文 松，阮氏瓊娥，賀艷菊，周里鋼

(上海市浦東醫(yī)院·復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 201399)

隨著改革開放后經(jīng)濟(jì)社會(huì)迅速發(fā)展，人群平均壽命顯著延長，但我國的慢性病(如糖尿病)開始增多，發(fā)病率及患病率逐年增高，而代謝綜合征是導(dǎo)致胰島素抵抗以及心血管損害的重要原因[1-2]。血糖長期偏高的伴隨的各種并發(fā)癥[3]，包括心血管并發(fā)癥，如腦血管疾病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病下肢壞疽，這些并發(fā)癥嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量甚至危及生命。因此，對(duì)糖尿病的控制是當(dāng)前國家公共衛(wèi)生事業(yè)刻不容緩的重要任務(wù)。

目前可選的治療糖尿病的藥物很多，大部分的藥物作用機(jī)制離不開胰島素的作用，因此可能在胰島素嚴(yán)重缺乏或作用缺陷下，常規(guī)降糖藥物的降糖作用會(huì)減弱，甚至出現(xiàn)一些不良反應(yīng)。傳統(tǒng)的降糖藥包括二甲雙胍、磺脲類、格列奈類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類以及胰島素。這其中二甲雙胍可能因?yàn)椴糠秩藷o法耐受消化道反應(yīng)、肝腎功能下降而無法達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)劑量而有效控制血糖；磺脲類胰島素促泌劑及胰島素雖然降糖效果顯著，但有引發(fā)低血糖的不安全性，同時(shí)可能引起體重增加，胰島素促泌劑也可能加重胰島細(xì)胞的負(fù)荷，加速胰島細(xì)胞凋亡，不能應(yīng)用于一些有糖尿病抗體的患者；α-葡萄糖苷酶抑制劑也可引起消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，且降糖作用有限；噻唑烷二酮類藥物可引起水鈉潴留，增加或加重心功能不全可能；在1型糖尿病和晚期的2型糖尿病患者，這些藥物對(duì)血糖控制會(huì)更加困難，且尚缺乏對(duì)心血管安全和保護(hù)的循證依據(jù)支持。

目前新的一類降糖藥，如鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors,SGLT-2i)是不依賴胰島素的作用的一類藥物，可以有效降低血糖，同時(shí)大型臨床試驗(yàn)支持其對(duì)腎臟和心臟等臟器具有一定的保護(hù)作用[4-6]。這類藥物機(jī)制作用于腎臟與葡萄糖重吸收相關(guān)的近曲小管的SGLT-2，使葡萄糖隨尿液排出，同時(shí)通過滲透性利尿，促尿鈉，帶走一部分水分，降低血壓，使心臟、腎臟的負(fù)荷減輕，發(fā)揮保護(hù)心臟、腎臟的作用。因而，SGLT-2i也開始受到心血管、腎臟領(lǐng)域的臨床專家、科研工作者的關(guān)注，一系列探索該藥的代謝作用機(jī)制的研究也在日益增多，其中對(duì)心血管作用機(jī)制的研究是備受關(guān)注，尤其是神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制研究，故本綜述將從有關(guān)中樞作用機(jī)制的角度介紹SGLT-2i的心血管保護(hù)作用。

1 心血管機(jī)能的中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)

1.1 重要的心血管中樞神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)

大量的研究已證實(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)功能失調(diào)參與了高血壓的發(fā)生，CNS可以通過交感系統(tǒng)控制血壓，膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎性改變可影響中樞對(duì)血壓的控制[7]。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)可能通過促進(jìn)心血管控制區(qū)域的膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元的交互作用，造成前炎性環(huán)境引起高血壓。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為血液中的血管緊張素 Ⅱ(angiotensin Ⅱ,ANGⅡ)可以作用于血管緊張素Ⅱ 1型受體(angiotensin 1 receptor,AT1R)，激活這里的神經(jīng)元后影響受血腦屏障(blood brain barrier,BBB)保護(hù)的心血管控制區(qū)域。此外，也有指出ANGⅡ 可以通過不完整的BBB被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至心血管控制區(qū)域，主要出現(xiàn)在一些病理情況下(高血壓[8]，糖尿病[9])，此時(shí)ANGⅡ 依賴的BBB通透性增加，形成正反饋?zhàn)饔?。目前研究發(fā)現(xiàn)一些降壓藥可以通過BBB，并可能通過阻斷AT1R發(fā)揮降壓的作用。是否SGLT-2i能通過BBB及影響ANGⅡ 有待進(jìn)一步研究。

