中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)消化系統(tǒng)腫瘤協(xié)作組

結(jié)直腸腫瘤即大腸腫瘤，主要系指結(jié)直腸癌(colorectal cancer)和結(jié)直腸腺瘤(colorectal adenoma)。結(jié)直腸癌從發(fā)生學(xué)角度大致分為家族遺傳性和散發(fā)性。無論是遺傳性(約5%)還是散發(fā)性結(jié)直腸癌，環(huán)境因素均是影響其發(fā)生和進(jìn)展的重要因素。散發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)生的途徑可分為腺瘤-腺癌途徑(含鋸齒狀腺瘤等引起的鋸齒狀途徑，serrated neoplasia pathway)、炎-癌途徑和denovo(從無到有)途徑。近年對(duì)鋸齒狀途徑的臨床研究成為熱點(diǎn)，鋸齒狀病變包括廣基無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉(sessile serrated adenoma/polyp)、傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤(traditional serrated adenoma)、大部分增生性息肉(hyperplastic polyp)、增生性息肉病(hyperplastic polyposis)等。鋸齒狀腺瘤與傳統(tǒng)腺瘤(conventional adenoma，包括管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤和混合性腺瘤)共同組成廣義的腺瘤。

結(jié)直腸腺瘤(占全部結(jié)直腸癌癌前疾病的85%～90%甚至更高)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)等炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是結(jié)直腸癌的主要癌前疾病。多數(shù)結(jié)直腸癌患者確診時(shí)已屬中晚期，治療效果不佳，故結(jié)直腸癌的早期發(fā)現(xiàn)和及早預(yù)防至關(guān)重要。結(jié)直腸癌的管理應(yīng)采取全程鏈條式管理。與其他腫瘤一樣，結(jié)直腸癌也有三級(jí)預(yù)防：一級(jí)預(yù)防是病因預(yù)防，主要是針對(duì)腺瘤或炎癥的治療，阻斷其發(fā)展為癌；二級(jí)預(yù)防是早診斷、早治療，即早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌并及時(shí)干預(yù)處理，以免進(jìn)入進(jìn)展期(中晚期)；三級(jí)預(yù)防屬于廣義的預(yù)防范疇，主要是對(duì)于進(jìn)展期結(jié)直腸癌，通過外科手術(shù)并在術(shù)后進(jìn)行輔助化療、放療或靶向治療、免疫治療等以預(yù)防腫瘤再發(fā)或轉(zhuǎn)移。

70%的散發(fā)性結(jié)直腸癌與生活習(xí)慣有關(guān)[1]，且66%～78%的結(jié)直腸癌可通過健康的生活習(xí)慣加以預(yù)防[2]。內(nèi)鏡下摘除腺瘤可預(yù)防75%的結(jié)直腸癌[3]，但摘除后的再發(fā)(或稱復(fù)發(fā)，包括原處復(fù)發(fā)和他處再發(fā)即異時(shí)性腺瘤)率高[4-6]，仍需予化學(xué)藥物預(yù)防。通過改善飲食習(xí)慣、結(jié)構(gòu)和生活方式以及應(yīng)用藥物預(yù)防腺瘤的初次發(fā)生或摘除后再發(fā)、預(yù)防IBD癌變、預(yù)防結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移均屬于廣義的針對(duì)結(jié)直腸癌的化學(xué)預(yù)防。上述廣義化學(xué)預(yù)防以及內(nèi)鏡下早診斷、早治療均屬于本共識(shí)意見的內(nèi)容范疇。本共識(shí)意見參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)消化系早癌內(nèi)鏡診斷與治療協(xié)作組、中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)消化系統(tǒng)腫瘤協(xié)作組、中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)腸道學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)消化病理協(xié)作組于2014年聯(lián)合頒布的《中國早期結(jié)直腸癌及癌前病變篩查與診治共識(shí)意見(2014年11月·重慶)》[7]、國家癌癥中心制定的《中國結(jié)直腸癌篩查與早診早治指南(2020，北京)》[8]和《中國轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者二線治療的系統(tǒng)性回顧及專家共識(shí)》[9]，在中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)《中國結(jié)直腸癌預(yù)防共識(shí)意見(2016年，上海)》[10]的基礎(chǔ)上，綜合近5年國際和國內(nèi)相關(guān)研究的新進(jìn)展而形成。由中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)及其消化系統(tǒng)腫瘤協(xié)作組主辦、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科暨上海市消化疾病研究所承辦共識(shí)意見研討會(huì)，討論并形成《中國結(jié)直腸腫瘤綜合預(yù)防共識(shí)意見(2021年，上海)》。

本共識(shí)意見包含60項(xiàng)陳述條款，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)消化系統(tǒng)腫瘤協(xié)作組主要專家撰寫草案；會(huì)前由來自全國各地的消化病學(xué)專家對(duì)共識(shí)意見草案進(jìn)行反復(fù)討論和修改，會(huì)議期間聽取撰寫小組專家針對(duì)每項(xiàng)陳述的說明，在充分討論后以無記名投票形式通過本共識(shí)意見。陳述的循證醫(yī)學(xué)等級(jí)、表決等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)見表1[11-12]。每項(xiàng)陳述的投票意見為A或B者超過80%視為通過；相反則全體成員再次討論，第二次投票如仍未達(dá)到前述通過標(biāo)準(zhǔn)，則當(dāng)場(chǎng)修改后進(jìn)行第3次投票，確定接受或放棄該陳述。

表1 循證醫(yī)學(xué)等級(jí)和表決等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

一、篩查高危人群

結(jié)直腸癌篩查可降低結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率[13]，有效識(shí)別結(jié)直腸癌高危人群對(duì)于提高人群篩查效果和效率具有重要意義。高危人群分為散發(fā)性結(jié)直腸癌高危人群和遺傳性結(jié)直腸癌高危人群兩類[14]。

【陳述1】散發(fā)性結(jié)直腸癌高危人群應(yīng)綜合年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、結(jié)直腸癌家族史、吸煙和飲酒史等因素，并結(jié)合糞便隱血試驗(yàn)判定。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱb；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：96.3%

目前尚無單一指標(biāo)區(qū)分結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，建議從40歲起接受結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如評(píng)估結(jié)果為高危人群，建議從40歲起接受結(jié)直腸癌篩查。不具備以下危險(xiǎn)因素者定義為“一般風(fēng)險(xiǎn)人群”[15]：①一級(jí)親屬有結(jié)直腸癌病史，包括非遺傳性結(jié)直腸癌家族史和遺傳性結(jié)直腸癌家族史；②本人有結(jié)直腸癌病史；③本人有腸道腺瘤病史；④本人患長期(8～10年)不愈的IBD；⑤本人糞便隱血試驗(yàn)(fecal occult blood test, FOBT)陽性。一級(jí)親屬有結(jié)直腸癌病史與更高的患癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[16]。Fuchs等[17]的研究顯示，有結(jié)直腸癌家族史的40歲人群與無結(jié)直腸癌家族史的50歲人群的結(jié)直腸癌累積發(fā)病率相似。一項(xiàng)成本-效益分析顯示，一級(jí)親屬患結(jié)直腸癌對(duì)個(gè)體患癌風(fēng)險(xiǎn)的影響隨個(gè)體年齡增長而下降，30～44歲年齡段的患癌風(fēng)險(xiǎn)增加5倍，至≥70歲年齡段患癌風(fēng)險(xiǎn)不再增加[18]。建議一級(jí)親屬患結(jié)直腸癌的人群從40歲起進(jìn)行結(jié)直腸癌篩查。國內(nèi)外學(xué)者開發(fā)了多個(gè)基于個(gè)體發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的模型，主要基于年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、結(jié)直腸癌家族史、吸煙和飲酒史等臨床因素劃分風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，但各模型效能均有限，ROC曲線下面積(AUC)為0.61～0.70[19]。Park等[20]對(duì)基于可定量的糞便免疫化學(xué)試驗(yàn)(fecal immuno-chemical test, FIT)的風(fēng)險(xiǎn)分層模型的研究顯示，結(jié)合FIT可提高模型效能。此外，個(gè)體化的風(fēng)險(xiǎn)分層可提高人群篩查的參與率[21]。目前仍缺乏結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的大樣本前瞻性研究證據(jù)。通常建議IBD患者在診斷后8～10年開始行結(jié)腸鏡篩查，合并硬化性膽管炎的患者應(yīng)每年復(fù)查結(jié)腸鏡，不合并硬化性膽管炎者可每1～3年檢查1次。

【陳述2】遺傳性結(jié)直腸癌高危人群包括林奇綜合征、腺瘤性息肉綜合征(包括家族性腺瘤性息肉病、MUTYH相關(guān)息肉病)、Peutz-Jeghers綜合征、幼年性息肉病綜合征、鋸齒狀息肉病綜合征等。

證據(jù)等級(jí)：Ⅲ；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：95.0%

林奇綜合征(Lynch syndrome)患者中MLH1或MSH2基因突變攜帶者從20～25歲開始行結(jié)腸鏡檢查，MSH6或PMS2基因突變攜帶者從35歲開始行結(jié)腸鏡檢查，可每1～2年進(jìn)行1次結(jié)腸鏡篩查[22]。經(jīng)典型家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)家系中的高危人群從10歲開始接受結(jié)腸鏡篩查，每1～2年檢查1次。衰減型FAP家系的高危人群從18歲開始接受結(jié)腸鏡篩查，每2年檢查1次[23]。MUTYH相關(guān)息肉病(MUTYH-associated poly-posis)患者應(yīng)密切隨訪結(jié)腸鏡，從18～20歲開始，每1～2年進(jìn)行1次結(jié)腸鏡檢查[24]。目前我國Peutz-Jeghers綜合征[Peutz-Jeghers syndrome，又稱黑斑息肉綜合征或家族性黏膜皮膚色素沉著胃腸道息肉病(familial mucocutaneous pigmentation gastrointestinal polyposis)]、幼年性息肉病綜合征(juvenile polyposis syndrome)和鋸齒狀息肉病綜合征(serrated polyposis syndrome)的研究證據(jù)十分有限，多基于小樣本單中心研究。根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)指南，Peutz-Jeghers 綜合征推薦開始篩查的年齡為18歲，幼年性息肉病綜合征為15歲，鋸齒狀息肉病綜合征為40歲或45歲。遺傳性結(jié)直腸腫瘤的預(yù)防見本共識(shí)意見其他章節(jié)。

【陳述3】結(jié)直腸癌篩查工具包括FIT、結(jié)腸鏡、乙狀結(jié)腸鏡、結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡、結(jié)腸影像學(xué)技術(shù)、糞便DNA檢測(cè)等。

證據(jù)等級(jí)：Ⅲ；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：92.6%

推薦結(jié)腸鏡和FIT作為結(jié)直腸癌最主要的篩查手段[25]。目前結(jié)直腸癌的篩查有多種篩查工具和策略，可歸納為“一步法”和“兩步法”。“一步法”指直接使用結(jié)腸鏡進(jìn)行篩查，診斷和治療同步進(jìn)行，篩查周期長，高質(zhì)量的結(jié)腸鏡檢查是結(jié)直腸癌篩查的金標(biāo)準(zhǔn)[26]?！皟刹椒ā钡哪康脑谟跍p少侵入性結(jié)腸鏡檢查，先應(yīng)用低侵入性的篩查工具，結(jié)果為陽性者需序貫結(jié)腸鏡檢查以明確診斷。如不愿行結(jié)腸鏡檢查和FIT，可考慮使用乙狀結(jié)腸鏡、CT結(jié)腸成像(CT colono-graphy, CTC)、結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡、糞便多靶點(diǎn)DNA檢測(cè)進(jìn)行初篩。

根據(jù)2010年全國第六次人口普查數(shù)據(jù)，我國50～75歲年齡段人群已超過2.5億人，而2012年我國僅完成583萬人次的結(jié)腸鏡檢查[27]，難以滿足結(jié)直腸癌篩查的需求?！耙徊椒ā苯Y(jié)腸鏡篩查不適合我國國情，基于FIT-結(jié)腸鏡檢查的序貫篩查模式更為經(jīng)濟(jì)、有效[28]?？紤]到現(xiàn)階段我國人群篩查的依從性較低，推薦采用以醫(yī)院為基礎(chǔ)的機(jī)會(huì)性篩查與人群篩查相結(jié)合的篩查模式[29]。

【陳述4】結(jié)腸鏡檢查是結(jié)直腸癌篩查的重要手段。

證據(jù)等級(jí)：Ⅰ；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：96.3%

結(jié)腸鏡檢查是診斷早期結(jié)直腸癌和癌前病變的重要手段，可使結(jié)直腸癌的發(fā)病率降低76%～90%，死亡率降低53%[3,30]。盡管結(jié)腸鏡檢查是結(jié)直腸癌篩查的金標(biāo)準(zhǔn)，但并不能完全預(yù)防間期結(jié)直腸癌(篩查后未發(fā)現(xiàn)而在下一次篩查前發(fā)現(xiàn)的結(jié)直腸癌)發(fā)生，其中最重要的原因是結(jié)直腸病變的漏診。由于結(jié)腸鏡檢查具有侵入性且需行充分的腸道準(zhǔn)備，國人對(duì)人群組織性篩查的參與率依然較低[31]。建議每5～10年進(jìn)行1次高質(zhì)量結(jié)腸鏡檢查[32]。

【陳述5】FIT適用于結(jié)直腸癌篩查，敏感性較高。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱb；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：90.1%

