陳澤坤，石建明，王笑峰，蔣曉燕

(1.同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092；2.如皋市人民醫(yī)院長壽研究所，江蘇 226500；3.復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院，上海 200082)

隨著人口老齡化進程加快，衰弱已經(jīng)吸引了越來越多的關(guān)注。衰弱通常被認(rèn)為是一種特征，其狀態(tài)是生理儲備減少，以及由年齡增長帶來的缺陷而導(dǎo)致的對應(yīng)激源的抵抗力的消失[1]，并導(dǎo)致了多個不良健康結(jié)局，包括跌倒、住院、失能、死亡等[2]。目前老年人衰弱患病率很高，研究衰弱的病因及其生物標(biāo)志物對于預(yù)防上述這些不良結(jié)局有重大意義。

關(guān)于衰弱的風(fēng)險因素的研究目前已取得很大的進展[3-5]，涉及社會人口學(xué)統(tǒng)計學(xué)、臨床、生活方式、分子等方面。比如，分子水平包括了性激素下降、IGF下降以及炎癥等風(fēng)險因素[3]，但是由于衰弱的防控尚不理想，風(fēng)險因素方面人們依然在探索。

腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)具有多種生理功能，包括舒張血管，促進利尿，抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)和幾種激素系統(tǒng)(如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng))以及對與心血管系統(tǒng)相關(guān)的生理機制的抑制和促進作用[6]。BNP是由心肌響應(yīng)心肌張力和增加的血管內(nèi)容量而釋放的，可為心力衰竭的診斷提供準(zhǔn)確的測試[7-9]。與BNP等摩爾釋放到循環(huán)中的N端-pro-B型利鈉肽(NT-proBNP)的N末端也廣泛用作BNP的替代標(biāo)志物[10]，綜述表明，BNP和NT-proBNP具有高敏感性，在診斷心力衰竭方面有重要價值[11]。另外有綜述指出，BNP和NT-proBNP均能預(yù)測全因死亡率[11]。此外，在急性冠狀動脈綜合征中，NT-proBNP具有免疫調(diào)節(jié)作用，并為患者的預(yù)后提供重要信息[13]。

最近有研究提示血漿BNP升高與老年人社區(qū)中衰弱表型有關(guān)，并且與握力和步行速度成反比[14]。也有學(xué)者報道，低水平的NT-proBNP與更好的軀體能力(健康衰弱的重要組成部分)相關(guān)，也就是說較高水平的NT-proBNP可能會有加速衰弱表型定義的衰弱的風(fēng)險[15]。因此本研究假設(shè)BNP和衰弱指數(shù)定義的衰弱之間也存在關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究使用了中國江蘇省如皋長壽與衰老研究中的子隊列。已經(jīng)其他文獻中提供了詳細(xì)的說明[16]。于2014年11月—2014年12月在如皋市江安鎮(zhèn)31個村隨機抽取年齡70～84歲老年人，最終招募了1788 名參與者(91.2%)。隨訪在1.5年后、3年后和5年后進行，以重復(fù)測量基線變量以及收集發(fā)病率和死亡率數(shù)據(jù)。

協(xié)變量包括人口學(xué)(性別、年齡)、婚姻狀態(tài)、教育程度、職業(yè)?；橐鰻顟B(tài)被二分類為目前在婚的和其他。教育程度被二分類為文盲和非文盲(有過1年及以上教育經(jīng)歷)。職業(yè)被二分類為農(nóng)民和其他。

其次，在課堂中教師主要根據(jù)學(xué)生的學(xué)習(xí)情況，進行引導(dǎo)并答疑解惑?；谡n下已完成課程相關(guān)內(nèi)容的自主學(xué)習(xí)，對城市經(jīng)濟學(xué)課程知識點有所掌握，課上主要針對課下大多數(shù)學(xué)生遇到的集中問題進行講解。結(jié)合課前安排任務(wù)，教師可以在課堂上安排小組討論、小組匯報以及組間交流和答疑等形式組織課堂教學(xué)，對課程中的知識要點進行系統(tǒng)化梳理，引導(dǎo)學(xué)生開展探究式學(xué)習(xí)和協(xié)作式學(xué)習(xí)，促進學(xué)生完成知識結(jié)構(gòu)的更新和鞏固，實現(xiàn)對知識內(nèi)容的內(nèi)化。

1.2 衰弱指數(shù)

所有參與者的空腹血樣均由訓(xùn)練有素的護士在調(diào)查當(dāng)天上午采集。腦鈉肽(pg/mL)由如皋市人民醫(yī)院生物化學(xué)實驗室技術(shù)員測定。作為分類資料分析時，BNP被分為兩類：正常水平(≤100pg/mL)和高水平(>100pg/mL)。