1.2 參與CNS心血管活動(dòng)的重要神經(jīng)基礎(chǔ)

心血管活動(dòng)控制屬于自主神經(jīng)活動(dòng)控制功能之一，由以下自主神經(jīng)活動(dòng)相關(guān)核團(tuán)控制[10]：(1) 島葉和內(nèi)側(cè)前額葉，參與高級(jí)活動(dòng)控制；(2) 杏仁核中央核團(tuán)、終紋床核，構(gòu)成情緒狀態(tài)的自主表達(dá)區(qū)域；(3) 下 丘腦，啟動(dòng)和協(xié)調(diào)自主神經(jīng)活動(dòng)、神經(jīng)內(nèi)分泌、行為反應(yīng)和壓力反應(yīng)；(4) 中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，協(xié)調(diào)自主神經(jīng)、痛覺控制、壓力相關(guān)、侵略性、生殖相關(guān)食物行為的運(yùn)動(dòng)機(jī)制；(5) 腦橋臂旁KF(Kolliker-Fuse,KF)核，傳遞內(nèi)臟感覺信息至前腦，參與呼吸、循環(huán)、嘔吐等回路；(6) 孤束核(nucleus of solitary tract,NTS)，是內(nèi)臟感覺傳入的第一站，啟動(dòng)多級(jí)心血管、呼吸等延髓反射，并傳遞至其他自主神經(jīng)活動(dòng)相關(guān)的區(qū)域；(7) 延髓中間網(wǎng)狀區(qū)域尤其是腹外側(cè)延髓(ventrolateral medulla,VLM)，其包括了自主神經(jīng)的前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，調(diào)節(jié)心血管、呼吸運(yùn)動(dòng)。這些核團(tuán)的活動(dòng)具有對(duì)機(jī)體狀態(tài)的依賴性，可以受到呼吸、睡眠覺醒、情緒狀態(tài)、注意力等影響。

CNS的自主神經(jīng)控制核團(tuán)最終主要通過控制由胸段第2段脊髓(T2)至腰段第1段脊髓(L1)的脊髓的中間外側(cè)核(intermediolateral nucleus,IML)而控制靶器官的活動(dòng)，這里含有交感與副交感的節(jié)前神經(jīng)元，分管內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)、排汗、豎毛反應(yīng)、血管活動(dòng)。而另一部分核團(tuán)可通過下丘腦的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌激素來控制心血管活動(dòng)，如下丘腦大細(xì)胞分泌精氨酸加壓素(arginine vasopressin,AVP)。研究也發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)的過度激活或抑制的狀態(tài)也和肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病發(fā)生及它們的治療結(jié)局相關(guān)[11]。有報(bào)道稱，正常血壓的肥胖人群交感神經(jīng)的活躍程度是體重正常人群的2倍[12]。同時(shí)，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)腎臟的SGLT-2表達(dá)增加與去甲腎上腺素增加有關(guān)[11]。因而SGLT-2可能與心血管活動(dòng)自主神經(jīng)活動(dòng)相關(guān)。

