張曉宇 史濟(jì)華 羅慶鋒 王奕然

北京醫(yī)院消化內(nèi)科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院(100730)

結(jié)直腸癌是消化道常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。早期篩查和切除可降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率[1]。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)已廣泛應(yīng)用于早期結(jié)直腸腫瘤的治療[2]。隨著技術(shù)的發(fā)展，ESD治療策略和設(shè)備均取得了一定進(jìn)步，但僅在縮短手術(shù)時(shí)間上略有進(jìn)展，在可治愈性方面并無(wú)顯著改善[3]。早期結(jié)直腸腫瘤ESD非治愈性切除的危險(xiǎn)因素已在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)。本文就早期結(jié)直腸腫瘤ESD非治愈性切除的危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展作一綜述，旨在為臨床應(yīng)用提供參考，指導(dǎo)內(nèi)鏡醫(yī)師更安全、有效地切除早期結(jié)直腸腫瘤，預(yù)防早癌復(fù)發(fā)。

一、危險(xiǎn)因素

1．病變黏膜下層重度纖維化：結(jié)直腸腫瘤黏膜下層纖維化程度可分為3級(jí)：F0，無(wú)纖維化，表現(xiàn)為藍(lán)色透明層；F1，輕度纖維化，在藍(lán)色黏膜下層呈白色網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；F2，重度纖維化，黏膜下層無(wú)藍(lán)色透明層，呈白色肌肉結(jié)構(gòu)。國(guó)內(nèi)外諸多研究[4-5]表明，在ESD中觀察到的黏膜下層重度纖維化是導(dǎo)致低整塊切除率、低R0切除率以及低治愈性切除率的重要因素。其中，Kuroha等[4]對(duì)369例行結(jié)直腸ESD的患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果顯示非纖維化組整塊切除率和R0切除率分別為98.9%和89.9%，輕度纖維化組分別為97.2%和84.7%，重度纖維化組分別為76.2%和66.7%。纖維化程度與ESD的整塊切除率和R0切除率呈顯著負(fù)相關(guān)。黏膜下層重度纖維化、病變與固有肌層難以剝離提示病變可能高度浸潤(rùn)黏膜下層，血供豐富，不僅會(huì)導(dǎo)致非治愈性切除，亦會(huì)增加ESD手術(shù)難度以及腸穿孔和出血的風(fēng)險(xiǎn)[6]。評(píng)估纖維化相關(guān)因素，一方面可預(yù)測(cè)黏膜下層纖維化的可能性，制定合理的治療策略；另一方面可通過(guò)避免這些因素，提高治愈性切除率。

Agapov等[7]的研究顯示，既往內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)、多次活檢以及炎癥性腸病是導(dǎo)致重度纖維化的危險(xiǎn)因素。此外，Kuroha等[4]發(fā)現(xiàn)，殘余病變是重度纖維化最重要的危險(xiǎn)因素，其次是預(yù)處理活檢。預(yù)處理活檢導(dǎo)致纖維化的效果因腫瘤宏觀類型而異，如非顆粒型側(cè)向發(fā)育型腫瘤(laterally spreading tumor non-granular type，LST-NG)與纖維化關(guān)系更為密切，顆粒型側(cè)向發(fā)育型腫瘤(LST-G)受活檢的影響小于LST-NG，預(yù)處理活檢對(duì)突出型腫瘤無(wú)影響。Fukunaga等[8]的研究亦證實(shí)對(duì)扁平病灶(如LST)的預(yù)處理活檢可導(dǎo)致黏膜下纖維化。推測(cè)由于LST-NG是一種扁平病變，對(duì)其活檢較其他宏觀類型更深入黏膜下層，導(dǎo)致組織再生，進(jìn)一步產(chǎn)生黏膜下纖維化[4]。Kuroha等[4]的研究還顯示，預(yù)處理標(biāo)本鑒別腺癌和腺瘤的準(zhǔn)確性較低。上述研究提示避免ESD術(shù)前活檢具有重要益處。