FOBT是簡便易行的結(jié)直腸癌初篩方法[33]。傳統(tǒng)的愈創(chuàng)木脂F(xiàn)OBT(guaiac-based FOBT, gFOBT)結(jié)果受飲食和藥物影響，且敏感性低。FIT系應(yīng)用免疫化學(xué)法檢測(cè)糞便標(biāo)本中的血紅蛋白，推薦每年至少進(jìn)行1次FIT篩查。目前在人群結(jié)直腸癌篩查中，F(xiàn)IT已基本取代gFOBT成為主要的糞便隱血檢測(cè)技術(shù)。近期一項(xiàng)納入31項(xiàng)研究的meta分析顯示，F(xiàn)IT的糞便血紅蛋白閾值設(shè)定為10 μg/g時(shí)，診斷結(jié)直腸癌的敏感性為91%，特異性為90%；診斷進(jìn)展期腺瘤(具有以下1項(xiàng)或多項(xiàng)特征：長徑≥10 mm，組織學(xué)絨毛狀成分≥25%，高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變)的敏感性和特異性分別為40%和90%[34]。多數(shù)國內(nèi)外相關(guān)指南推薦每年進(jìn)行1次FIT篩查。成本-效益模型研究[35]顯示，每年行FIT篩查與每10年進(jìn)行1次結(jié)腸鏡篩查可獲得的生存年相當(dāng)。我國單輪次FIT篩查參與率較高，長期重復(fù)篩查的參與率缺乏證據(jù)，需有組織地開展篩查項(xiàng)目以提高人群長期重復(fù)篩查的參與率[36]。FIT陽性者需及時(shí)進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查[37]。

【陳述6】乙狀結(jié)腸鏡、結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡、結(jié)腸影像學(xué)技術(shù)、糞便DNA突變檢測(cè)和糞便DNA甲基化檢測(cè)是結(jié)直腸癌篩查的有效補(bǔ)充手段。

證據(jù)等級(jí)：Ⅲ；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：88.9%

乙狀結(jié)腸鏡可檢查左半結(jié)腸，對(duì)腸道準(zhǔn)備要求較低，在歐美國家應(yīng)用較多，在我國應(yīng)用較少。一項(xiàng)納入4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析表明，乙狀結(jié)腸鏡檢查可降低31%的遠(yuǎn)端結(jié)直腸癌發(fā)病率和46%的遠(yuǎn)端結(jié)直腸癌死亡率[38]。然而，乙狀結(jié)腸鏡檢查有陽性發(fā)現(xiàn)者仍需進(jìn)一步行結(jié)腸鏡檢查，且有研究報(bào)道乙狀結(jié)腸鏡檢查不能降低女性結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率[39-40]。由于乙狀結(jié)腸鏡檢查有一定的侵入性且不能完整檢查全結(jié)腸，其在篩查中的應(yīng)用受到限制。推薦每3～5年進(jìn)行1次乙狀結(jié)腸鏡檢查。

CTC為拒絕行結(jié)腸鏡檢查和FIT的人群提供了一種篩查選擇。2項(xiàng)分別納入2 600例和1 233例無癥狀受檢者的研究顯示，CTC對(duì)結(jié)直腸癌的檢出率與結(jié)腸鏡檢查基本相同[41-42]。一項(xiàng)納入49項(xiàng)研究的系統(tǒng)綜述和meta分析顯示，以結(jié)腸鏡檢查為金標(biāo)準(zhǔn)，CTC診斷結(jié)直腸癌的敏感性為96.1%[43]。然而，CTC診斷高危無蒂鋸齒狀息肉的準(zhǔn)確性低于結(jié)腸鏡檢查(0.8%對(duì)4.3%)[44]。推薦每5年進(jìn)行一次CTC。

結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡檢查的結(jié)直腸癌檢出率較高(64%～100%)，但檢查完成率較低(57%～92%)[45]。該項(xiàng)檢查需要更高質(zhì)量的腸道準(zhǔn)備，有一定的膠囊滯留率且無法進(jìn)行活檢，能否用于結(jié)直腸癌篩查有待進(jìn)一步驗(yàn)證。目前結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡的使用在我國仍處于研究階段。

多靶點(diǎn)糞便DNA檢測(cè)是糞便脫落細(xì)胞DNA突變的檢測(cè)方法。一項(xiàng)在美國和加拿大開展的納入9 989例受試者的研究[46]顯示，該方法診斷結(jié)直腸癌和進(jìn)展期腺瘤的敏感性分別為92.3%和42.4%，均顯著高于FIT(分別為73.8%和23.8%)，但其用于結(jié)直腸癌和進(jìn)展期腺瘤大規(guī)模人群篩查的效果尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。由于檢測(cè)成本較高，目前僅推薦用于特定的目標(biāo)人群篩查。推薦每3年進(jìn)行1次檢測(cè)。

我國關(guān)于糞便SFRP2和SDC2雙基因甲基化檢測(cè)的研究[47]顯示該方法對(duì)結(jié)直腸癌篩查有一定應(yīng)用價(jià)值。

二、結(jié)直腸癌的一級(jí)預(yù)防

1. 散發(fā)性結(jié)直腸腺瘤的一級(jí)預(yù)防

【陳述7】調(diào)整飲食習(xí)慣和生活方式是預(yù)防結(jié)直腸癌的基礎(chǔ)，包括高膳食纖維飲食、減少紅肉(牛肉、羊肉、豬肉等哺乳動(dòng)物的肌肉組織)和加工肉類制品(腌制、熏烤、煎炸等肉類食品)的攝入以及合理的體育鍛煉，避免肥胖、長期吸煙和長期大量飲酒。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱ；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：91.3%

飲食和生活方式是影響結(jié)直腸癌的重要因素。一項(xiàng)納入20項(xiàng)研究、共10 948例結(jié)直腸腺瘤患者的meta分析顯示，高膳食纖維攝入與結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)(RR=0.72, 95% CI: 0.63～0.83)[48]。2003年歐洲癌癥和營養(yǎng)前瞻性調(diào)查(European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, EPIC)的隊(duì)列研究[49]證實(shí)，與膳食纖維攝入量最低組相比，膳食纖維攝入量最高組結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(RR=0.58, 95% CI: 0.41～0.85)。2012年再次綜合EPIC數(shù)據(jù)的研究[50]得出類似結(jié)論。

全谷物飲食是膳食纖維的來源，且富含維生素E、硒、銅、鋅、木脂素、植物雌激素、酚類化合物等具有抗腫瘤作用的生物活性物質(zhì)。一項(xiàng)納入6項(xiàng)研究、共7 941例結(jié)直腸癌患者的meta分析顯示，每天攝入全谷物90 g可減少17%的結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.83, 95% CI: 0.78～0.89)[51]。

隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究大多支持紅肉和加工肉類制品的攝入量與高結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[52-54]。一項(xiàng)meta分析顯示，紅肉攝入量最高組的結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)是紅肉攝入量最低組的1.28倍(95% CI: 1.15～1.42)，加工肉類制品攝入量最高組的結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)是加工肉類制品攝入量最低組的1.2倍(95% CI: 1.11～1.31)[52]。因此，世界癌癥研究基金會(huì)和美國國家癌癥研究所建議紅肉攝入量<500 g/周，加工肉類制品攝入量<50 g/d。

吸煙是結(jié)直腸癌的重要危險(xiǎn)因素，且癌癥發(fā)生與吸煙年限和總量有一定的劑量-效應(yīng)關(guān)系。一項(xiàng)meta分析顯示，與從不吸煙者相比，有吸煙史者患結(jié)直腸癌的RR值為1.18(95% CI: 1.11～1.25)[55]。吸煙約可增加20%的結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)[56]。2020年一項(xiàng)納入188項(xiàng)研究的meta分析亦發(fā)現(xiàn)，與從不吸煙者相比，尚在吸煙者患結(jié)直腸癌的RR值為1.14(95% CI: 1.10～1.18)，曾吸煙者的RR值為1.17(95% CI: 1.15～1.20)；與尚在吸煙者相比，戒煙超過25年的曾吸煙者結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[57]。美國一項(xiàng)隊(duì)列研究[58]發(fā)現(xiàn)，與從不吸煙者相比，尚在吸煙者高危結(jié)直腸腺瘤或有臨床意義鋸齒狀息肉的風(fēng)險(xiǎn)增加約3倍，同時(shí)發(fā)生高危腺瘤與有臨床意義鋸齒狀息肉的風(fēng)險(xiǎn)增加8倍(OR=8.66, 95% CI: 4.73～15.86)。一項(xiàng)meta分析亦提示吸煙與鋸齒狀息肉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[59]。

Huxley等[56]對(duì)103項(xiàng)隊(duì)列研究數(shù)據(jù)的回顧性分析顯示，酒精攝入量最高組結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組(未攝入或少量攝入酒精)升高近60%(RR=1.56, 95% CI: 1.42～1.70)。Bagnardi 等[60]對(duì)1966—2000年間發(fā)表的部分流行病學(xué)文獻(xiàn)的分析發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，飲酒人群的結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)隨飲酒量增加而上升(25 g/d: RR=1.08, 95% CI: 1.06～1.10; 50 g/d: RR=1.18, 95% CI: 1.14～1.22; 100 g/d: RR=1.38, 95% CI: 1.29～1.49)。飲酒量與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)之間呈正線性劑量-效應(yīng)關(guān)系[61]。與不飲酒/偶爾飲酒(≤1 g/d)相比，大量飲酒(>42 g/d)與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)(OR=1.25, 95% CI: 1.11～1.40)[62]。

肥胖是結(jié)直腸癌，尤其是結(jié)腸癌發(fā)病的高危因素。對(duì)2014年之前發(fā)表的50項(xiàng)前瞻性觀察性研究的分析發(fā)現(xiàn)，成人體質(zhì)量每增加5 kg可導(dǎo)致包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[63]。EPIC研究[64]發(fā)現(xiàn)，20～50歲年齡組成人體質(zhì)量每增加1 kg/年，結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)升高60%。此外，一項(xiàng)meta分析表明，BMI每增加5 kg/m2，結(jié)直腸腺瘤風(fēng)險(xiǎn)升高約20%[65]。在一項(xiàng)有85 256名女性注冊(cè)護(hù)士參與的前瞻性隊(duì)列研究[66]中，與BMI為18.5～22.9 kg/m2的女性相比，肥胖(BMI≥30.0 kg/m2)女性罹患早發(fā)結(jié)直腸癌的RR值為1.93(95% CI: 1.15～3.25)，提示肥胖與女性早發(fā)結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

合理的體育鍛煉可在一定程度上降低結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)。EPIC等研究已明確提示體育活動(dòng)可顯著降低結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)[67-68]。日本一項(xiàng)基于流行病學(xué)證據(jù)的系統(tǒng)綜述則表明體育活動(dòng)可能降低結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)[69]。一項(xiàng)納入19項(xiàng)隊(duì)列研究的meta分析顯示，職業(yè)性或娛樂性體育活動(dòng)均可降低男性結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)(職業(yè)性：RR=0.79, 95% CI: 0.72～0.87；娛樂性：RR=0.78, 95% CI: 0.68～0.91)[70]。Wolin等[71]對(duì)52項(xiàng)隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究的綜合分析顯示，與對(duì)照組人群相比，體育活動(dòng)量最高組人群患結(jié)腸癌的RR值為0.76(95% CI: 0.72～0.81)。

【陳述8】阿司匹林、環(huán)氧合酶-2抑制劑等非甾體抗炎藥可減少結(jié)直腸腺瘤初次發(fā)生(Ⅱa)，但存在潛在不良反應(yīng)(Ⅰ)。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱa；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：87.7%

大量研究支持阿司匹林能有效預(yù)防結(jié)直腸癌。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，口服阿司匹林≥300 mg/d，持續(xù)5年及以上，可顯著降低結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.63, 95% CI: 0.47～0.85)[72]。2016年，USPSTF推薦阿司匹林用于結(jié)直腸癌的一級(jí)預(yù)防[73]。在結(jié)直腸腺瘤的一級(jí)預(yù)防方面，目前僅有1項(xiàng)中等質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)道，其結(jié)果表明口服低劑量阿司匹林(325 mg, 隔日1次)持續(xù)5年未能減少一般風(fēng)險(xiǎn)男性人群的結(jié)直腸腺瘤發(fā)生[74]。規(guī)律服用阿司匹林可使一般風(fēng)險(xiǎn)人群的結(jié)直腸腺瘤發(fā)生率降低28%[75-76]。此外，對(duì)5項(xiàng)病例對(duì)照研究的系統(tǒng)綜述顯示，規(guī)律服用阿司匹林3～10年可明顯降低一般風(fēng)險(xiǎn)人群的結(jié)直腸腺瘤發(fā)生率[77]。另一項(xiàng)對(duì)8項(xiàng)病例對(duì)照研究的系統(tǒng)綜述亦提示，規(guī)律服用非甾體抗炎藥(NSAIDs)可顯著減少一般風(fēng)險(xiǎn)人群結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生[78]。鑒于阿司匹林以及其他非選擇性NSAIDs或環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑相關(guān)的消化性潰瘍和心血管不良反應(yīng)[79-80]，以及預(yù)防用藥劑量、年限、起始年齡尚未闡明，考慮到長期使用的風(fēng)險(xiǎn)-獲益比和成本-效益比，目前并不支持其用于非高危人群結(jié)直腸腺瘤初次發(fā)生的預(yù)防。

【陳述9】葉酸干預(yù)可預(yù)防散發(fā)性結(jié)直腸腺瘤的初次發(fā)生。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱa；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：83.9%