Spearman相關(guān)分析顯示經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換的BNP與衰弱指數(shù)分值之間存在正相關(guān)(r=0.155,P<0.001),見圖1。

1.3 腦鈉肽

按照Rockwood等[17]和Searle等[18]推薦的標(biāo)準(zhǔn)步驟,選取了40個健康缺陷條目，包括日常生活行為能力(基礎(chǔ)的和工具性的)、共病、認(rèn)知及心理功能等來構(gòu)建衰弱指數(shù)。具體說來，每一個缺陷根據(jù)答案被賦予0到1分的分值代表它的嚴(yán)重程度，如問題：“吃飯是否需要幫助？”，回答“完全獨立完成”則被賦予0分，“需要一些幫助”被賦予0.5分，“完全需幫助”被賦予1分。本研究將評估認(rèn)知功能的長谷川量表分值(HDS-R score)轉(zhuǎn)換為4水平變量：如果HDS-R≥31，則賦值0分；如果HDS-R在22和30.5之間，則賦值0.33分；如果HDS-R在10.5和21.5之間，則賦值0.67分；如果HDS-R≤10，則賦值1分。本研究將評估抑郁癥狀的老年抑郁量表分值轉(zhuǎn)換為3水平變量：如果GDS-15≥8，則賦值1分；如果GDS-15在6和7之間，則賦值0.5分；如果GDS-15<6，則賦值0分。將所有分值累加并除以40，將得到一個0到1的衰弱指數(shù)。

研究對象平均年齡為(77.9±4.1)歲，52.2%(n=757)為女性。目前研究對象中65.9%為在婚，53.5%為非文盲。大約21.7%(n=314)的人群為BNP高水平組(BNP>100pg/mL)。衰弱指數(shù)平均值為0.15±0.09。在1449名受試者中，20.1%的老年人群為衰弱，48.2%為衰弱前期。衰弱的人群平均年齡更大，女性居多，文盲居多，農(nóng)民居多，BNP也更高(P<0.001)，研究人群基本特征見表1。

當(dāng)時村里日子好的人家有住新瓦房的，就是住草房的，沿房檐起也要上三五排瓦，但于叔家還住著三間純草房。他們能騰出西屋接納我倆，很不簡單的——因為山里閉塞，最早是說我們這些學(xué)生是在城里犯了錯誤下放來的，所以許多人家都不愿招惹。但于叔于嬸不怕，住到一起，他們待我倆如自家孩子，我們很快成為一家人。那三間草房，也就是我倆溫暖的家。

1.4 協(xié)變量

在本篩選過程中，本研究納入第三次調(diào)查時年齡在70～89歲的1832名志愿者；同時，剔除自變量腦鈉肽及因變量衰弱指數(shù)數(shù)據(jù)不全者共383名，最后納入分析了1449名老年人。招募人群與納入人群在年齡、性別、職業(yè)、婚姻狀況、教育水平方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

憲法意識不會自發(fā)產(chǎn)生，必須通過專門的培養(yǎng)才得以形成。提升憲法意識是學(xué)習(xí)和宣傳憲法，深化法制教育，培育卓越法治人才的內(nèi)在要求。為提升大學(xué)生的憲法意識，引導(dǎo)大學(xué)生樹立社會主義法治理念，可以從以下三個方面提升大學(xué)生憲法意識。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

綜上所述，本文所提模型主要從4個方面進行了改進：組建決策專家團隊，確定候選方案集與評估指標(biāo)；組織各專家利用CFGJ刻畫不確定應(yīng)急決策信息，并將CFGJ等價轉(zhuǎn)換為PD-HFLTS；提出一種新的基于PD-HFLTS的沖突檢驗與調(diào)整算法對各專家所給決策信息進行檢驗與調(diào)整；提出一種新的基于DEMATEL與ANP的關(guān)聯(lián)權(quán)重確定方法確定評估指標(biāo)關(guān)聯(lián)權(quán)重；提出一種基于前景理論的TOPSIS排序方法對候選方案進行擇優(yōu)。

2 結(jié) 果

前一天妻子跟我說，要去省立醫(yī)院看皮膚病。我說，你想去你去吧。不想妻子自投羅網(wǎng)，像是走進鬼門關(guān)。那一刻，醫(yī)院人多嘈雜，大姐坐身邊，妻子卻似孤身一人待在一座孤零零的荒島上面。

表1 在中國老年人群中按照衰弱指數(shù)定義的衰弱分組后的特征Tab.1 Characteristics of the study participants according to FI-defined frailty groups in an elderly Chinese population

按照Hoover等[19]和Blodgett等[20]的推薦，將衰弱指數(shù)轉(zhuǎn)換成一個三水平的變量：如果衰弱指數(shù)≤0.10則為“正?！保蝗绻ト踔笖?shù)在0.10和0.21之間則為“衰弱前期”；如果衰弱指數(shù)>0.21則為“衰弱”。