2 CNS的鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(sodium glucose cotra-nsporter,SGLT)的分布及作用

SGLT是一種重要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要由SLC5A1-SLC5A12基因表達(dá)，可在CNS促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(glucose transporter,GLUT)對(duì)糖的吸收。目前鑒定出12種SGLT，其中除了SGLT-5外，都可以在CNS中檢測(cè)到表達(dá)[13]。這些SGLT的轉(zhuǎn)運(yùn)功能也與腦組織內(nèi)的葡萄糖水平相關(guān)，比如SGLT-1，其親和力高，主要發(fā)揮功能是在輕度至中度的低血糖情況[14]。SGLT-1研究最多,是80%中腦葡萄糖攝取的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體[15]。SGLT-3表達(dá)于下丘腦，由于與葡萄糖低親和力結(jié)合，主要發(fā)揮葡萄糖感受功能。SGLT-4的mRNA檢測(cè)表達(dá)量很低[16]，SGLT-6在CNS廣泛表達(dá)，主要位于黑質(zhì)、下丘腦、杏仁核及伏隔核[17]，在小鼠發(fā)現(xiàn)SGLT-6與SGLT-1表達(dá)水平相當(dāng)[18]。SGLT-2在CNS表達(dá)研究有限，目前發(fā)現(xiàn)其在人類的小腦表達(dá)[19]，而大鼠出現(xiàn)在海馬[15]。本團(tuán)隊(duì)初步探索了SGLT-2在小鼠的中樞表達(dá)，大致位于下丘腦、杏仁核、中腦導(dǎo)水管、孤束核等區(qū)域，提示SGLT-2分布與自主神經(jīng)活動(dòng)調(diào)節(jié)有關(guān)。SGLT-2定位與功能的關(guān)系有待進(jìn)一步的研究。

3 SGLT-2i心血管獲益的外周機(jī)制研究進(jìn)展

SGLT-2i獨(dú)立于胰島素，促進(jìn)腎臟對(duì)葡萄糖的排出。目前的臨床研究和試驗(yàn)已證實(shí)SGLT-2i，如達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈對(duì)于心臟和腎臟均有保護(hù)作用，表現(xiàn)在心血管死亡、非致命心肌梗死、腦卒中、心力衰竭住院事件發(fā)生率的下降[5]。在2型糖尿病患者，SGLT-2i使用可以持續(xù)地使收縮壓、舒張壓分別降低5、2mmHg[20]，并且SGLT-2i與β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、RAAS系統(tǒng)阻滯劑聯(lián)用在人類臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)都有附加的血壓降低作用[21-22]。目前研究認(rèn)為可能機(jī)制包括：血容量改變和減少動(dòng)脈硬化，以及血液循環(huán)中的神經(jīng)體液因素，如RAAS系統(tǒng)改變，血尿酸的降低，同時(shí)SGLT-2i的使用可以通過某種方式抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，且SGLT-2i不會(huì)引起血容量下降帶來的心率增加不良反應(yīng)[23]。此外，體重的減輕在早期也促使了血壓的下降[23]。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)SGLT-2i可能通過心肌表達(dá)的SGLT-2改善心肌功能[24]；通過影響糖脂代謝，減少動(dòng)脈粥樣硬化，減少低血糖引起的交感活性增加，發(fā)揮心血管保護(hù)作用[25]。

4 SGLT-2i對(duì)CNS的影響作用及機(jī)制研究進(jìn)展

4.1 當(dāng)前研究的難點(diǎn)

目前對(duì)SGLT-2i與中樞心血管調(diào)控的研究發(fā)表并不多，原因可能在于：(1) 目前中樞的SGLT-2分子結(jié)構(gòu)、功能還有待進(jìn)一步研究，尤其是其對(duì)于糖代謝、自主神經(jīng)活動(dòng)、心血管活動(dòng)的調(diào)控的意義還不清楚；(2) 目前SGLT-2i的心腎臟保護(hù)作用的研究大部分來自于內(nèi)分泌、心血管及腎臟領(lǐng)域，而較少引起神經(jīng)領(lǐng)域?qū)＜业年P(guān)注。并且SGLT-2i有著與胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)不同的作用機(jī)制，二者都能使2型糖尿病患者體內(nèi)與心血管活動(dòng)的神經(jīng)內(nèi)分泌因素得到改善，但是，SGLT-2i的給藥方式、藥理作用機(jī)制卻與GLP-1受體激動(dòng)劑存在截然不同的特點(diǎn)，因此對(duì)SGLT-2i的神經(jīng)內(nèi)分泌研究可能不僅僅是關(guān)注其能否通過血腦屏障，直接進(jìn)入CNS這種單一機(jī)制，可能還存在其它神經(jīng)機(jī)制，因此需要更加有深度的研究以及掌握神經(jīng)內(nèi)分泌領(lǐng)域的前沿技術(shù)的專家進(jìn)行充分的發(fā)掘、探索，見圖1。