我國一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照多中心臨床干預(yù)試驗(yàn)中，860例年齡在50歲以上、經(jīng)結(jié)腸鏡檢查排除腺瘤、血漿葉酸水平≤20 μg/L者隨機(jī)分為2組：葉酸組予葉酸1 mg/d干預(yù)，對(duì)照組服用其他維生素，結(jié)果顯示葉酸干預(yù)3年可預(yù)防散發(fā)性結(jié)直腸腺瘤，尤其是進(jìn)展期腺瘤發(fā)生[81]。葉酸組中未發(fā)生結(jié)直腸腺瘤者，干預(yù)后血漿葉酸水平上升幅度明顯大于發(fā)生結(jié)直腸腺瘤者?；A(chǔ)葉酸水平<4.27 μg/L者，補(bǔ)充葉酸后需血漿葉酸水平上升較大幅度才可預(yù)防結(jié)直腸腺瘤初次發(fā)生；而基礎(chǔ)葉酸水平≥4.27 μg/L者，葉酸水平有一定上升即可預(yù)防結(jié)直腸腺瘤。

【陳述10】補(bǔ)充維生素D在一定程度上可能減少結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱb；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：81.5%

越來越多的證據(jù)顯示，足夠水平的維生素D對(duì)結(jié)直腸癌和結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生具有保護(hù)作用[82-83]。循環(huán)25-羥維生素D[25(OH)D]水平與結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[84]，而低血清25(OH)D水平(<30 μg/L)可增加進(jìn)展期結(jié)直腸腺瘤風(fēng)險(xiǎn)[85]。一項(xiàng)隊(duì)列研究[86]發(fā)現(xiàn)總維生素D攝入可輕度降低遠(yuǎn)端結(jié)直腸腺瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.79, 95% CI: 0.63～0.99)，并顯著降低遠(yuǎn)端結(jié)腸腺瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.67, 95% CI: 0.52～0.87)。另一項(xiàng)隊(duì)列研究[87]也顯示維生素D攝入與進(jìn)展期結(jié)腸腫瘤風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)(OR=0.94, 95% CI: 0.90～0.99)。但近年一項(xiàng)旨在評(píng)估維生素D3(2 000 IU/d)單獨(dú)或聯(lián)合ω-3多不飽和脂肪酸(1 000 mg/d)對(duì)心血管疾病和多種腫瘤一級(jí)預(yù)防作用的研究[88]發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組結(jié)直腸癌發(fā)生率與安慰劑組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.09, 95% CI: 0.73～1.62)。因此，補(bǔ)充維生素D對(duì)結(jié)直腸癌或腺瘤的預(yù)防作用尚需更多研究數(shù)據(jù)證實(shí)。

【陳述11】通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)預(yù)防結(jié)直腸腺瘤或結(jié)直腸癌具有一定前景。

證據(jù)等級(jí)：Ⅲ；推薦等級(jí)：C；陳述同意率：84.0%

目前已發(fā)現(xiàn)的與結(jié)直腸癌發(fā)生相關(guān)的腸道菌群主要包括具核梭桿菌、致病性大腸埃希菌、產(chǎn)毒性脆弱擬桿菌、口炎消化鏈球菌等[89]。通過調(diào)節(jié)腸道菌群可影響和預(yù)防結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[90]。一項(xiàng)納入16 642名成年女性的前瞻性隊(duì)列研究[91]發(fā)現(xiàn)，在20～39歲和40～59歲年齡段有長期抗菌藥物使用史者結(jié)直腸腺瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究[92]對(duì)173 229名成人隨訪長達(dá)26～32年，發(fā)現(xiàn)與進(jìn)食富含紅肉、加工肉類、精制谷物和甜點(diǎn)飲食的人群相比，進(jìn)食富含全谷物和膳食纖維飲食的人群罹患具核梭桿菌陽性結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低(HR=0.43, 95% CI: 0.25～0.72)，罹患具核梭桿菌陰性結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)則無明顯變化(HR=0.95, 95% CI: 0.77～1.17)。酸奶主要含有兩種益生菌，即保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌。一項(xiàng)隨訪26～32年的大型前瞻性隊(duì)列研究[93]發(fā)現(xiàn)，食用酸奶的頻率與近端結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)(HR=0.84, 95% CI: 0.70～0.99)。另一項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究[94]顯示，攝入酸奶可降低傳統(tǒng)腺瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，亦可能與大的鋸齒狀息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，提示酸奶可能通過影響腺瘤-腺癌途徑和鋸齒狀途徑預(yù)防結(jié)直腸腫瘤。

2. 散發(fā)性結(jié)直腸腺瘤的二級(jí)預(yù)防

【陳述12】內(nèi)鏡下摘除結(jié)直腸腺瘤可明顯降低結(jié)直腸癌發(fā)病率，但需關(guān)注摘除后的結(jié)直腸腺瘤再發(fā)率。

證據(jù)等級(jí)：Ⅰ；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：98.8%

早在1993年，即有學(xué)者對(duì)1 418例完成結(jié)腸鏡下腺瘤摘除者進(jìn)行了5.9年的隨訪，發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡下摘除結(jié)直腸腺瘤繼以內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)隨訪可減少75%以上的結(jié)直腸癌發(fā)生[3]。腺瘤摘除后再發(fā)包括局部復(fù)發(fā)和非原處再發(fā)，前者的發(fā)生率并不高。Martínez等[5]調(diào)查了9 167例結(jié)直腸腺瘤切除術(shù)后患者，中位隨訪期為4年，46.7%的患者再發(fā)結(jié)直腸腫瘤，11.2%為進(jìn)展期腺瘤，0.6%為結(jié)直腸癌。多發(fā)腺瘤、長徑>1 cm的腺瘤和近端結(jié)直腸腺瘤摘除后3年再發(fā)率高達(dá)40%～50%[4]。我國多中心研究[6](5個(gè)醫(yī)療中心)表明，進(jìn)展期結(jié)直腸腺瘤摘除后1年再發(fā)率高達(dá)59.46%，5年再發(fā)率為78.07%。選擇合適的結(jié)直腸腺瘤摘除方法對(duì)于降低再發(fā)率至關(guān)重要。

【陳述13】改善生活習(xí)慣和調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)可能降低結(jié)直腸腺瘤摘除后再發(fā)率。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱb；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：90.2%

具體方法見本共識(shí)意見第7 條陳述。

【陳述14】低劑量阿司匹林可用于年齡小于70歲且預(yù)期壽命≥10年、有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)、無消化道出血高危因素者結(jié)直腸腺瘤的再發(fā)預(yù)防；COX-2抑制劑等其他NSAIDs有減少腺瘤再發(fā)的作用，但需平衡風(fēng)險(xiǎn)-獲益比。

證據(jù)等級(jí)：Ⅰ；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：81.5%

大多數(shù)關(guān)于阿司匹林、COX-2抑制劑等NSAIDs的臨床干預(yù)研究并未區(qū)分是針對(duì)腺瘤的一級(jí)還是二級(jí)預(yù)防[95-96]。臨床試驗(yàn)和流行病學(xué)研究提示，規(guī)律服用阿司匹林可減少腺瘤再發(fā)、降低結(jié)直腸腫瘤發(fā)病率和死亡率[8,97]。日本一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究[98]中，結(jié)腸鏡下腺瘤/腺癌摘除術(shù)后患者隨機(jī)接受100 mg/d阿司匹林干預(yù)(751±67) d或安慰劑干預(yù)，結(jié)果顯示阿司匹林組和安慰劑組結(jié)直腸腫瘤再發(fā)率分別為36.8%和45.9%，阿司匹林可減少結(jié)直腸腫瘤再發(fā)(OR=0.60, 95% CI: 0.36～0.98)。有結(jié)直腸腺瘤或腺癌史者服用不同劑量阿司匹林(81～325 mg/d)均可明顯減少腫瘤再發(fā)[99]；規(guī)律服用阿司匹林可使結(jié)直腸腺瘤再發(fā)率降低21%，使進(jìn)展期腺瘤再發(fā)率降低37%[97]。一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究[100]發(fā)現(xiàn)，300 mg/d阿司匹林干預(yù)1年可明顯減少結(jié)直腸高危腺瘤摘除后患者再發(fā)腺瘤的數(shù)量。

3項(xiàng)關(guān)于COX-2抑制劑預(yù)防結(jié)直腸腺瘤再發(fā)的著名大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)明確提出塞來昔布和羅非昔布可明顯降低散發(fā)性腺瘤的再發(fā)率[101-103]。但塞來昔布400 mg/d或800 mg/d引起心血管源性死亡的概率分別是安慰劑的2.3倍(95% CI: 0.9～5.5)和3.4倍(95% CI: 1.4～7.8)[104]。此外，考慮到NSAIDs的心血管以及胃腸道出血等不良反應(yīng)，阿司匹林的最佳劑量目前仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)納入15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析顯示，非阿司匹林NSAIDs是預(yù)防進(jìn)展期異時(shí)性結(jié)直腸腫瘤再發(fā)最有效的藥物，而低劑量阿司匹林則具有最佳風(fēng)險(xiǎn)-獲益比[105]。

基于上述研究結(jié)果，并借鑒USPSTF和美國胃腸病學(xué)會(huì)(AGA)的推薦，對(duì)于年齡小于70歲、預(yù)期壽命至少為10年、消化道出血風(fēng)險(xiǎn)低、10年內(nèi)心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)≥10%的個(gè)體，應(yīng)考慮采用低劑量阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸腺瘤再發(fā)。

【陳述15】鈣劑和維生素D單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用對(duì)結(jié)直腸腺瘤的再發(fā)可能有一定預(yù)防作用。

證據(jù)等級(jí)：Ⅰ；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：81.5%

美國一項(xiàng)多中心前瞻性安慰劑對(duì)照研究[106]顯示，鈣劑(碳酸鈣3 g/d；元素鈣1 200 mg/d)干預(yù)4年可降低結(jié)直腸腺瘤再發(fā)率(RR=0.85, 95% CI: 0.74～0.98)。終止補(bǔ)鈣5年后，該預(yù)防作用仍持續(xù)存在[107]。

鈣攝入量(高水平)和血清25(OH)D水平與結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈顯著負(fù)相關(guān)[108-109]。隨機(jī)對(duì)照研究[110]證實(shí)，與單獨(dú)補(bǔ)充鈣劑相比，同時(shí)補(bǔ)充鈣劑和維生素D預(yù)防多種腫瘤的效果更佳(單獨(dú)補(bǔ)充鈣劑：RR=0.532, 95% CI: 0.27～1.03；補(bǔ)充鈣劑和維生素D：RR=0.402, 95% CI: 0.20～0.82)。然而，2015年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照干預(yù)研究[111]否定了上述觀點(diǎn)，單獨(dú)補(bǔ)充維生素D3 1 000 IU/d或鈣劑1 200 mg/d或兩者聯(lián)合3～5年均不能降低結(jié)直腸腺瘤再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。但這一研究結(jié)果也受到多方質(zhì)疑，主要是指出應(yīng)重點(diǎn)觀察高危腺瘤，并應(yīng)考慮其他食物營養(yǎng)素的干擾[112]?；谏鲜鲑|(zhì)疑，該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步延長觀察隨訪時(shí)間至治療后4.6年，亦未觀察到補(bǔ)充維生素D3和鈣劑對(duì)預(yù)防結(jié)直腸腺瘤再發(fā)存在延遲效應(yīng)[113]。此外，維生素D受體基因型可影響維生素D3對(duì)進(jìn)展期結(jié)直腸腺瘤再發(fā)的預(yù)防效應(yīng)[114]。因此，鈣劑和(或)維生素D對(duì)結(jié)直腸腺瘤再發(fā)的預(yù)防效應(yīng)仍需更長干預(yù)或隨訪時(shí)間的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

【陳述16】小檗堿(黃連素)可能在一定程度上減少結(jié)直腸腺瘤的再發(fā)。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱa；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：83.9%

我國多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究[115]證實(shí)，傳統(tǒng)中成藥小檗堿(黃連素)有一定的預(yù)防結(jié)直腸腺瘤再發(fā)作用。該研究中，891例近期(6個(gè)月內(nèi))診斷為結(jié)直腸腺瘤并全部切除的患者納入分析，結(jié)果顯示小檗堿組(口服小檗堿0.3 g bid，療程2年)隨訪期內(nèi)腺瘤再發(fā)率顯著低于安慰劑組[36.1%(155例)對(duì)46.8%(216例), RR=0.77, 95% CI: 0.66～0.91,P=0.001]且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

【陳述17】葉酸對(duì)結(jié)直腸腺瘤再發(fā)的預(yù)防作用尚無定論。

證據(jù)等級(jí)：Ⅰ；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：91.4%

葉酸可預(yù)防結(jié)直腸腺瘤初次發(fā)生，但其對(duì)腺瘤摘除后再發(fā)的作用尚無定論。英國一項(xiàng)關(guān)于預(yù)防結(jié)直腸腺瘤再發(fā)的多中心隨機(jī)雙盲研究[97]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充葉酸(0.5 mg/d)不能降低結(jié)直腸腺瘤再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)將1 021例結(jié)直腸腺瘤患者隨機(jī)分為2組，516例服用1 mg/d葉酸干預(yù)，505例服用安慰劑，3年和5年隨訪均未觀察到葉酸具有預(yù)防腺瘤摘除后再發(fā)的作用，甚至發(fā)現(xiàn)葉酸干預(yù)組的進(jìn)展期腺瘤再發(fā)率明顯高于安慰劑組(11.6%對(duì)6.9%)[116]。部分患者進(jìn)一步延長干預(yù)時(shí)間(平均6.2年)或隨訪時(shí)間(平均7.3年)，觀察顯示補(bǔ)充葉酸會(huì)增加無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉風(fēng)險(xiǎn)(RR=1.94, 95% CI: 1.02～3.68)[117]。然而，美國學(xué)者發(fā)現(xiàn)，對(duì)于低葉酸水平(血漿葉酸≤7.5 μg/L)的結(jié)直腸腺瘤患者(至少一個(gè)腺瘤)，補(bǔ)充葉酸可降低腺瘤再發(fā)率[118]。

