成 青，董 冉，丁紅梅，潘 靜，邱忠民

(1.上海市普陀區(qū)利群醫(yī)院·海軍軍醫(yī)大學利群臨床醫(yī)學院呼吸科，上海 200333；2.同濟大學附屬同濟醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，上海 200065)

慢性咳嗽患者眾多，常見病因包括咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma,CVA)、上氣道咳嗽綜合征(upper airway cough syndrome,UACS)、嗜酸粒細胞性支氣管炎(eosinophilic bronchitis,EB)、變應性咳嗽(atopic cough,AC)和胃食管反流性咳嗽(gastroeso-phageal reflux-related cough,GERC)[1]，其他病因包括藥物性咳嗽和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等，僅少部分病因不明[2]。其中CVA、EB和AC對糖皮質(zhì)激素敏感，接受激素治療效果好，統(tǒng)稱為激素敏感性咳嗽(corticosteroid-responsive cough,CRC)[3]。

呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)檢測是氣道炎癥無創(chuàng)檢測新技術，在哮喘輔助診斷、療效評價和指導抗炎藥物應用方面積累了較多的經(jīng)驗，并取得了良好的效果，在國內(nèi)外哮喘診治指南中得到推薦，測量操作也已經(jīng)規(guī)范化[4]。FeNO檢測對包括CVA和EB等在內(nèi)的CRC也有一定的預測診斷價值，可在一定程度上提高慢性咳嗽患者經(jīng)驗性激素治療的成功率，但尚需積累更多的臨床經(jīng)驗。本文通過回顧性比較研究，進一步探討了FeNO檢測在CRC的診斷價值，為將來的臨床推廣應用奠定基礎。

1 資料和方法

1.1 研究對象

2016年1月—2017年10月年在同濟大學附屬同濟醫(yī)院呼吸與危重癥學科門診就診的慢性咳嗽病例進入回顧性研究。納入標準：(1) 年齡在16～80歲之間；(2) 咳嗽病程>8周；(3) 無喘息、發(fā)熱、咯血等癥狀；(4) 體檢肺部無啰音；(5) X線胸片或胸部CT無明顯異常；(6) 肺通氣功能第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)≥70%，F(xiàn)EV1>預計值的80%；(7) 接受過FeNO檢測并有完整隨訪資料。排除標準：(1) 伴有腫瘤和心肌梗死等其他基礎疾病；(2) 慢性咳嗽由2個或以上的多病因引起；(3) 吸煙患者或戒煙<2年的患者。

1.2 研究方法

收集所有患者的病例資料。慢性咳嗽患者的診治均遵循本科參照中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組頒布的《咳嗽的診斷與治療指南(2015)》[1]而建立的慢性咳嗽病因診斷流程，再填寫一般信息并用咳嗽癥狀積分[5]評估咳嗽嚴重程度后，視病情接受肺功能、組胺支氣管激發(fā)試驗、誘導痰細胞分析和多通道食管阻抗-pH監(jiān)測檢查，在此基礎上提出初步的臨床診斷，結合病因針對性治療的效果確立或排除診斷[6]。病因診斷標準[1,6]如下。

CVA：(1) 慢性咳嗽；(2) 組胺支氣管激發(fā)試驗陽性(PD20FEV1<7.8μmol)，或支氣管舒張試驗陽性；(3) 吸入布地奈德/福莫特羅160μg，每天2次治療有效。

EB：(1) 慢性咳嗽；(2) 肺通氣功能正常，組胺支氣管激發(fā)試驗陰性(PD20FEV1≥7.8μmol)；(3) 誘 導痰嗜酸粒細胞比例≥2.5%；(4) 吸入布地奈德200μg，每天2次治療有效。

AC：(1) 慢性咳嗽；(2) 肺通氣功能正常，組胺支氣管激發(fā)試驗陰性(PD20FEV1≥7.8μmol)；(3) 誘導痰細胞學檢查嗜酸粒細胞比例<2.5%；(4) 具有下列指征之一(有過敏性疾病史或過敏物質(zhì)接觸史；變應原皮試陽性；血清總IgE或特異性IgE增高)；(5) 吸入布地奈德200μg，每天2次治療有效。