圖1 SGLT-2i改善心功能的可能作用機(jī)制Fig.1 The possible mechanisms of cardiac function improvement by SGLT-2iSGLT-2i的可能作用機(jī)制:通過抑制近曲小管鈉和葡萄糖的重吸收(左上角)，導(dǎo)致尿鈉和尿糖，尿鈉可引起血漿容量下降，管球反饋的增加；而尿糖可以引起能量負(fù)平衡導(dǎo)致體重的下降、糖毒性的減低、炎癥的減輕，同時(shí)伴隨尿酸排出作用以及脂肪組織分解，酮體供能及脂肪炎癥的減輕，副交感的激活引起血壓、心率下降，心肌供能改善；而中樞機(jī)制方面，SGLT-2i可能通過血腦屏障作用于相關(guān)核團(tuán)，通過抑制RVLM至IML的交感神經(jīng)、激活副交感神經(jīng)系統(tǒng)

4.2 直接作用可能機(jī)制

目前已有一些研究表明，SGLT-2i作用于CNS，可能是直接作用于SGLT-2受體或者通過間接作用發(fā)揮代謝、心血管調(diào)節(jié)功能。Erdogan等[26]發(fā)現(xiàn)，通過同位素標(biāo)記的SGLT組份放射示蹤顯像，這些標(biāo)記物被檢測(cè)到可以明顯集中在癲癇發(fā)作的腦區(qū)，而予以達(dá)格列凈——一種高選擇性的SGLT-2i腹腔注射可以改善戊四唑誘導(dǎo)的癲癇。這提示SGLT-2對(duì)于中樞電生理活動(dòng)的影響，其中SGLT-2的分子結(jié)構(gòu)與神經(jīng)元的電生理活動(dòng)有關(guān)，且達(dá)格列凈的癲癇的治療作用可能作用于中樞的SGLT-2。

Chiba等[27]發(fā)現(xiàn)，SGLT-2i所引起的體重減輕，除了能量攝入改變外，還可通過減弱頭端中縫蒼白核的興奮性，減少棕色脂肪組織產(chǎn)熱，以及減少氧耗減少能量支出的途徑，這一活動(dòng)依賴迷走神經(jīng)肝支的完整性。該研究提示達(dá)格列凈可通過迷走神經(jīng)影響能量代謝中產(chǎn)熱有關(guān)的核團(tuán)，同時(shí)，這些核團(tuán)屬于自主神經(jīng)系統(tǒng)，而心血管活動(dòng)調(diào)節(jié)也是由一定的自主神經(jīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，比如對(duì)血壓、心率的調(diào)節(jié)。而現(xiàn)在的研究也發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈引起類似神經(jīng)元的激活伴隨著血壓和心率的改變。但所涉及具體的神經(jīng)通路有待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。此外，對(duì)自主神經(jīng)功能的影響性可能與糖尿病的程度、飲食中鈉的含量有關(guān)，因?yàn)槿毡镜难芯空甙l(fā)現(xiàn)，在一種具有糖尿病前期和代謝綜合征表現(xiàn)的大鼠模型(SHRcp大鼠模型)，在正常鹽含量飲食時(shí)，給予恩格列凈并沒有顯著地影響血壓、心率以及自主神經(jīng)活性，但對(duì)心臟的氧化應(yīng)激等卻提供了保護(hù)作用[28]，因而推測(cè)SGLT-2i對(duì)心血管的改善不僅是血壓、心率等調(diào)節(jié)的特定神經(jīng)元，還包括神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)作用，而此作用在患有糖尿病前期及代謝綜合征患者治療中作用更明顯。另外的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，使用魯格列凈可以改善SHRcp大鼠的血壓節(jié)律[29]。