葉酸對(duì)結(jié)直腸腫瘤的預(yù)防作用可能僅出現(xiàn)于基礎(chǔ)葉酸水平較低者。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和meta分析顯示，在僅納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的分析中，補(bǔ)充葉酸對(duì)結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)無明顯影響；但在分別納入隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究的分析中，總?cè)~酸攝入可顯著降低結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)[119]?；瘜W(xué)合成葉酸與膳食中天然葉酸生物利用度和代謝的差異、攝入劑量、干預(yù)時(shí)間長短和干預(yù)時(shí)間點(diǎn)的選擇、基礎(chǔ)血漿葉酸水平、酒精攝入等因素均可影響葉酸對(duì)結(jié)直腸腫瘤的作用，有待進(jìn)一步探索。

【陳述18】二甲雙胍可能具有預(yù)防結(jié)直腸腺瘤再發(fā)的作用，但需更多研究證實(shí)。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱb；推薦等級(jí)：C；陳述同意率：82.7%

二甲雙胍具有較廣泛的抗腫瘤作用。日本一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，結(jié)直腸息肉切除術(shù)后患者隨機(jī)接受二甲雙胍(250 mg/d)或安慰劑干預(yù)1年，結(jié)果顯示二甲雙胍組腺瘤再發(fā)率顯著低于安慰劑組[31.0%(22/71)對(duì)51.6%(32/62), RR=0.60, 95% CI: 0.39～0.92,P=0.016]，且觀察過程中未發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可引起明顯不良反應(yīng)[120]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[121]亦發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可減少結(jié)直腸腺瘤再發(fā)(HR=0.76, 95% CI: 0.65～0.89)。但二甲雙胍對(duì)腺瘤再發(fā)的預(yù)防作用仍需更大樣本量和更長觀察時(shí)間的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

三、結(jié)直腸癌的二級(jí)預(yù)防

【陳述19】結(jié)腸鏡和病理檢查是診斷結(jié)直腸癌的金標(biāo)準(zhǔn)，放大內(nèi)鏡和染色內(nèi)鏡的應(yīng)用有助于提高早期結(jié)直腸癌的診斷準(zhǔn)確性。

證據(jù)等級(jí)：Ⅰ；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：97.5%

高質(zhì)量白光內(nèi)鏡檢查仍是提高結(jié)直腸癌診斷率和診斷準(zhǔn)確性最主要的方法，放大內(nèi)鏡(magnifying endoscopy)和染色內(nèi)鏡的發(fā)展、應(yīng)用則能有效提高早期結(jié)直腸癌的診斷準(zhǔn)確性。放大內(nèi)鏡對(duì)于鑒別病變的異型性和浸潤深度具有較高價(jià)值，并可為能否進(jìn)行內(nèi)鏡下治療提供依據(jù)[122-123]。在內(nèi)鏡下使用黏膜染色劑噴灑于黏膜表面的黏膜染色技術(shù)可更好地顯示病變范圍以及表面腺管結(jié)構(gòu)等特征[124-125]。圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡(image-enhanced endoscopy)如電子染色內(nèi)鏡包括窄帶成像(narrow-band imaging, NBI)、智能分光染色內(nèi)鏡(Fujinon intelligent chromoendoscopy, FICE)、聯(lián)動(dòng)成像(linked color imaging, LCI)、藍(lán)激光成像(blue light imaging, BLI)、I-Scan等，能通過不同波長光譜的變化更好地呈現(xiàn)病變血管和表面腺管結(jié)構(gòu)，有利于更精確地判斷病變浸潤深度、異型性等特征[126-127]。一項(xiàng)大規(guī)模meta分析顯示，使用NBI技術(shù)的結(jié)腸鏡檢查腺瘤檢出率明顯高于白光內(nèi)鏡[126]。放大內(nèi)鏡與染色內(nèi)鏡技術(shù)聯(lián)合，同時(shí)結(jié)合結(jié)直腸癌分型系統(tǒng)，如NICE分型、JNET分型、Kudo分型等，能有效提高以白光內(nèi)鏡檢查為基礎(chǔ)的結(jié)直腸癌早期篩查的準(zhǔn)確性和精準(zhǔn)性[128-129]。

【陳述20】內(nèi)鏡超聲聯(lián)合放大電子染色內(nèi)鏡有助于評(píng)估早期結(jié)直腸癌的浸潤深度以及是否可行內(nèi)鏡下切除。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱb；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：95.1%

內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasonography, EUS)廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌的分期評(píng)估，特別是早期結(jié)直腸癌浸潤深度的評(píng)估，可為能否進(jìn)行內(nèi)鏡下治療提供依據(jù)[130]。研究認(rèn)為EUS應(yīng)用于直腸癌術(shù)前分期有助于制訂針對(duì)性治療策略，提高治愈率，降低短期和長期治療失敗率[131]。EUS評(píng)估直腸癌T分期的準(zhǔn)確性(80%～95%)高于CT(65%～75%)和MRI(75%～85%)[132]，特別是小探頭EUS，對(duì)T1期病變的敏感性和特異性高達(dá)91%和98%[130]。一項(xiàng)納入42項(xiàng)研究、共5 039例直腸癌病例的大規(guī)模meta分析比較了EUS術(shù)前評(píng)估直腸癌T分期與手術(shù)標(biāo)本組織病理學(xué)分期的一致性，結(jié)果顯示EUS對(duì)T1期病變的診斷敏感性和特異性分別為87.8%和98.3%[133]。但在評(píng)估N分期方面，因EUS難以完整檢查全部腸系膜，MRI可能更為有效。另一項(xiàng)研究[134]顯示，EUS對(duì)早期結(jié)直腸癌T分期的診斷效能優(yōu)于放大內(nèi)鏡。EUS有助于明確早期結(jié)直腸癌是否適于行內(nèi)鏡下切除，內(nèi)鏡治療前，在可能的情況下，最好同時(shí)使用放大內(nèi)鏡結(jié)合電子染色技術(shù)如NBI和EUS評(píng)估早期結(jié)直腸癌的浸潤深度[135]。

【陳述21】共聚焦激光顯微內(nèi)鏡對(duì)早期結(jié)直腸癌有一定診斷價(jià)值。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱc；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：81.5%

共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(confocal laser endomicroscopy, CLE)對(duì)早期結(jié)直腸癌和腺瘤性息肉有一定診斷價(jià)值，其診斷腺瘤性息肉的敏感性為94.0%，特異性為92.9%，準(zhǔn)確性為93.4%，陽性和陰性預(yù)測(cè)值分別為92.2%和94.5%，與組織病理學(xué)診斷一致性較好(κ=0.893)[136]。一項(xiàng)納入15項(xiàng)研究、共719例患者、2 290份標(biāo)本的meta分析顯示，CLE區(qū)分結(jié)直腸腫瘤與非腫瘤的合并敏感性為0.94(95% CI: 0.88～0.97)，合并特異性為0.95(95% CI: 0.89～0.97)；實(shí)時(shí)CLE的敏感性和特異性均高于盲法CLE(敏感性：0.96對(duì)0.85,P<0.001；特異性：0.97對(duì)0.82,P<0.001)；對(duì)于實(shí)時(shí)CLE，基于內(nèi)鏡的系統(tǒng)與基于探針的系統(tǒng)相比具有更高的敏感性和特異性(敏感性：0.96對(duì)0.89,P<0.001；特異性：0.99對(duì)0.82,P<0.000 1)；CLE與放大內(nèi)鏡結(jié)合電子染色或黏膜染色技術(shù)準(zhǔn)確性相當(dāng)(P>0.05)[137]。

【陳述22】需規(guī)范化處理早期結(jié)直腸上皮性腫瘤的內(nèi)鏡切除標(biāo)本。

證據(jù)等級(jí)：Ⅲ；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：91.4%

內(nèi)鏡下切除病變從體內(nèi)取出后，內(nèi)鏡醫(yī)師應(yīng)及時(shí)伸展、標(biāo)記組織標(biāo)本，固定后送病理科。可使用鑷子伸展標(biāo)本，如標(biāo)本邊緣區(qū)域卷曲，可將腎上腺素溶液滴于標(biāo)本基底面，待黏膜肌組織松弛后再伸展標(biāo)本[138]。伸展標(biāo)本時(shí)將黏膜面朝上擺放，以不銹鋼細(xì)針將標(biāo)本固定于橡膠板上，標(biāo)識(shí)口側(cè)和肛側(cè)方向。固定液使用10%～20%甲醛溶液，甲醛溶液容量應(yīng)不少于所固定標(biāo)本體積的10倍，室溫下固定12～48 h[7]。取材時(shí)，病理醫(yī)師需確認(rèn)距標(biāo)本邊緣最近的腫瘤組織區(qū)域，以其連線作為第1條切開線，或根據(jù)內(nèi)鏡醫(yī)師提交的病理申請(qǐng)單注明的取材需求確定第1條切開線，以該切開線為基準(zhǔn)，間隔2～3 mm平行切開標(biāo)本，對(duì)所有組織條進(jìn)行組織學(xué)診斷[139]。

規(guī)范的病理報(bào)告須包括以下幾項(xiàng)內(nèi)容：①標(biāo)本類型、病變?nèi)庋坌螒B(tài)和大?。虎诮M織學(xué)分型；③腫瘤侵犯深度，建議黏膜肌層染色；④脈管有無侵犯；⑤黏膜標(biāo)本的側(cè)切緣和基底切緣狀態(tài)；⑥周圍黏膜其他病變；⑦建議繪制黏膜病變譜系圖。

尤其需注意的是，如標(biāo)本只有上皮內(nèi)瘤變成分，則報(bào)告上皮內(nèi)瘤變分級(jí)；如存在黏膜下浸潤癌成分，則需報(bào)告癌組織的組織學(xué)分化類型、黏膜下浸潤深度[建議使用結(jié)蛋白(desmin)免疫組化染色明確黏膜肌層情況，報(bào)告中注明所使用的測(cè)量方法]、脈管累及情況(建議使用EVG彈力纖維染色評(píng)估靜脈累及，使用淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞特異性標(biāo)志物D2-40免疫組化染色評(píng)估淋巴管累及)、腫瘤出芽分級(jí)、神經(jīng)侵犯情況等[7，139]。

【陳述23】位于直腸或乙狀結(jié)腸、長徑≤5 mm并經(jīng)病理證實(shí)的增生性息肉可隨訪觀察，腺瘤和其余鋸齒狀病變推薦內(nèi)鏡下切除。

證據(jù)等級(jí)：Ⅲ；推薦等級(jí)：C；陳述同意率：86.4%

對(duì)于長徑≤5 mm的隆起型腺瘤，推薦內(nèi)鏡下切除，但也可內(nèi)鏡隨訪觀察。常規(guī)結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)的70%～80%的隆起型腺瘤長徑≤5 mm，由于這些病變的癌變率很低，僅為0.03%～0.3%[140-142]，故可行內(nèi)鏡下切除，或內(nèi)鏡隨訪觀察。平坦型和凹陷型腫瘤性病變，即使長徑≤5 mm，也應(yīng)行內(nèi)鏡下切除。較之隆起型病變，平坦型和凹陷型腺瘤的浸潤性癌發(fā)生率更高[143]，故即使很小，也推薦內(nèi)鏡下切除。對(duì)于長徑≥6 mm的腺瘤推薦內(nèi)鏡下切除，因其癌變率高于長徑≤5 mm的腺瘤，且單獨(dú)使用結(jié)腸鏡很難區(qū)分良性腺瘤與癌，故推薦內(nèi)鏡下切除[140,144-145]。結(jié)直腸鋸齒狀病變包括無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉、傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤和部分增生性息肉[146]。位于直腸或乙狀結(jié)腸、長徑≤5 mm的增生性息肉建議隨訪觀察，位于其他部位或更大的增生性息肉，推薦內(nèi)鏡下切除。大部分增生性息肉分布于遠(yuǎn)端結(jié)直腸，且通常長徑<5 mm，該類病變與腺瘤樣變無關(guān)，可使用NBI和(或)黏膜染色技術(shù)在內(nèi)鏡下精準(zhǔn)判斷[147-148]，故推薦隨訪觀察。無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉和傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤被認(rèn)為有惡變潛能，是結(jié)直腸癌的癌前疾病[146]，無論大小和部位，均推薦內(nèi)鏡下治療。

【陳述24】基于病變大小和位置判斷可整塊切除的早期結(jié)直腸癌(Tis/T1a)推薦內(nèi)鏡下治療，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)是最適合整塊切除的方法。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱb；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：84.0%