圖1 Log BNP與衰弱指數(shù)顯著正相關(guān)Fig.1 Log BNP was significantly correlated with FI

BNP與衰弱之間的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果見表2。相比于BNP正常水平組，BNP高水平組的衰弱風(fēng)險度為2.19(95%CI:1.54～3.12)。進一步的協(xié)變量調(diào)整如年齡、性別、婚姻狀況、教育程度、職業(yè)等，這些關(guān)聯(lián)的顯著性仍然存在。將BNP水平按四分位數(shù)分類再進行分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)果類似。BNP每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差，衰弱的風(fēng)險是1.27倍(95%CI 1.07～1.51)。本研究同時也做了BNP與衰弱前期的關(guān)聯(lián)分析，但是未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，結(jié)果未展示)。

表2 BNP與衰弱指數(shù)定義的衰弱關(guān)聯(lián)的Logistic回歸分析Tab.2 Association between BNP and FI-defined frailty

3 討 論

本文首次發(fā)現(xiàn)老年人群BNP的升高與衰弱指數(shù)定義的衰弱之間相關(guān)，因此認(rèn)為BNP是衰弱的一個生物標(biāo)志物。目前對于衰弱的測量都是以患者自報的形式以及對其進行一些檢查，因此無論是從衰弱表型或者是衰弱指數(shù)來說，測量都是相對主觀且不容易。而BNP作為血液里的分子標(biāo)志物，可以通過對老年人進行BNP檢查，作為老年人衰弱的一個信號，那么對于早期識別衰弱有重大意義。

本研究的結(jié)果顯示，BNP每增加一個標(biāo)準(zhǔn)差，最高的BNP四分位數(shù)，以及升高的BNP，均與衰弱指數(shù)定義的衰弱的風(fēng)險增加相關(guān)，這與之前的研究結(jié)果一致[14]。Yao等[14]發(fā)現(xiàn)，BNP升高與表型定義的衰弱前和衰弱狀態(tài)均顯著相關(guān)，與低握力、步速慢也同樣相關(guān)。

就宋刻本《全芳備祖》編者署名方式可知，陳景沂名“詠”字“景沂”的說法決不可靠。宋刻本每卷卷首第二、三行題編輯與訂正者分兩行齊頭書寫：“江淮肥遯愚一子陳景沂編輯；建安祝穆訂正”。眾所周知，“祝穆”名“穆”字“和父”，如果“陳景沂”三字是其姓和字的話，則“祝穆”也當(dāng)改為“祝和父”，意義和字?jǐn)?shù)便完全對應(yīng)。而實際是，“陳景沂”三字，“祝穆”兩字，中空一格，并列書寫，可見“景沂”與“穆”一樣，是名而非字。

BNP不僅與衰弱相關(guān)，有研究報道還與軀體功能相關(guān)。Nishiguchi等[21]發(fā)現(xiàn)了對數(shù)轉(zhuǎn)換后的BNP不僅與軀體衰弱顯著相關(guān)，并且與步速慢也顯著相關(guān)。Kuh等[15]也發(fā)現(xiàn)低水平的NT-proBNP與更好的軀體能力相關(guān)。Petra等[22]也發(fā)現(xiàn)NT-proBNP較高的老年人在基線時具有較高的ADL失能評分，并且ADL失能評分每年都在加速增長。

上述證據(jù)表明升高的BNP已經(jīng)和軀體功能諸如握力、步行速度等相關(guān)[14,21-22],而這些正是衰弱的重要組成部分。握力通常都代表著肌肉力量，肌肉力量的降低導(dǎo)致握力降低。有研究顯示，BNP水平會隨著肌肉的喪失而增加以保護肌肉[23]。因此，升高的BNP導(dǎo)致衰弱可以部分歸因于肌肉丟失的作用。升高的BNP可以刺激脂肪組織中游離脂肪酸的釋放，游離脂肪酸的過度釋放可能會損害胰島素敏感性并引起心肌毒性[24]。此外BNP的升高可能還會增加骨骼肌的能量消散和氧化能力[24]。

本研究最大的優(yōu)勢就是這是一個基于人群的研究設(shè)計。但是由于這是一個橫斷面研究，只能提示BNP是衰弱的一個生物標(biāo)志物，不足以進行因果推斷。

綜上所述，本結(jié)果表明，BNP與中國老年人群的衰弱相關(guān)，這進一步強調(diào)了心臟相關(guān)生物標(biāo)志物可用于表征中國衰弱老年人群，如果未來得到驗證，那么BNP可以作為潛在的早期預(yù)測衰弱的因素及軀體功能下降的一個替代終點[15]。為了驗證本次研究結(jié)果，未來需要對BNP和衰弱進行縱向研究，從而增進BNP與衰弱之間關(guān)系的了解。