有研究[7]顯示，病變的宏觀特征(如 LST-G、LST-NG)可用于預(yù)測(cè)纖維化的風(fēng)險(xiǎn)，但結(jié)果仍存在爭(zhēng)議。Inada等[9]通過(guò)分析纖維化與腫瘤形態(tài)學(xué)的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，直徑>40 mm的突出型腫瘤和非顆粒假凹陷型側(cè)向發(fā)育型腫瘤(laterally spreading tumor non-granular pseudo-depressed type, LST-NG-PD)的重度纖維化發(fā)生率高。Kuroha等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，LST-NG和突出型腫瘤是輕度纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，LST-NG與重度纖維化顯著相關(guān)。腫瘤的位置亦與纖維化有關(guān)，盲腸病變的黏膜下纖維化發(fā)生率較升結(jié)腸、橫結(jié)腸等部位增加，但原因尚未明確[10]。此外，腫瘤橫跨皺襞和浸潤(rùn)性癌亦與纖維化有關(guān)[4,10]。

對(duì)于預(yù)測(cè)存在重度纖維化的腫瘤，應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師進(jìn)行ESD[10]。隨著技術(shù)策略的發(fā)展，如牽引裝置、口袋創(chuàng)造法(pocket-creation method, PCM)等，有助于預(yù)防黏膜下纖維化，提高ESD治愈性切除率[11-12]。

2. 肌肉收縮征：肌肉收縮征是影響ESD治愈性切除率的重要因素。肌肉收縮征指在ESD術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤將固有肌層牽拉成三角形[13]。此多見(jiàn)于大的突出型病變，并伴有黏膜下深層侵犯[3,13]。導(dǎo)致肌肉收縮征的原因通常分為兩種：①腫瘤深層浸潤(rùn)導(dǎo)致結(jié)締組織增生反應(yīng)；②腸蠕動(dòng)在黏膜下層和肌肉層間產(chǎn)生的機(jī)械力引起纖維化[13]。

國(guó)內(nèi)外研究[5,13]表明，肌肉收縮征陽(yáng)性組的整塊切除率和R0切除率均顯著低于肌肉收縮征陰性組。史濟(jì)華等[5]分析了36例腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤的臨床結(jié)局后發(fā)現(xiàn)，肌肉收縮征陽(yáng)性組整塊切除率和R0切除率顯著低于肌肉收縮征陰性組。Fukuchi等[14]的研究通過(guò)多因素分析顯示，肌肉收縮征是惟一能在術(shù)中發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致手術(shù)中斷的獨(dú)立因素。因此，ESD術(shù)中出現(xiàn)肌肉收縮征通常預(yù)示實(shí)施ESD存在困難，非治愈性切除風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。為達(dá)到完全切除和減少不良事件的發(fā)生，避免腫瘤殘余和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，建議追加外科手術(shù)以確保完整切除病變[2-3]。對(duì)于肌肉收縮征陽(yáng)性而無(wú)癌浸潤(rùn)的低位直腸病變，經(jīng)肛門內(nèi)鏡下肌切除術(shù)(per-anal endoscopic myectomy, PAEM)可作為保留直腸的一種方法，同時(shí)能實(shí)現(xiàn)腫瘤的完全切除和精確的病理診斷[15]。