早期結(jié)直腸癌(Tis/T1a)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低，基于病變大小和位置判斷可整塊切除的病變推薦內(nèi)鏡下治療，明確的臨床T1b癌(黏膜下層浸潤深度≥1 000 μm)目前建議手術(shù)治療[149]。整塊切除是最理想的內(nèi)鏡下治療，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)是最適合整塊切除的方法，特別是對(duì)于以下情況[149]：①以圈套器行內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection, EMR)難以整塊切除的病變，包括非顆粒型側(cè)向發(fā)育型腫瘤(laterally spreading tumor-non-granular type, LST-NG)尤其是LST-NG假凹陷型、pit pattern Ⅴi型病變、淺T1期(黏膜下)浸潤癌、大的凹陷型腫瘤、懷疑癌變的大的凸起型腫瘤；②黏膜腫瘤伴黏膜下纖維化；③慢性炎癥如UC基礎(chǔ)上的散發(fā)腫瘤；④內(nèi)鏡切除術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的早癌。建議根據(jù)病變實(shí)際情況(病變位置、大小、形態(tài))以及操作醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)靈活選擇不同類型的ESD術(shù)式。常規(guī)(狹義的)ESD指不使用圈套器完成的完整黏膜下層剝離[150-151]。使用ESD治療刀或圈套器尖端切開病變周圍黏膜后，不進(jìn)行黏膜下層剝離而直接進(jìn)行圈套器切除的技術(shù)，稱為“預(yù)切割EMR”[149]。使用ESD治療刀或圈套器尖端切開病變周圍黏膜后，先進(jìn)行黏膜下層剝離，再使用圈套器切除的方法，定義為“混合ESD”[152-154]。如存在嚴(yán)重的黏膜下纖維化病變(如結(jié)腸炎相關(guān)上皮內(nèi)瘤變、LST-NG病變)，或考慮有黏膜下浸潤、使用圈套器切除成功率較低時(shí)，建議使用混合ESD[155]。

【陳述25】結(jié)直腸腺瘤內(nèi)鏡下治療后的隨訪應(yīng)采取風(fēng)險(xiǎn)分層，低危腺瘤患者應(yīng)在內(nèi)鏡下治療后3年內(nèi)行結(jié)腸鏡復(fù)查，高危腺瘤患者的復(fù)查時(shí)間應(yīng)適當(dāng)縮短。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱb；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：93.8%

首次行結(jié)腸鏡篩查后發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸息肉并完成內(nèi)鏡下治療的患者，總體長期結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)略高于一般人群，與結(jié)腸鏡篩查后不復(fù)查相比，結(jié)腸鏡篩查后復(fù)查可有效降低之后的結(jié)直腸癌發(fā)生率(校正HR=0.57, 95% CI: 0.40～0.80)[156]。應(yīng)根據(jù)腺瘤數(shù)量、大小和組織病理學(xué)結(jié)果確定最佳內(nèi)鏡隨訪時(shí)間。日本一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究[157]中，基線結(jié)腸鏡篩查發(fā)現(xiàn)腺瘤的患者分為長徑<6 mm組和長徑≥6 mm組，中位隨訪期為5.1年，隨訪3年時(shí)兩組發(fā)現(xiàn)長徑≥10 mm的腺瘤和結(jié)直腸癌的比例分別為2.9%和5.4%，至隨訪截止時(shí)，相應(yīng)比例分別為6.7%和13.4%，因此有必要在內(nèi)鏡下息肉摘除術(shù)后3年內(nèi)行結(jié)腸鏡復(fù)查。一項(xiàng)meta分析顯示，基線檢查時(shí)腺瘤長徑<10 mm、數(shù)量≤3個(gè)的低危腺瘤患者與未發(fā)現(xiàn)腺瘤者，隨訪中異時(shí)性高危腺瘤的5年累積發(fā)生率分別為4.9%和3.3%，而腺瘤長徑≥10 mm、數(shù)量>3個(gè)或合并高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的高危腺瘤患者，異時(shí)性高危腺瘤5年累積發(fā)生率為17.1%[158]。因此，對(duì)于高危腺瘤患者，應(yīng)進(jìn)行更密切的隨訪。根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)共識(shí)意見，并結(jié)合我國實(shí)際情況，建議結(jié)直腸腺瘤內(nèi)鏡下治療后3年內(nèi)行結(jié)腸鏡復(fù)查；對(duì)于腺瘤數(shù)量>3個(gè)、長徑≥10 mm或合并高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變者，復(fù)查時(shí)間應(yīng)縮短至1～2年[159]。

【陳述26】應(yīng)根據(jù)治療方式、基于病理的治愈性評(píng)估、危險(xiǎn)因素和基礎(chǔ)疾病制訂結(jié)直腸早癌患者內(nèi)鏡下治療后的隨訪方案；結(jié)直腸早癌內(nèi)鏡下治療后應(yīng)密切隨訪至少3年，條件允許者應(yīng)長期隨訪。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱb；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：91.3%

結(jié)直腸早癌內(nèi)鏡下治療3年后復(fù)發(fā)的報(bào)道很少，因此對(duì)于結(jié)直腸早癌患者應(yīng)嚴(yán)密隨訪3年。T1期結(jié)直腸早癌術(shù)后有0%～26.5%的病例在25.6～102.8個(gè)月時(shí)發(fā)生異時(shí)性癌，應(yīng)考慮長期隨訪[149]。建議隨訪時(shí)間為治療后6個(gè)月、1年，之后每年隨訪1次。推薦隨訪時(shí)復(fù)查胸、腹、盆腔CT和結(jié)腸鏡[160]。此外，T1期直腸早癌復(fù)發(fā)比例(4.2%)高于T1期結(jié)腸早癌(1.5%)[161]，故復(fù)查時(shí)應(yīng)仔細(xì)觀察直腸情況。進(jìn)展期腺瘤內(nèi)鏡下分塊切除時(shí)，如分塊切除病理評(píng)估難度大、或黏膜內(nèi)癌水平切緣評(píng)估困難、局部殘留或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，則應(yīng)在術(shù)后3～6個(gè)月內(nèi)完成結(jié)腸鏡隨訪[162-166]。

【陳述27】病理報(bào)告出現(xiàn)以下任一情況時(shí)，建議追加外科腸切除術(shù)并清掃淋巴結(jié)：①黏膜下浸潤深度≥1 000 μm(T1b期)；②脈管浸潤陽性；③低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌或黏液腺癌[167]；④腫瘤出芽分級(jí)為BD2或BD3[167]；⑤基底切緣(垂直切緣)陽性。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱb；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：91.3%

影響結(jié)直腸早癌局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素包括黏膜下浸潤深度[168]、組織學(xué)類型(如低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌、黏液腺癌)[169]、腫瘤出芽分級(jí)和脈管浸潤[167,170]。日本結(jié)腸和直腸癌學(xué)會(huì)(JSCCR)指南指出，黏膜下浸潤深度≥1 000 μm的結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為12.5%[171]。另一項(xiàng)關(guān)于T1b癌(黏膜下浸潤深度>1 000 μm)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)分層的研究[172]表明，雖然黏膜下浸潤深度不符合內(nèi)鏡下根治性標(biāo)準(zhǔn)，但未觀察到其他轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素的病例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率僅為1.3%。因此，并非所有黏膜下浸潤深度>1 000 μm的病例都必須進(jìn)行額外的手術(shù)。應(yīng)在充分考慮除黏膜下浸潤深度以外的其他淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素后，結(jié)合患者身體機(jī)能、社會(huì)背景和意愿作出臨床決策。

腫瘤出芽是pT1結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[173]。腫瘤出芽可分為3級(jí)：0～4個(gè)為BD1級(jí)，5～9個(gè)為BD2級(jí)，≥10個(gè)為BD3級(jí)。此分類有利于pT1結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)程度分級(jí)，BD2和BD3級(jí)與更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。據(jù)報(bào)道，出芽生長的結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率是無出芽生長者的7.74倍，BD3級(jí)結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)21%[174-176]。

基底切緣陽性系指在切除標(biāo)本的黏膜下層邊緣發(fā)現(xiàn)腫瘤組織。局部殘留癌需引起高度關(guān)注，與垂直切緣陰性相比，垂直切緣陽性復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高[177]。 此外，臨床上很難對(duì)垂直切緣陽性的腫瘤進(jìn)行侵襲性評(píng)估，故建議在充分權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益的前提下追加外科手術(shù)。

【陳述28】血清腫瘤標(biāo)志物如CEA、CA19-9對(duì)結(jié)直腸癌具有一定監(jiān)測(cè)價(jià)值，血清腫瘤標(biāo)志物水平持續(xù)升高時(shí)，推薦進(jìn)一步行結(jié)腸鏡檢查。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱb；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：86.4%

CEA是應(yīng)用最為廣泛的結(jié)直腸癌血清學(xué)標(biāo)志物，其他血清腫瘤標(biāo)志物如CA19-9、CA125、CA72-4等也被報(bào)道可用于結(jié)直腸癌的診斷、術(shù)后監(jiān)測(cè)和治療效果監(jiān)測(cè)，但這些標(biāo)志物在結(jié)直腸癌早期診斷和篩查方面的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議。

一項(xiàng)系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示，CEA診斷結(jié)直腸癌的合并敏感性和特異性分別為0.53(95% CI: 0.50～0.56)和0.86(95% CI: 0.85～0.88)；CA19-9分別為0.47(95% CI: 0.44～0.51)和0.92(95% CI: 0.91～0.94)；CA125分別為0.20(95% CI: 0.15～0.26)和0.99(95% CI: 0.98～1.00)[178]。一項(xiàng)納入1 027例樣本(結(jié)直腸癌301例，腺瘤143例，非腫瘤良性結(jié)腸疾病對(duì)照141例，其他癌癥176例，健康對(duì)照266例)的研究[179]結(jié)果表明，在特異性達(dá)到95%的情況下，CEA診斷結(jié)直腸癌的敏感性為43.9%，相應(yīng)cut-off值為4.8 μg/L，AUC為0.77；CA19-9敏感性為22.6%，cut-off值為34.0 U/mL，AUC為0.64；CA72-4敏感性為20.6%，cut-off值為8.0 U/mL，AUC為0.66；AFP敏感性為6.6%，cut-off值為5.8 U/mL，AUC為0.56；CA125敏感性為17.6%，cut-off值為28.3 U/mL，AUC為0.56；CA15-3敏感性為4.0%，cut-off值為33.3 U/mL，AUC為0.53。我國一項(xiàng)研究[180]表明，CEA診斷結(jié)直腸癌的敏感性為46.59%，特異性為80%；CA19-9敏感性為14.39%，特異性為89%；聯(lián)合檢測(cè)可提高血清腫瘤標(biāo)志物的敏感性和特異性。

四、結(jié)直腸癌的三級(jí)預(yù)防

三級(jí)預(yù)防主要是對(duì)癥治療和康復(fù)治療，防止傷殘和促進(jìn)功能恢復(fù)，提高生活質(zhì)量，延長生存期。對(duì)于早中期癌癥患者，可通過手術(shù)切除病灶并輔以合理的輔助治療以提高治愈率；對(duì)于晚期患者，應(yīng)積極采用以提高患者尊嚴(yán)和生活質(zhì)量為目的的姑息治療。除對(duì)疼痛患者進(jìn)行三階梯止痛，給予有效的心理治療以穩(wěn)定患者情緒，調(diào)節(jié)飲食、補(bǔ)充營養(yǎng)，通過醫(yī)療護(hù)理使患者在精神和身體層面獲得最大安慰外[181]，醫(yī)務(wù)工作者還應(yīng)重視進(jìn)展期結(jié)直腸癌的術(shù)后化療、放療、免疫治療、靶向治療等。

【陳述29】對(duì)于結(jié)直腸癌的三級(jí)預(yù)防，宜采用多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作治療模式。

證據(jù)等級(jí)：Ⅰ；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：95.1%

結(jié)直腸癌的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(MDT)協(xié)作治療模式以患者為中心，成員包括胃腸外科、肝外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、放射和超聲影像科以及其他相關(guān)專業(yè)的醫(yī)師。該治療模式是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的主流治療模式，不僅能有效延長患者的中位生存期，還能為部分患者提供根治機(jī)會(huì)。MDT治療模式可根據(jù)腫瘤生物學(xué)特點(diǎn)、病灶可切除性、患者基礎(chǔ)狀態(tài)、并發(fā)癥以及原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的關(guān)系，結(jié)合不同治療目標(biāo)，給予患者最合理的檢查和最恰當(dāng)?shù)闹委煼桨福够颊哌_(dá)到最佳臨床和生存獲益以及更高的生活質(zhì)量。

【陳述30】結(jié)直腸癌患者術(shù)后3～6個(gè)月行輔助化療能提高無病生存率和總生存率。

證據(jù)等級(jí)：Ⅰ；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：84.0%

術(shù)前未接受過化療的高危Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后進(jìn)行輔助化療能提高5年無病生存率和總生存率。輔助化療方案可選擇FOLFOX(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)、CapeOX(卡培他濱+奧沙利鉑)、5-氟尿嘧啶或亞葉酸鈣或卡培他濱單藥。黏膜組織中高水平的具核梭桿菌等致病菌會(huì)降低輔助化療療效[182]。目前對(duì)輔助化療的時(shí)長仍存在爭(zhēng)議，標(biāo)準(zhǔn)化療時(shí)長為6個(gè)月，有研究探討了3個(gè)月輔助化療時(shí)長的可靠性。根據(jù)國際輔助化療持續(xù)時(shí)間評(píng)估(International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy, IDEA)研究[183]結(jié)果，低風(fēng)險(xiǎn)Ⅲ期結(jié)腸癌患者使用CapeOX方案治療3個(gè)月的3年無病生存率與6個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)時(shí)長化療相當(dāng)(83.1%對(duì)83.3%; HR=1.01, 95% CI: 0.90～1.12)，故低風(fēng)險(xiǎn)Ⅲ期結(jié)腸癌患者可考慮3個(gè)月時(shí)長的化療；但高風(fēng)險(xiǎn)Ⅲ期結(jié)腸癌患者6個(gè)月時(shí)長的化療效果優(yōu)于3個(gè)月，無病生存率顯著較高(64.4%對(duì)62.7%; HR=1.12, 95% CI: 1.03～1.23,P=0.01)，故仍應(yīng)接受6個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)時(shí)長化療。高危Ⅱ期結(jié)直腸癌患者的輔助化療方案可參照Ⅲ期患者。如高危Ⅱ期結(jié)直腸癌患者適合以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案，可考慮應(yīng)用3個(gè)月CapeOX方案[184]。

