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)[37]Fig.4 Magnetic hydrogel assisted ESD (MH-ESD)A：食管黏膜病變組織；B：經(jīng)內(nèi)鏡活檢孔注射磁性水凝膠；C：錨定磁體吸起病變黏膜；D：切除病變黏膜。

4 現(xiàn)存問題及發(fā)展方向

MAT與ESD的聯(lián)合應(yīng)用，借助多方位非接觸動態(tài)牽引力，將黏膜下-肌層分解可視化，縮短手術(shù)時間，降低術(shù)中、術(shù)后不良事件發(fā)生率，提高患者滿意度，使傳統(tǒng)ESD向前邁出了一大步。MAG-ESD及其衍生的MBA-ESD、MTD-ESD、MH-ESD以不同的內(nèi)磁體形式應(yīng)用于不同腔道的不同病變部位，提高了磁錨定技術(shù)的多樣性及專業(yè)性。

然而，有學(xué)者提出磁場可能對人體組織產(chǎn)生促凝血等不利影響。因此，必須使用惰性非鐵磁涂層(金/環(huán)氧樹脂)來防止有害物質(zhì)的釋放[38]。目前，MAG-ESD在國內(nèi)還未實現(xiàn)全面推廣，與以下因素有關(guān)。其一，該技術(shù)的局限性在于難以維持理想的磁體耦合強度。磁力隨距離呈指數(shù)衰減，即體外磁體施加的牽引力大小取決于腹壁的厚度。先前的實驗?zāi)Ｐ惋@示，進行MAG-ESD時，可操作腹壁的最大厚度在1.5～4 cm之間，該手術(shù)對肥胖患者不可行[39-40]。其二，操作區(qū)域內(nèi)外可容的最大磁體數(shù)量未知，如需使用多個外磁體牽引多個內(nèi)磁，磁體之間的相互干擾將成為限制因素。其三，由于磁性物質(zhì)之間相互影響，MAG-ESD嚴(yán)禁對體內(nèi)有鐵磁性異物如起搏器、金屬矯形假體的患者實施。

自然腔道手術(shù)(NOTES)作為微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展方向，越來越受到人們的關(guān)注。具有術(shù)后疼痛減輕、并發(fā)癥少、患者恢復(fù)快等優(yōu)勢。與傳統(tǒng)ESD相同，實施NOTES的主要限制是在器官、組織操作及可視化方面失去了“第二雙手”，而磁錨定輔助在這方面可起到極大作用。在不同的腹腔手術(shù)如膽囊切除術(shù)中，磁錨定均有良好的輔助效果，但目前尚未報道經(jīng)尿道、陰道等自然腔道的磁錨定。隨著磁外科的發(fā)展，磁體體積趨小，磁力趨強，相關(guān)設(shè)備趨于完善，經(jīng)自然腔道實施的MAG-ESD將實現(xiàn)更大飛躍。