UACS：(1) 慢性咳嗽，可伴鼻后滴流、鼻塞和清喉等表現(xiàn)；(2) 有變應性鼻炎、慢性非變應性鼻炎、慢性鼻竇炎病史，或副鼻竇CT可見鼻竇黏膜模糊、增厚或竇腔液平等典型鼻竇炎改變；(3) 體檢見咽后壁黏膜充血、水腫和淋巴濾泡增生并呈卵石樣外觀，或見黏液附著；(4) 針對鼻部疾病治療以及使用抗組胺藥/減充血劑治療有效。

GERC：(1) 慢性咳嗽，伴或不伴有反酸、燒心和胸痛等典型反流癥狀；(2) 食管阻抗-pH監(jiān)測示Demeester積分≥12.70，和(或)癥狀相關概率(symptom association probability,SAP)≥80%；(3) 抗 反流治療有效。針對上述病因治療后咳嗽消失或者咳嗽癥狀積分減少≥50%視為治療有效，病因診斷確立，否則排除病因診斷。

其中CVA、EB和AC歸為CRC組，UACS和GERC歸為CRC組。在病因針對性治療前所有患者接受FeNO檢測，按照病因分組分析FeNO對CRC的預測診斷價值。

1.3 觀察指標

采用瑞典斯卡西亞公司的NIOX VERO12-1000型呼出氣一氧化氮分析儀檢測患者的FeNO水平，并嚴格按照產(chǎn)品說明書的使用方法和制定的規(guī)范[9]進行操作。檢查當天囑患者不飲酒、咖啡，禁煙，不進食高硝酸鹽食物或服用支氣管擴張劑、自三烯受體拮抗劑等藥物，不在檢查當日之前安排肺功能、支氣管激發(fā)試驗及誘導痰檢查。檢查前靜息30min?；颊呷∽?，首先深呼氣排除氣道死腔中的空氣，然后口含一次性細菌過濾器及一氧化氮濾器，在呼出氣一氧化氮測定儀上深吸氣，緊含過濾器保持恒定壓力深呼氣，確保受試者軟腭閉合，避免檢測中鼻部NO干擾，以呼氣流速在50mL/s均勻呼氣并持續(xù)10s，自動采集3s平臺期有效氣體進行分析，儀器自動檢測FeNO水平，并出具報告。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 激素敏感性與非敏感性咳嗽FeNO的比較

研究期間納入慢性咳嗽患者194例，其中CRC116例(59.8%)，包括CVA47例(24.2%)、EB50例(25.8%)、AC19例(9.8%)；非CRC78例(40.2%)，包括UACS16例(3.1%)和GERC52例(32.0%)。CRC患者的FeNO明顯高于非CRC患者，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.9，P=0.004)。CRC患者誘導痰的嗜酸粒細胞比例也高于非CRC患者(t=3.9，P<0.000)，但性別分布、年齡、咳嗽病程、咳嗽癥狀積分和肺通氣功能兩者沒有差別，見表1。

表1 激素敏感性咳嗽患者與非激素敏感性咳嗽患者的比較Tab.1 Comparison of patients with corticosteroid-responsive cough and patients with non-corticosteroid-responsive cough

2.2 FeNO與誘導痰嗜酸粒細胞比例的相關性

所有慢性咳嗽患者和CRC患者的FeNO與誘導痰嗜酸粒細胞比例均存在顯著的正相關，但相關系數(shù)r很小，見圖1。不過，CVA和EB患者FeNO與誘導痰嗜酸粒細胞比例在存在顯著的正相關的同時，相關系數(shù)r也較大，其中又以CVA的相關系數(shù)r大于EB，見圖2。