【陳述31】術(shù)前新輔助放療或放化療可提高局部進(jìn)展期直腸癌患者的局部控制率，是目前局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，建議局部進(jìn)展期直腸癌患者術(shù)前常規(guī)評(píng)估新輔助放療或放化療的可行性和必要性。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱa；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：85.2%

目前推薦對(duì)T3N1-2M0或T4N0-2M0的局部進(jìn)展期直腸癌患者采用術(shù)前輔助放療或同步放化療的治療模式[177,185-187]。在12項(xiàng)關(guān)于直腸癌術(shù)前放療(無化療)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，5項(xiàng)顯示術(shù)前放療組局部控制率顯著優(yōu)于單純手術(shù)組[188]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)還觀察到，接受術(shù)前放療的患者5年總生存率明顯優(yōu)于接受單純手術(shù)治療者[189]。荷蘭的CKVO 95-04試驗(yàn)比較了術(shù)前放療聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)與單獨(dú)全直腸系膜切除術(shù)的療效，結(jié)果顯示前者局部控制率顯著升高，但兩種治療模式的2年、5年和10年總生存率無明顯差異[190-191]。相關(guān)meta分析和系統(tǒng)綜述的結(jié)論尚不統(tǒng)一[192-193]，無足夠證據(jù)表明輔助放療能提高直腸癌患者的生存率。

術(shù)前放療可通過射線殺滅腫瘤細(xì)胞，縮小原發(fā)腫瘤病灶，有助于提高直腸癌預(yù)期R0切除率和保留肛門括約肌。由于術(shù)前小腸不是固定于盆腔內(nèi)，因此放療對(duì)消化道的損傷和術(shù)后毒性反應(yīng)較小[188,194]。

【陳述32】直腸MRI是評(píng)估局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療前后分期和療效準(zhǔn)確性較好且最常用的影像學(xué)技術(shù)。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱb；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：93.8%

EUS、CT和MRI均可用于直腸癌放化療后評(píng)估，目前最常用的方法仍是直腸MRI[195-196]。推薦在新輔助放化療前后分別行MRI以明確T、N分期，評(píng)價(jià)治療效果。對(duì)于有MRI禁忌證者，可行增強(qiáng)CT掃描。影像學(xué)檢查須明確腫瘤位置(腫瘤最低緣至肛緣的距離)和長徑、T分期和N分期、直腸系膜和筋膜狀態(tài)以及有無直腸壁外血管侵犯。

【陳述33】結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移病灶可采用姑息減癥放療，如選擇三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療、立體定向放療等，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移，可行病灶的立體定向放射外科治療或全腦放療。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱa；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：87.6%

放療的主要獲益是減輕局部癥狀，提高局部控制率，對(duì)于無法切除的腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移灶，可行強(qiáng)調(diào)放療(IMRT)或立體定向放療(SRT)。多項(xiàng)回顧性研究表明，無論是治愈性治療還是姑息性治療，SRT對(duì)各種轉(zhuǎn)移病灶，尤其是寡轉(zhuǎn)移灶可獲得良好療效。尚缺乏比較SRT與標(biāo)準(zhǔn)療法治療效果的高水平臨床研究。腦轉(zhuǎn)移灶的放療能緩解顱神經(jīng)癥狀和顱內(nèi)高壓癥狀，癥狀改善率為60%～80%，并可通過減少局部復(fù)發(fā)延長生存期[197-198]。根據(jù)相關(guān)系統(tǒng)綜述結(jié)果，立體定向放射外科治療(SRS)、全腦放療和最佳支持治療的中位生存期分別為6.4、4.4和1.8個(gè)月[199]。腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)量≤4個(gè)且每個(gè)轉(zhuǎn)移灶最大徑均<3 cm時(shí)，建議采用SRS，可達(dá)到80%～90%的局部控制率[177]。

【陳述34】靶向治療目前適用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的全身系統(tǒng)治療。

證據(jù)等級(jí)：Ⅰ；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：95.1%

隨著精準(zhǔn)治療的發(fā)展，結(jié)直腸癌分子靶向治療的療效評(píng)價(jià)日益受到重視。目前常用的靶向治療藥物主要包括表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)藥物(如西妥昔單抗、帕尼單抗)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)藥物(如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及其受體藥物(如貝伐珠單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗、瑞戈非尼、呋喹替尼)等。目前尚無證據(jù)表明靶向治療在Ⅱ期或Ⅲ期結(jié)直腸癌的輔助治療中能使患者額外獲益，甚至?xí)霈F(xiàn)相關(guān)不良事件[200-202]。靶向治療推薦用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的全身系統(tǒng)治療。相關(guān)meta分析顯示，RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者使用EGFR抑制劑有明顯的臨床獲益[203-204]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)臨床實(shí)踐指南建議曲妥珠單抗與帕妥珠單抗或拉帕替尼(HER2/EGFR雙抑制劑)聯(lián)用作為伴HER2基因擴(kuò)增的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的后續(xù)治療方案[205]。研究表明，與不含貝伐珠單抗的化療方案相比，貝伐珠單抗與一線化療方案5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)用可改善不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的總生存率[206-207]。相關(guān)meta分析也表明，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線化療方案與貝伐珠單抗聯(lián)用可使患者獲益[208-209]。

【陳述35】應(yīng)于靶向治療開始前進(jìn)行腫瘤相關(guān)基因檢測(cè)，于根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)評(píng)估疾病進(jìn)展后進(jìn)行耐藥相關(guān)基因檢測(cè)。

證據(jù)等級(jí)：Ⅰ；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：96.3%

對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，建議檢測(cè)腫瘤相關(guān)基因KRAS/NRAS、BRAF突變狀態(tài)和HER2基因擴(kuò)增情況[205]。《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2020年版)》推薦對(duì)臨床確診為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者行KRAS、NRAS和BRAF基因突變檢測(cè)，以指導(dǎo)腫瘤靶向治療[139]。對(duì)具有RAS或BRAF基因突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，僅推薦化療聯(lián)合VEGF單抗作為一線治療方案。對(duì)于RAS和BRAF全野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，化療聯(lián)合EGFR單抗或VEGF單抗一線治療能使之獲益。

隨著靶向藥物的廣泛應(yīng)用，研究發(fā)現(xiàn)部分無原發(fā)性耐藥的患者在EGFR單抗治療3～12個(gè)月后對(duì)該藥物不再敏感，此時(shí)對(duì)腫瘤組織、轉(zhuǎn)移灶或血清中的腫瘤細(xì)胞DNA進(jìn)行檢測(cè)，可發(fā)現(xiàn)腫瘤在EGFR單抗治療過程中發(fā)生基因表達(dá)改變，導(dǎo)致獲得性耐藥，主要包括KRAS、BRAF、EGFR受體酪氨酸激酶基因突變以及獲得性HER2擴(kuò)增、c-MET基因突變等[210-211]。此種獲得性耐藥目前無法避免，根據(jù)RECIST 1.1評(píng)估疾病進(jìn)展后，在無法獲取組織標(biāo)本的情況下，可選擇檢測(cè)血清游離腫瘤細(xì)胞DNA，以期早期發(fā)現(xiàn)獲得性耐藥，從而及時(shí)改變治療策略[212]。

【陳述36】不同靶向藥物聯(lián)合治療對(duì)晚期結(jié)直腸癌的有效性仍待驗(yàn)證。應(yīng)重視靶向藥物的不良反應(yīng)。

證據(jù)等級(jí)：Ⅰ；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：90.2%

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是多個(gè)分子信號(hào)通路共同作用的結(jié)果，不同靶向藥物聯(lián)合治療成為晚期結(jié)直腸癌新的治療突破口，但目前臨床試驗(yàn)顯示EGFR單抗聯(lián)合VEGF單抗治療效果不佳。CAIRO-2和PACCE兩項(xiàng)試驗(yàn)比較了EGFR單抗聯(lián)合VEGF單抗治療晚期結(jié)直腸癌的效果，結(jié)果均未顯示總生存率和無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)獲益[213-214]。臨床不推薦EGFR單抗與VEGF單抗聯(lián)用作為晚期結(jié)直腸癌的一線或二線治療。其他分子靶向藥物聯(lián)用的療效尚無進(jìn)一步的試驗(yàn)證實(shí)。

抗EGFR治療的不良反應(yīng)包括皮膚毒性反應(yīng)、骨髓抑制、低鎂血癥等。Pinto等[215]的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)西妥昔單抗治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，60%～80%出現(xiàn)皮疹，嚴(yán)重皮疹比例可達(dá)5%～20%，發(fā)病率和嚴(yán)重程度通常與西妥昔單抗劑量相關(guān)?？笻ER2治療的不良反應(yīng)包括心臟毒性、低鉀血癥、腹痛、皮疹、疲勞等[216-217]。抗VEGF治療的不良反應(yīng)包括高血壓、蛋白尿、血栓、出血等[218-220]。貝伐珠單抗和瑞戈非尼治療的高血壓總發(fā)生率分別為23.6%和44.4%[221]。一項(xiàng)納入33項(xiàng)臨床試驗(yàn)、共6 882例實(shí)體瘤病例的meta分析顯示，接受VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑治療者的蛋白尿發(fā)生率為18.7%[222]。

【陳述37】免疫檢查點(diǎn)抑制劑可作為DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。同時(shí)應(yīng)重視治療相關(guān)不良反應(yīng)和藥物毒性管理。

證據(jù)等級(jí)：Ⅰ；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：88.9%

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor, ICI)的出現(xiàn)為不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者帶來了新的治療選擇。DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷(mismatch repair-deficient, dMMR)/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability-high, MSI-H)型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者是ICI治療的敏感人群。美國食品藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn) 3 種 ICI用于治療dMMR/MSI-H型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，包括兩種程序性死亡受體1(PD-1)單抗，分別為帕博利珠單抗(pembrolizumab)和納武利尤單抗(nivolumab)，以及細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)單抗伊匹單抗(ipilimumab)。近年多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示帕博利珠單抗或納武利尤單抗單用或聯(lián)合伊匹單抗方案可顯著改善dMMR/MSI-H型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療應(yīng)答和PFS[223-225]，為權(quán)威共識(shí)指南所推薦。2021年NCCN結(jié)腸癌指南V2版[205]、《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)結(jié)直腸癌診療指南(2020)》[226]和中國結(jié)直腸癌患者免疫治療專家共識(shí)[227]均建議帕博利珠單抗作為一線方案用于治療dMMR/MSI-H型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌或不耐受強(qiáng)烈治療的dMMR/MSI-H型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-177結(jié)果顯示，dMMR/MSI-H型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌初治患者接受帕博利珠單抗一線治療(153例)，中位PFS(16.5個(gè)月對(duì)8.2個(gè)月；HR=0. 60,P=0.000 2)和客觀應(yīng)答率(objective response rate, ORR; 43.8%對(duì)33.1%)均高于標(biāo)準(zhǔn)治療組(mFOLFOX6或FOLFIRI方案，聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗；154例)，生存期有延長趨勢(shì)，生活質(zhì)量亦更高[223]。多中心、多隊(duì)列、開放標(biāo)簽、非對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)CheckMate-142結(jié)果顯示，119例組織學(xué)確診的dMMR/MSI-H型復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗治療，ORR達(dá)到55%，9個(gè)月和12個(gè)月無進(jìn)展生存率分別為76%和71%，總生存率分別為87%和85%[225]。

根據(jù)常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 5.0)，ICI總體安全，≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率較低：CTLA-4單抗為31%，PD-1單抗為10%。不良反應(yīng)可累及全身所有器官，常見的受累部位有皮膚、胃腸道、腎臟、肝臟、肺、關(guān)節(jié)、肌肉等。神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)毒性罕見，但發(fā)展迅速，是死亡的重要原因。ICI治療過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)相關(guān)不良反應(yīng)，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，采取MDT協(xié)作管理[228]。

【陳述38】DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(Ⅰ-Ⅲ期)可能從包含免疫檢查點(diǎn)抑制劑的術(shù)前新輔助化療方案中獲益。

證據(jù)等級(jí)：Ⅲ；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：82.8%

NICHE研究[229]納入40例可切除結(jié)直腸癌患者，其中21例為dMMR型，20例為DNA錯(cuò)配修復(fù)完整(mismatch repair-proficient, pMMR)型(其中1例同時(shí)為dMMR型)，81%的dMMR型患者和40%的pMMR型患者為Ⅲ期結(jié)直腸癌?；颊呓邮芤疗慰? mg/kg(第1天)聯(lián)合納武利尤單抗3 mg/kg(第1天和第15天)治療，并在6周內(nèi)接受外科手術(shù)治療，結(jié)果顯示20例可評(píng)估的dMMR型患者100%達(dá)到病理學(xué)應(yīng)答，19例為主要病理學(xué)應(yīng)答，12例為完全病理學(xué)應(yīng)答，且安全性良好。所有患者均完成根治性手術(shù)，未發(fā)生手術(shù)延遲。該研究表明，通過新輔助免疫治療，結(jié)直腸癌手術(shù)或可擇期進(jìn)行，且術(shù)后不會(huì)產(chǎn)生預(yù)期外的更多并發(fā)癥。新輔助免疫治療未來是否會(huì)成為dMMR型非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，有待更大樣本、更長隨訪時(shí)間的臨床研究驗(yàn)證。