3. 術(shù)前黏膜下浸潤(rùn)深度分期不足：結(jié)直腸腫瘤按黏膜下浸潤(rùn)深度分為T1a(黏膜下浸潤(rùn)深度<1 000 μm)和T1b(黏膜下浸潤(rùn)深度>1 000 μm)。病理上，T1b與T1a結(jié)直腸腫瘤相比，組織學(xué)表現(xiàn)較差、淋巴侵犯、靜脈侵犯、惡性腫瘤出芽更多[16]。術(shù)前對(duì)腫瘤黏膜下浸潤(rùn)深度的精準(zhǔn)評(píng)估是實(shí)現(xiàn)治愈性切除的基礎(chǔ)，術(shù)前分期不足導(dǎo)致患者接受ESD治療后仍有腫瘤組織殘留，無(wú)法實(shí)現(xiàn)治愈性切除[14]。臨床上，新型消化內(nèi)鏡技術(shù)已廣泛應(yīng)用于早期結(jié)直腸腫瘤的術(shù)前評(píng)估，如內(nèi)鏡超聲(EUS)、窄帶成像放大內(nèi)鏡(NBI-ME)、共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(CLE)等，其中EUS可清楚顯示腸壁各層結(jié)構(gòu)，NBI-ME的窄譜濾光器可顯示窄帶光波，經(jīng)放大內(nèi)鏡放大后能清晰顯示黏膜的微血管和病變黏膜表面的腺管開(kāi)口，兩者皆有助于判斷病變浸潤(rùn)深度[17-18]。但EUS亦存在術(shù)前分期過(guò)度或不足的現(xiàn)象，分期過(guò)度可能是由于炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、淋巴濾泡以及纖維化被誤診為癌組織浸潤(rùn)，而分期不足可能是由于腫瘤的微小浸潤(rùn)不易被EUS發(fā)現(xiàn)[17]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)meta分析顯示，在評(píng)估黏膜下浸潤(rùn)深度方面，NBI-ME的敏感性高于EUS(0.981對(duì)0.902)，但特異性降低(0.651對(duì)0.877)[19]。張家璐等[17]通過(guò)對(duì)187例早期結(jié)直腸癌患者的回顧性研究表明，EUS聯(lián)合NBI-ME的診斷準(zhǔn)確率優(yōu)于EUS(χ2=6.594，P=0.010 2)。因此，為提高判斷腫瘤浸潤(rùn)深度分期的準(zhǔn)確性，實(shí)現(xiàn)治愈性切除，建議采用EUS聯(lián)合NBI-ME檢查進(jìn)行術(shù)前評(píng)估。此外，抬舉征陰性是提示癌組織向黏膜下層或固有肌層浸潤(rùn)的指征[20]。對(duì)于黏膜下層高度浸潤(rùn)的腫瘤和進(jìn)展期結(jié)直腸癌，給予黏膜下注射0.9% NaCl溶液后，僅見(jiàn)周圍黏膜隆起，而病變本身并未向上隆起，而是形成凹陷，稱為抬舉征陰性[20]。抬舉征亦有助于預(yù)測(cè)治愈性切除率。

4. 腫瘤類型：早期結(jié)直腸腫瘤通常生長(zhǎng)為外生性息肉樣腫塊或扁平隆起樣病變，大的結(jié)直腸腫瘤臨床上根據(jù)其形態(tài)分為兩種類型：突出型腫瘤和LST。

突出型(0-I型)腫瘤的整塊切除率、R0切除率以及治愈性切除率明顯低于LST[14,21]。Bae等[22]的研究顯示，突出型腫瘤的不完全切除率更高，可能由于突出型腫瘤通常較LST具有更大的體積、更嚴(yán)重的纖維化以及更深的黏膜下浸潤(rùn)。

多項(xiàng)研究[23-24]表明，各類型LST間ESD的整塊切除率、完全切除率以及治愈性切除率無(wú)顯著差異。但Nishiyama 等[24]的研究顯示，結(jié)節(jié)混合型側(cè)向發(fā)育型腫瘤(laterally spreading tumor granular nodular mixed type, LST-G-M)的非治愈性切除風(fēng)險(xiǎn)高于顆粒均一型側(cè)向發(fā)育型腫瘤(laterally spreading tumor granular homogenous type, LST-G-H)。Uraoka等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，LST-G中結(jié)節(jié)的體積與黏膜下浸潤(rùn)深度相關(guān)，大的結(jié)節(jié)易發(fā)生癌細(xì)胞浸潤(rùn)。各類型LST中LST-NG、LST-NG-PD、LST-G-M的腫瘤惡性程度更高[26]。

5. 腫瘤大?。耗[瘤大小是否是影響結(jié)直腸腫瘤ESD治愈性切除的危險(xiǎn)因素仍存在爭(zhēng)議。Hayashi等[27]納入接受ESD治療的淺表結(jié)直腸腫瘤患者進(jìn)行回顧性研究，根據(jù)病變大小分為20～50 mm組和>50 mm組，兩組間R0切除率無(wú)顯著差異。>50 mm組的治愈性切除率明顯低于20～50 mm組(74%對(duì)84%,P=0.04)。蘇惠等[28]以40 mm為界限將結(jié)直腸早癌和癌前病變的患者分為兩組，發(fā)現(xiàn)直徑≥40 mm的腫瘤整塊切除率、完全切除率以及治愈性切除率均低于直徑<40 mm的腫瘤，其中完全切除率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(85.92%對(duì)94.24%，P=0.041)。