圖1 CRC患者(左)和所有慢性咳嗽患者(右)的FeNO與誘導痰Eos%的相關性Fig.1 Correlation between FeNO and Eos% in induced sputum in CRC patients(left) and all chronic cough patients(right)

圖2 CVA患者(左)和EB患者(右)FeNO與誘導痰Eos%的相關性Fig.2 Correlation between FeNO and Eos% in induced sputum in patients with CVA(left) and EB(right)

2.3 FeNO對激素敏感性咳嗽的診斷預測分析

以最大Youden指數(shù)相對應的FeNO作為最佳截值，F(xiàn)eNO預測診斷的靈敏度從高到低依次為CVA、CRC和EB；特異度以EB最高，其次為CVA和CRC，CVA+EB最低；陽性預計值以CVA+EB最大，陰性預計值則以CRC最高，見表2。

表2 FeNO在CVA、EB和CRC中的預測診斷價值比較Tab.2 Comparison of the predictive value of FeNO in CVA,EB and CRC

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，CRC占慢性咳嗽的大部分，F(xiàn)eNO水平明顯高于非CRC患者，其中CVA和EB患者的FeNO水平明顯增高。所有慢性咳嗽患者FeNO與誘導痰嗜酸粒細胞比例呈正相關。因此，F(xiàn)eNO監(jiān)測可能有助于CRC的識別和評估。

單中心大病例研究報告顯示慢性咳嗽的常見病因依次為CVA、UACS、EB、GERC和感染后咳嗽[6]，全國多中心慢性咳嗽病因調(diào)查也表明常見病因為CVA、UACS、EB、AC和GERC[7]。CRC在慢性咳嗽病因構成中的地位也經(jīng)歷了動態(tài)變化，并隨時間而改變。早期Irwen等[8-9]的研究顯示CRC占慢性咳嗽的24%～43%，病因僅為哮喘和CVA。隨著誘導痰技術在臨床的應用和EB的識別，發(fā)現(xiàn)EB也是慢性咳嗽的重要病因[10]。Brightling等[11]的研究顯示EB可占慢性咳嗽的13%，CRC則占慢性咳嗽的31%。AC概念的提出明顯增加了CRC的診斷頻率，CRC在慢性咳嗽病因中的比例甚至可高達71%[12]。本組病例中CRC為慢性咳嗽的59.8%，占慢性咳嗽的大多數(shù)，和以前的報道相一致，進一步表明CRC在慢性咳嗽的臨床診治中是應該優(yōu)先考慮的。

慢性咳嗽的常見病因按累及的部位可以分為局限在肺內(nèi)的CVA和EB以及涉及到肺外的AC、UACS和GERC，其發(fā)病機制有所差異，體現(xiàn)在氣道炎癥的性質(zhì)不同。炎癥不僅可以直接刺激咳嗽感受器，還可降低咳嗽感受器感受刺激產(chǎn)生神經(jīng)沖動的閾值，對正常不引起咳嗽的較弱刺激發(fā)生反應或?qū)σ话憧人源碳ぎa(chǎn)生過強反應[13]。Oh等[14]比較了117例不同病因慢性咳嗽患者的FeNO水平，由CVA和EB組成的28例CRC患者的FeNO值高于82例非CRC患者。Sato等[15]比較了30例典型哮喘、包括CVA和EB在內(nèi)的26例CRC和15例非CRC的FeNO水平，發(fā)現(xiàn)CRC的FeNO明顯高于非CRC患者，總之，絕大多數(shù)的臨床研究顯示主要由CVA和EB組成的CRC較之非CRC患者的FeNO明顯增高，可能反映了嗜酸粒細胞氣道炎癥的特征和本質(zhì)。本文由CVA、EB和AC共同構成的CRC患者與非CRC患者之間FeNO存在明顯差別，表現(xiàn)為CRC患者FeNO顯著升高的結果也進一步支持這一點。