【陳述39】除藥物臨床研究外，不推薦DNA錯(cuò)配修復(fù)完整/微衛(wèi)星穩(wěn)定型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者單獨(dú)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱ；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：87.7%

90%～95%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌屬于pMMR/微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellite stable, MSS)型，使用ICI單藥治療獲益甚微。多項(xiàng)采用ICI單藥治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的國際性臨床研究均未在pMMR/MSS型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中觀察到有效應(yīng)答[230]。通過其他分子標(biāo)志物篩選出免疫治療可能的獲益人群以及探索聯(lián)合治療方案是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。目前已公布的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，阿特珠單抗(atezolizumab)聯(lián)合絲裂原細(xì)胞外激酶抑制劑考比替尼(cobimetinib)無法提高pMMR/MSS型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的ORR或總生存期(overall survival, OS)[231]。納武利尤單抗與抗血管生成藥物瑞戈非尼聯(lián)合治療pMMR/MSS型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)(REGONIVO研究)初步顯示該方案可使患者臨床獲益，但需Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證[232]。綜上所述，不推薦pMMR/MSS型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者單獨(dú)使用ICI治療，鼓勵(lì)該類患者積極參與免疫治療聯(lián)合抗血管藥物或抗EGFR藥物的臨床試驗(yàn)。

【陳述40】嵌合抗原受體T細(xì)胞、腫瘤疫苗等免疫治療方法在結(jié)直腸癌的治療中具有一定前景，但有待進(jìn)一步臨床研究驗(yàn)證。

證據(jù)等級(jí)：Ⅲ；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：86.4%

細(xì)胞免疫療法又稱過繼性細(xì)胞免疫治療(adoptive cell transfer therapy)，是將體內(nèi)具有抗腫瘤活性的細(xì)胞分離后，經(jīng)誘導(dǎo)、修飾、培養(yǎng)、擴(kuò)增后再回輸至患者體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的免疫療法。在結(jié)直腸癌的過繼性細(xì)胞免疫治療中，嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor-expressing T-cells, CAR-T)療法為研究熱點(diǎn)，迄今已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了眾多新型潛在靶點(diǎn)，如自然殺傷細(xì)胞NKG2D(natural killer group 2 member D)分子、CEA、上皮細(xì)胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule, EpCAM)、鳥苷酸環(huán)化酶C(guanylyl cyclase C, GUCY2C)，但療效報(bào)道不一[233-234]。目前在美國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(ClinicalTrials.gov)已有10余項(xiàng)處于不同研究階段的有關(guān)結(jié)直腸癌CAR-T療法的臨床試驗(yàn)注冊(cè)。

腫瘤疫苗是指將腫瘤抗原以多種形式導(dǎo)入患者體內(nèi)以激活免疫反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的免疫治療方法。針對(duì)結(jié)直腸癌的腫瘤疫苗研究已開展多年，新近報(bào)道中的PolyPEPI1018和Ad5-GUCY2C-PADRE疫苗[235]因能顯著延緩腫瘤進(jìn)展而備受關(guān)注，但仍處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段。至今尚無相關(guān)治療方案獲得上市許可。

【陳述41】非特異性主動(dòng)免疫治療有助于增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，與化療聯(lián)合應(yīng)用可能有助于提高療效。

證據(jù)等級(jí)：Ⅲ；推薦等級(jí)：C；陳述同意率：82.7%

胸腺肽α1作為一種免疫增強(qiáng)劑，與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用可顯著改善被化療抑制的機(jī)體免疫功能，加速T細(xì)胞恢復(fù)，減少化療相關(guān)不良反應(yīng)，增強(qiáng)患者對(duì)化療的耐受性[236]。細(xì)菌疫苗如霍亂疫苗亦可作為免疫調(diào)節(jié)劑使用。一項(xiàng)納入175例晚期結(jié)直腸癌患者的研究[237]顯示，與未接種霍亂疫苗對(duì)照組相比，接種霍亂疫苗組癌癥相關(guān)死亡率降低47%，全因死亡率降低41%。另一項(xiàng)回顧性研究[238]分析了接受GOLFIG化學(xué)免疫治療方案[吉西他濱+FLOFOX方案聯(lián)合重組白細(xì)胞介素-2(IL-2)和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)]治療的179例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存情況，其中位PFS和OS分別為15.28個(gè)月和24.6個(gè)月，與單用FOLFOX方案相比，PFS更長且OS有延長趨勢(shì)。上述研究表明，聯(lián)合非特異性免疫治療或聯(lián)合應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑，可提高晚期結(jié)直腸癌患者的化療療效，改善預(yù)后。

五、遺傳性結(jié)直腸癌的預(yù)防

【陳述42】首次診斷為結(jié)直腸癌的患者，應(yīng)檢測(cè)錯(cuò)配修復(fù)蛋白或微衛(wèi)星穩(wěn)定性情況，以明確是否存在DNA錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷，并由此指導(dǎo)測(cè)序分析基因胚系突變情況。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱb；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：88.9%

林奇綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，與錯(cuò)配修復(fù)基因胚系突變有關(guān)，包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2，其中MLH1和MSH2基因突變攜帶者具有較高的結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)[239]。此外，當(dāng)EpCAM基因缺失時(shí)，MSH2啟動(dòng)子區(qū)高甲基化所致的基因沉默也可誘發(fā)林奇綜合征[240]。林奇綜合征的基因胚系突變篩查流程見圖1。

LS：林奇綜合征；IHC：免疫組化法；MSI：微衛(wèi)星不穩(wěn)定；dMMR：錯(cuò)配修復(fù)缺陷

目前推薦錯(cuò)配修復(fù)基因檢測(cè)、免疫組化法檢測(cè)錯(cuò)配修復(fù)蛋白和微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability, MSI)檢測(cè)三種方法進(jìn)行林奇綜合征遺傳學(xué)評(píng)估，其中錯(cuò)配修復(fù)基因突變檢測(cè)最為可靠。傳統(tǒng)基因胚系突變檢測(cè)采用桑格(Sanger)法測(cè)序，只能逐個(gè)檢測(cè)可疑突變基因，而二代測(cè)序可一次性檢測(cè)多個(gè)候選基因，明顯提高了檢測(cè)效率和診斷率，多基因聯(lián)合檢測(cè)可作為可疑遺傳性結(jié)直腸癌患者基因突變檢測(cè)的首選方法[241]。免疫組化法提示任一錯(cuò)配修復(fù)蛋白(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)缺失即為錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷，經(jīng)免疫組化法明確診斷的錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷結(jié)直腸癌患者，建議進(jìn)一步行基因胚系突變檢測(cè)；如MLH1蛋白表達(dá)缺失，需排除BRAF基因突變或MLH1基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化[242]。MSI檢測(cè)也可反映錯(cuò)配修復(fù)功能，NCCN指南推薦5個(gè)常用檢測(cè)位點(diǎn)：BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346和D17S250；≥2個(gè)位點(diǎn)不穩(wěn)定稱為MSI-H，1個(gè)位點(diǎn)不穩(wěn)定稱為低度MSI(MSI-low, MSI-L)，無位點(diǎn)不穩(wěn)定稱為MSS。建議MSI-H結(jié)直腸癌患者進(jìn)一步檢測(cè)錯(cuò)配修復(fù)基因胚系突變或MLH1基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化[243]。

【陳述43】林奇綜合征患者及其家系成員應(yīng)定期接受結(jié)腸鏡隨訪和息肉切除術(shù)以降低結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)進(jìn)行腸外腫瘤監(jiān)測(cè)。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱb；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：97.5%

林奇綜合征患者及其家系成員患結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌以及其他惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，且不同錯(cuò)配修復(fù)基因突變攜帶者的腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在差異，建議定期行結(jié)腸鏡檢查并聯(lián)合息肉切除術(shù)以降低結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[244]。

攜帶MLH1或MSH2基因突變的林奇綜合征患者應(yīng)從25歲開始接受結(jié)腸鏡檢查，每1～2年復(fù)查1次，如家系成員中最早發(fā)病者年齡小于25歲，則篩查初始年齡提前2～5年；MSH6或PMS2基因突變攜帶者應(yīng)從35歲開始接受結(jié)腸鏡檢查，每2～3年復(fù)查1次，如家系成員中最早發(fā)病者年齡小于30歲，則篩查初始年齡提前2～5年[245]。林奇綜合征家系中未行基因檢測(cè)的成員，隨訪策略與基因突變攜帶者相同，經(jīng)基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)突變者則按一般風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行隨訪。

我國林奇綜合征患者的腸外腫瘤以胃癌最為多見，其次為子宮內(nèi)膜癌，建議患者從30～35歲開始每3～5年進(jìn)行1次胃鏡檢查[246]。對(duì)于攜帶錯(cuò)配修復(fù)基因突變且無生育需求的女性，可考慮行子宮和雙側(cè)附件預(yù)防性切除術(shù)，否則建議每1～2年進(jìn)行1次子宮內(nèi)膜活檢，定期行經(jīng)陰道子宮雙側(cè)附件區(qū)超聲檢查和血清CA125檢測(cè)[247]。

【陳述44】首次發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌的林奇綜合征患者應(yīng)制訂個(gè)體化手術(shù)方案。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱb；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：95.1%

對(duì)于初診時(shí)發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌的林奇綜合征患者，需綜合考慮年齡、術(shù)后隨訪依從性等因素以制訂個(gè)體化治療方案，一般治療方式包括節(jié)段性結(jié)腸切除術(shù)、結(jié)腸次全切除術(shù)和全結(jié)腸切除術(shù)[248]。研究[249]表明節(jié)段性結(jié)腸切除術(shù)后5年、10年異時(shí)性結(jié)直腸癌累積風(fēng)險(xiǎn)分別為8.4%和20.4%。目前尚無證據(jù)表明結(jié)腸次全切除術(shù)和全結(jié)腸切除術(shù)可顯著延長首次發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌的林奇綜合征患者的生存期，且節(jié)段性結(jié)腸切除術(shù)后患者的生活質(zhì)量優(yōu)于行結(jié)腸次全切除術(shù)和全結(jié)腸切除術(shù)者。

【陳述45】建議對(duì)以下可疑為腺瘤性息肉綜合征(包括家族性腺瘤性息肉病、MUTYH相關(guān)息肉病)的患者行基因檢測(cè)，主要是APC基因和MUTYH基因：①結(jié)直腸腺瘤性息肉數(shù)量≥10個(gè)，且有結(jié)直腸癌個(gè)人史或家族史；②腺瘤性息肉綜合征家族史；③結(jié)直腸腺瘤史且有家族性腺瘤性息肉病腸外表現(xiàn)。

證據(jù)等級(jí)：Ⅲ；推薦等級(jí)：C；陳述同意率：96.3%

腺瘤性息肉綜合征包括經(jīng)典型FAP、衰減型FAP和MUTYH相關(guān)息肉病。FAP是一種常染色體顯性遺傳病，與APC基因突變有關(guān)，其陽性檢出率為70%～79%[250-251]；而MUTYH相關(guān)息肉病是由MUTYH雙等位基因突變引起，是APC基因突變檢測(cè)陰性的常染色體隱性遺傳病，MUTYH基因陽性突變率最高為11%～12%[252]。我國學(xué)者關(guān)于中國FAP患者基因突變譜的研究[253]表明，APC、MUTYH基因突變率分別為76.09%和6.52%，同時(shí)存在APC、MUTYH(雙基因)突變的比例約為8.7%。歐美人群MUTYH基因突變熱點(diǎn)為Y179C和G396D[252]，但目前尚無針對(duì)中國人群的相關(guān)報(bào)道。建議對(duì)可疑腺瘤性息肉綜合征患者同時(shí)行APC、MUTYH基因突變檢測(cè)，有明確突變患者的家系成員也應(yīng)行相關(guān)基因突變位點(diǎn)檢測(cè)。APC基因檢測(cè)結(jié)果為陰性時(shí)，應(yīng)行MUTYH基因檢測(cè)，如MUTYH基因出現(xiàn)等位基因突變，或MUTYH基因兩條鏈均包含致病性突變，可確診MUTYH相關(guān)息肉病[253-255]?；驒z測(cè)方法主要包括一代測(cè)序結(jié)合多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)和多基因組合的二代高通量測(cè)序[256]。腺瘤性息肉綜合征的基因篩查檢測(cè)流程見圖2。

FAP：家族性腺瘤性息肉??；CFAP：經(jīng)典型家族性腺瘤性息肉?。籄FAP：衰減型家族性腺瘤性息肉病

【陳述46】臨床診斷為經(jīng)典型家族性腺瘤性息肉病的患者，建議根據(jù)結(jié)腸表型從10～15歲開始每1～3年進(jìn)行1次結(jié)腸鏡檢查；衰減型家族性腺瘤性息肉病患者從18～20歲開始每2年進(jìn)行1次結(jié)腸鏡檢查。