ESD設(shè)備和技術(shù)的不斷改進(jìn)以及內(nèi)鏡醫(yī)師熟練程度不同可能導(dǎo)致上述研究結(jié)果的差異。相信隨著ESD設(shè)備和技術(shù)的不斷完善，ESD能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)結(jié)直腸淺表腫瘤的治愈性切除。

6. 病變部位：結(jié)直腸腫瘤所在部位是否會(huì)影響ESD治療效果暫無(wú)定論。Mizushima等[29]將腫瘤部位分為直腸、乙狀結(jié)腸、降結(jié)腸、橫結(jié)腸、升結(jié)腸、盲腸，發(fā)現(xiàn)6個(gè)腫瘤部位的R0切除率無(wú)顯著差異。但亦有多項(xiàng)研究[21,30]發(fā)現(xiàn)腫瘤位于右側(cè)結(jié)腸是導(dǎo)致不完全切除的重要原因。Isomoto等[30]對(duì)腫瘤部位和纖維化合并行l(wèi)ogistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)右側(cè)結(jié)腸腫瘤合并纖維化是不完全切除的危險(xiǎn)因素。

7. 內(nèi)鏡技術(shù)：Hayashi等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡可操作性差是導(dǎo)致腫瘤不完全切除的重要預(yù)測(cè)因素。內(nèi)鏡操作性差表現(xiàn)為內(nèi)鏡的反常運(yùn)動(dòng)、對(duì)黏連的控制差以及病變伴隨心跳或呼吸而運(yùn)動(dòng)。圈套器的使用是整塊切除失敗的危險(xiǎn)因素[32]。Byeon等[33]研究發(fā)現(xiàn)，使用圈套器組的整塊切除率和完全切除率均顯著低于不使用圈套器組。具體原因尚未明確，可能由于有時(shí)較難確定圈套器是否完全抓住病變口側(cè)，尤其對(duì)于體積較大的病變。但對(duì)于直徑<20 mm的病變，兩組間的切除率無(wú)顯著差異。因此，對(duì)于實(shí)現(xiàn)直徑<20 mm病變的整塊切除，在ESD操作過(guò)程中使用圈套器不失為一種替代方法。此外，小規(guī)模(n<30)內(nèi)鏡中心亦是整塊切除失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[32]。

Takezawa等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，由內(nèi)鏡專家行結(jié)直腸ESD并不是實(shí)現(xiàn)R0切除的重要預(yù)測(cè)因素，治療效果主要受切除方法的影響，而非內(nèi)鏡醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)。同樣，日本一項(xiàng)回顧性研究[35]發(fā)現(xiàn)，治愈性切除率并未隨著操作者的技術(shù)提高而升高。由此可見(jiàn)，內(nèi)鏡醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)并非一定與治療效果相關(guān)。此外，內(nèi)鏡醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)與結(jié)腸息肉不完全切除的關(guān)系目前尚未明確。

二、結(jié)語(yǔ)和展望

對(duì)于ESD非治愈性切除的患者，推薦行外科手術(shù)，但ESD后追加手術(shù)會(huì)增加患者和內(nèi)鏡醫(yī)師負(fù)擔(dān)。因此手術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估患者非治愈性切除風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。Kim等[36]開(kāi)發(fā)了一個(gè)早期胃癌非治愈性切除的預(yù)測(cè)模型，該預(yù)測(cè)模型可在實(shí)施ESD前為早期胃癌的治療決策提供有效信息。目前，早期結(jié)直腸腫瘤ESD非治愈性切除危險(xiǎn)因素的研究仍在進(jìn)行中。探索結(jié)直腸腫瘤非治愈性切除的預(yù)測(cè)模型、指導(dǎo)內(nèi)鏡醫(yī)師更有效地切除早期結(jié)直腸腫瘤是未來(lái)研究的重點(diǎn)。