4.3 共同作用或是間接作用機(jī)制

不過，也有人認(rèn)為SGLT-2i的作用是通過作用在中樞和周圍神經(jīng)的共同結(jié)果，如Naznin等[30]發(fā)現(xiàn)，在高脂飼料中加入卡格列凈能顯著減少結(jié)狀神經(jīng)節(jié)、下丘腦的炎性因子的表達(dá)，從而抑制小鼠肥胖，不排除下丘腦等神經(jīng)組織的炎癥改善及體重下降是通過改善血糖而繼發(fā)引起的，因此可能SGLT-2i的中樞作用是通過尿糖排除，能量的負(fù)平衡帶來的間接改變。在Millar等[31]的研究中，他們發(fā)現(xiàn)無論是否聯(lián)合利拉魯肽，達(dá)格列凈改善飲食誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的認(rèn)知功能受損，促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)。由于達(dá)格列凈本身的脂溶性，因而理論上可能可以跨越血腦屏障，但同時(shí)也不排除該實(shí)驗(yàn)中，達(dá)格列凈促進(jìn)血中的GLP-1升高，最終GLP-1進(jìn)入中樞引起CNS功能改變。值得注意的是，達(dá)格列凈同時(shí)也降低血中皮質(zhì)醇激素的濃度，一定程度上影響血壓以及認(rèn)知功能。

采用DPP-Ⅳ酶抑制劑維格列汀與達(dá)格列凈的聯(lián)合或?qū)Ρ妊芯恐?，Sa-nguanmoo等[32]同樣發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈能通過改善腦部線粒體功能，胰島素信號(hào)通路，改善炎癥，影響凋亡從而延緩腦部的認(rèn)知功能衰退；并且單獨(dú)給藥時(shí)，能保存海馬的突觸可塑性，提示SGLT-2i可不依賴GLP-1作用，炎癥信號(hào)、胰島素信號(hào)的改善是恢復(fù)海馬功能的主要原因。此外，目前也已開始認(rèn)同包括下丘腦在內(nèi)的中樞炎癥信號(hào)可能與中樞的RAAS信號(hào)亢進(jìn)，神經(jīng)源性的高血壓產(chǎn)生具有某種程度的相關(guān)[33]，因而通過改善炎癥、改善腦內(nèi)的RAAS信號(hào)從而緩解高血壓，也是SGLT-2i可能存在的一個(gè)改善心血管系統(tǒng)的一個(gè)重要機(jī)制。

4.4 調(diào)節(jié)代謝綜合征的神經(jīng)內(nèi)分泌因素

肥胖或是代謝綜合征的神經(jīng)內(nèi)分泌變化也與高血壓發(fā)生有關(guān)[34]，研究報(bào)道血液中脂聯(lián)素、瘦素的水平與RAAS系統(tǒng)水平、高血壓有關(guān)，高鹽攝入誘導(dǎo)的脂聯(lián)素增加可作用于腎臟，導(dǎo)致SGLT-2表達(dá)下降，從而引起血壓下降[35]。也有研究甚至提出腸道的作用在血壓調(diào)節(jié)中也不可忽視[36]。腸道激素GLP-1與饑餓素都可以一定程度上降低血壓，是腸道影響中樞自主神經(jīng)對(duì)心血管活動(dòng)調(diào)節(jié)的重要因素。此外，研究證明SGLT-2i可以影響腸道菌群，腸道菌群及代謝產(chǎn)物可以影響中樞能量代謝及心血管活動(dòng)調(diào)控，改善代謝綜合征，使心血管獲益[37]。

5 展 望

心血管中樞活動(dòng)與SGLT-2i心血管作用機(jī)制方面存在緊密聯(lián)系，未來對(duì)SGLT-2i的心血管活動(dòng)的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制研究將陸續(xù)增加，這些研究將為新一代靶向中樞功能核團(tuán)的降壓藥、降糖藥研發(fā)提供巨大的參考價(jià)值和理論支持，為臨床提供更加個(gè)體化、精準(zhǔn)化的降糖、改善心血管的治療方案。