FeNO在CRC的不同病因中可能也是有區(qū)別的?，F(xiàn)在基本肯定AC患者的FeNO和非CRC患者無明顯差別，并低于CVA和EB患者。但CVA和EB之間的FeNO是否有差別則報道不一致。早期Oh等的小病例臨床研究觀察到CVA和EB患者的FeNO盡管高于其他慢性咳嗽患者，但CVA和EB之間的FeNO水平并無區(qū)別[14]。相反，Sato等[15]的觀察提示慢性咳嗽不同病因FeNO的水平從高到低依次為典型哮喘>CVA>EB>其他病因。國內(nèi)張永明等[16]的臨床觀察也證實CVA的FeNO要高于EB，兩者均高于其他慢性咳嗽病因。本研究的結果則顯示雖然CVA和EB的FeNO高于其他慢性咳嗽病因，但CVA、EB和AC之間并無差別，這可能與納入病例不同以及研究的類型有關。本研究在一定程度上也說明CVA和EB等CRC的共同特征中嗜酸粒細胞氣道炎癥可能是相似的，還有待于將來進一步的研究來闡明。

FeNO的主要來源為氣道上皮細胞，受炎癥刺激，氣道上皮細胞內(nèi)誘導型一氧化氮合成酶表達明顯增多，催化細胞內(nèi)精氨酸形成一氧化氮和瓜氨酸，導致產(chǎn)生的FeNO增多。由于白細胞介素-4和白細胞介素-13等細胞因子是誘導型一氧化氮合酶的強力誘導劑，而這些細胞因子又與對激素治療敏感的典型哮喘、CVA和EB等嗜酸性粒細胞氣道炎癥的發(fā)生密切相關，故FeNO雖然并非來源于嗜酸粒細胞，但增高的FeNO預示著下氣道的嗜酸粒細胞氣道炎癥，可以部分替代誘導痰細胞分析對嗜酸粒細胞數(shù)量或比例增高的檢測[17]。雖然FeNO與嗜酸粒細胞氣道炎癥之間的相關關系已經(jīng)眾所周知，但很少有直接證據(jù)表明嗜酸粒細胞性氣道炎癥通過增加誘導型一氧化氮合成酶的表達或活性來提高FeNO18]。在慢性咳嗽方面，Berry等[19]在566個哮喘患者中的顯示FeNO與誘導痰中的嗜酸粒細胞比例存在明顯的正相關，相關系數(shù)r為0.52，本文研究結果顯示，所有慢性咳嗽患者和CRC患者的FeNO與誘導痰嗜酸粒細胞比例雖有顯著正相關，但相關系數(shù)r很小，而CVA和EB的相關系數(shù)r較大，又以CVA的相關系數(shù)r大于EB，提示FeNO測量雖能折射氣道嗜酸粒細胞氣道炎癥的本質(zhì)，但無法完全替代誘導痰細胞分析對嗜酸粒細胞比例的觀察。當FeNO<29.5ppb，仍需進一步查誘導痰或肺功能及支氣管激發(fā)試驗等，進一步篩選CRC。

鑒于FeNO與氣道嗜酸粒細胞氣道炎癥的相關關系，國內(nèi)外有關FeNO的臨床應用指南均推薦將FeNO的監(jiān)測作為哮喘患者使用糖皮質(zhì)激素的預測指標。認為FeNO明顯增高，尤其>50ppb者使用糖皮質(zhì)激素治療有助于哮喘癥狀的控制，改善患者的生活質(zhì)量[4,20]。借助FeNO水平客觀指導激素的吸入，可能有利于哮喘更好的管理和控制[21]。

本研究FeNO用于預測CRC或CRC內(nèi)各疾病的FeNO臨界值多在30ppb左右，其靈敏度和陽性預計值較低，而特異度和陰性預計值較高，提示慢性咳嗽患者如FeNO測量得到高值，CRC的可能性較大，激素治療得到良好療效的機會好。但FeNO陰性不能排除CRC尤其是AC的可能，需要結合其他檢查或臨床數(shù)據(jù)進行判斷。