證據(jù)等級(jí)：Ⅲ；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：96.3%

攜帶致病性基因突變的經(jīng)典型FAP家系成員通常于青春期發(fā)病，建議從10～15歲開始每1～3年進(jìn)行1次結(jié)腸鏡篩查[257]，一旦發(fā)現(xiàn)息肉，則每年進(jìn)行1次結(jié)腸鏡檢查并行息肉切除術(shù)，以降低息肉負(fù)荷，推遲因息肉負(fù)荷過重或發(fā)生結(jié)直腸癌而需行外科手術(shù)治療的時(shí)間，從而延長生存期。對(duì)于有直腸出血、腹瀉或黏液便等息肉病相關(guān)癥狀的FAP患者，無論年齡大小，均應(yīng)行結(jié)腸鏡檢查，特別是存在密碼子1309結(jié)構(gòu)性致病性突變的患者，因其患癌風(fēng)險(xiǎn)更高[245]。衰減型FAP家系成員從18～20歲開始每2年進(jìn)行1次結(jié)腸鏡檢查。

【陳述47】臨床診斷為經(jīng)典型家族性腺瘤性息肉病和衰減型家族性腺瘤性息肉病的患者，建議從25～30歲開始監(jiān)測(cè)相關(guān)結(jié)直腸外腫瘤。

證據(jù)等級(jí)：Ⅲ；推薦等級(jí)：C；陳述同意率：95.0%

經(jīng)典型FAP和衰減型FAP患者的上消化道監(jiān)測(cè)開始時(shí)間目前尚無定論，推薦從發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸息肉時(shí)或25歲開始，每3年進(jìn)行1次胃鏡檢查[245]。研究顯示58%～74%的FAP患者存在十二指腸腺瘤病，癌變風(fēng)險(xiǎn)為3%～5%甚至更高[258-259]，建議根據(jù)Spigelman分級(jí)決定十二指腸鏡隨訪時(shí)間間隔[260-261](表2、表3)。FAP患者胃底腺息肉癌變比例約為0.6%[258]，發(fā)生高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變或浸潤癌時(shí)應(yīng)行內(nèi)鏡或手術(shù)治療；甲狀腺癌的篩查應(yīng)從17～19歲開始，每2～5年進(jìn)行1次甲狀腺超聲檢查[257]；對(duì)于攜帶基因突變的嬰幼兒，建議從出生起每6個(gè)月進(jìn)行1次AFP檢測(cè)和肝臟超聲檢查，直至7歲；腹內(nèi)纖維瘤的篩查應(yīng)包括每年進(jìn)行規(guī)范的腹壁觸診，如患者有相應(yīng)癥狀或纖維瘤家族史，腸切除術(shù)后 1～3年應(yīng)進(jìn)行一次全腹MRI/CT檢查，此后每5～10年復(fù)查1次；對(duì)于其他腸外器官，目前尚無統(tǒng)一的隨訪方案[245,262]。

表2 十二指腸腺瘤病Spigelman評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

表3 十二指腸腺瘤病隨訪時(shí)間間隔

【陳述48】應(yīng)根據(jù)家族性腺瘤性息肉病患者的年齡、息肉負(fù)荷和一般情況綜合考慮行結(jié)直腸切除術(shù)的時(shí)間。

證據(jù)等級(jí)：Ⅲ；推薦等級(jí)：C；陳述同意率：91.4%

目前對(duì)于FAP患者預(yù)防性結(jié)直腸切除的時(shí)間尚無定論，應(yīng)根據(jù)患者年齡、息肉負(fù)荷和一般情況綜合考慮[257]。內(nèi)鏡下可治療的息肉建議直接行內(nèi)鏡下切除術(shù)，如發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌或內(nèi)鏡下無法切除的癌前病變，應(yīng)立即行全結(jié)直腸切除術(shù)。

【陳述49】有研究表明家族性腺瘤性息肉病化學(xué)預(yù)防有效，但仍需更多證據(jù)支持。

證據(jù)等級(jí)：Ⅰ；推薦等級(jí)：C；陳述同意率：88.9%

NSAIDs是最常使用的化學(xué)預(yù)防藥物，其中舒林酸的研究和應(yīng)用最為廣泛。一項(xiàng)納入22例FAP患者(其中18例未行結(jié)腸切除術(shù))的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究[263]顯示，舒林酸150 mg bid治療9個(gè)月后，患者腺瘤數(shù)量減少56%，平均腺瘤最大徑縮小65%。盡管舒林酸、塞來昔布、羅非昔布和吲哚美辛均可在短期內(nèi)減少腺瘤負(fù)荷[264-267]，但能否實(shí)現(xiàn)腫瘤的長期預(yù)防尚缺乏有力證據(jù)[268-269]。另有一項(xiàng)納入92例FAP患者的隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究[270]提示，舒林酸和EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼(erlotinib)聯(lián)合治療6個(gè)月后，F(xiàn)AP患者的結(jié)直腸息肉負(fù)荷顯著降低。

【陳述50】在診斷Peutz-Jeghers綜合征的同時(shí)，應(yīng)分析其罹患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)并制訂監(jiān)測(cè)策略。

證據(jù)等級(jí)：Ⅲ；推薦等級(jí)：C；陳述同意率：95.1%

Peutz-Jeghers綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，診斷需滿足以下條件之一：①胃腸道多發(fā)(≥2個(gè))錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉；②有Peutz-Jeghers綜合征家族史，無論錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉數(shù)量；③有Peutz-Jeghers綜合征家族史，特定部位(口唇、頰黏膜、生殖器、手指或足趾)皮膚黏膜色素沉著；④無論錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉數(shù)量，有特定部位皮膚黏膜色素沉著；⑤有STK11基因致病性突變[271]。除胃腸道癌風(fēng)險(xiǎn)增加外，Peutz-Jeghers綜合征還與乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、膽囊癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。一項(xiàng)納入419例Peutz-Jeghers綜合征患者的研究[272]顯示，其30、40、50、60、70歲發(fā)生消化系統(tǒng)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)分別為1%、9%、15%、33%和57%。另一項(xiàng)研究[273]對(duì)來自48個(gè)家系的63例Peutz-Jeghers綜合征患者隨訪2～41年(中位隨訪期10年)，結(jié)果顯示腸外癌以乳腺癌和胰腺癌最為常見。

無癥狀Peutz-Jeghers綜合征患者建議從8歲開始通過胃鏡、結(jié)腸鏡或可視化膠囊內(nèi)鏡進(jìn)行消化道癌篩查；對(duì)小腸的監(jiān)測(cè)建議每年1次，連續(xù)監(jiān)測(cè)3年[274-275]。如基線檢查均正常，則可推遲至18歲后繼續(xù)接受篩查，每2～3年進(jìn)行1次胃腸鏡和影像學(xué)檢查；如基線檢查發(fā)現(xiàn)息肉，則需按上述方法重復(fù)監(jiān)測(cè)3年。有癥狀的Peutz-Jeghers綜合征患者需更早開始進(jìn)行監(jiān)測(cè)[245]。對(duì)于乳腺癌的監(jiān)測(cè)，應(yīng)從25歲左右開始每年進(jìn)行1次乳腺鉬靶和乳腺M(fèi)RI檢查，每6個(gè)月進(jìn)行1次臨床乳房檢查。對(duì)于胰腺癌的監(jiān)測(cè)，應(yīng)從30歲開始每1～2年進(jìn)行1次增強(qiáng)磁共振胰膽管成像(MRCP)或EUS檢查。對(duì)于卵巢癌的監(jiān)測(cè)，建議從8歲開始每年進(jìn)行體檢，并觀察是否存在性早熟[274]。

【陳述51】推薦選擇性息肉切除術(shù)預(yù)防Peutz-Jeghers綜合征息肉癌變和相關(guān)并發(fā)癥。小腸息肉最大徑>1.5 cm或最大徑≤1.5 cm但有癥狀者，建議行息肉切除術(shù)預(yù)防腸套疊。

證據(jù)等級(jí)：Ⅲ；推薦等級(jí)：C；陳述同意率：88.8%

Peutz-Jeghers綜合征患者進(jìn)行內(nèi)鏡隨訪時(shí)，需評(píng)估息肉有無進(jìn)行性增大或惡變，并對(duì)最大徑>1.5 cm的小腸息肉行內(nèi)鏡下切除以預(yù)防息肉癌變和相關(guān)并發(fā)癥，如貧血或出血。腸套疊是該病患兒最重要的并發(fā)癥，兒童期累積發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為50%～68%，在確診腸套疊病例中，息肉中位最大徑為35 mm (15～60 mm)[275]，因此應(yīng)對(duì)小腸息肉最大徑>1.5 cm或最大徑雖≤1.5 cm但有癥狀者盡早進(jìn)行干預(yù)，干預(yù)方法包括內(nèi)鏡、手術(shù)或MDT聯(lián)合治療，主要取決于患者年齡、息肉大小、位置以及技術(shù)可行性等[274]。

【陳述52】幼年性息肉病綜合征患者及其家系成員建議接受結(jié)直腸監(jiān)測(cè)和基因胚系突變檢測(cè)。

證據(jù)等級(jí)：Ⅲ；推薦等級(jí)：C；陳述同意率：91.4%

幼年性息肉病綜合征是以胃腸道多發(fā)幼年性息肉為特征的常染色體顯性遺傳病，符合以下條件之一即可診斷：①結(jié)直腸幼年性息肉數(shù)量≥5個(gè)；②全胃腸道有幼年性息肉；③有幼年性息肉病綜合征家族史，不論幼年性息肉數(shù)量；④有BMPR1A或SMAD4基因突變[245]。該病好發(fā)于2～8歲兒童，臨床癥狀以直腸出血、息肉脫垂、黑便、腹痛多見，息肉有癌變傾向。一項(xiàng)納入來自30個(gè)家系的44例幼年性息肉病綜合征患者的單中心回顧性研究[276]表明，在已切除的息肉中，8.3%(65/787)發(fā)生低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。另一項(xiàng)隊(duì)列研究[277]發(fā)現(xiàn)，幼年性息肉病綜合征患者一生中發(fā)生結(jié)直腸癌的累積風(fēng)險(xiǎn)為38.7%。

對(duì)于無癥狀的幼年性息肉病綜合征患者，建議從12～15歲開始進(jìn)行結(jié)腸鏡監(jiān)測(cè)，根據(jù)結(jié)腸表型每1～3年檢查1次[278]。對(duì)于家系成員中未發(fā)現(xiàn)SMAD4、BMPR1A基因突變且未發(fā)現(xiàn)息肉的高危人群，可每5年進(jìn)行1次結(jié)腸鏡檢查；如發(fā)現(xiàn)息肉，可選擇內(nèi)鏡下切除、外科干預(yù)或密切隨訪，并根據(jù)息肉大小、數(shù)量和病理結(jié)果適當(dāng)縮短隨訪時(shí)間間隔。如內(nèi)鏡下干預(yù)無法控制息肉負(fù)荷或無法有效監(jiān)測(cè)癌癥發(fā)生，或已出現(xiàn)息肉相關(guān)癥狀如出血、貧血，則可考慮行結(jié)直腸切除術(shù)[257]。對(duì)于SMAD4基因突變者，應(yīng)監(jiān)測(cè)遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT)，許多幼年性息肉病綜合征患者伴發(fā)HHT，臨床特征包括鼻出血、毛細(xì)血管擴(kuò)張、杵狀指、內(nèi)臟動(dòng)靜脈畸形等。如患者家系中存在SMAD4基因突變，則嬰兒應(yīng)在出生后6個(gè)月內(nèi)行SMAD4基因突變檢測(cè)[278]。對(duì)于存在特定基因(SMAD4 或BMPR1A)突變的幼年性息肉病綜合征患者，建議其一級(jí)親屬行相關(guān)基因檢測(cè)，以確定監(jiān)測(cè)策略[279]；胚系突變攜帶者應(yīng)按患者隨訪標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

【陳述53】建議鋸齒狀息肉病綜合征患者及其家系成員定期進(jìn)行結(jié)腸鏡監(jiān)測(cè)，并及時(shí)切除息肉。

證據(jù)等級(jí)：Ⅲ；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：97.5%

鋸齒狀息肉病綜合征是一種以結(jié)腸多發(fā)鋸齒狀息肉為臨床特征的遺傳性疾病[280]，世界衛(wèi)生組織(WHO)建議滿足以下任意一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)即可診斷：①近端直腸鋸齒狀息肉數(shù)量≥5個(gè)，最大徑均≥5 mm，其中至少2個(gè)最大徑≥10 mm；②鋸齒狀息肉(不論大小)數(shù)量≥20個(gè)，其中≥5個(gè)位于近端直腸[281]。在明確診斷鋸齒狀息肉病綜合征之前，應(yīng)行基因檢測(cè)以排除其他息肉病綜合征。一項(xiàng)meta分析表明，在發(fā)生結(jié)直腸癌的鋸齒狀息肉病綜合征患者中，40%(95% CI: 18%～64%)可檢測(cè)到MSI,49%(95% CI: 33%～64%)可檢測(cè)到BRAF基因突變[282]。鋸齒狀息肉病綜合征患者因結(jié)直腸內(nèi)有大量鋸齒狀息肉，結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。歐洲一項(xiàng)納入434例鋸齒狀息肉病綜合征患者的多中心回顧性隊(duì)列研究[283]中，29.3%(127例)的患者發(fā)生結(jié)直腸癌。

對(duì)于鋸齒狀息肉病綜合征患者，建議通過結(jié)腸鏡切除所有最大徑≥5 mm的息肉。對(duì)滿足以下至少一項(xiàng)條件的患者，建議每年進(jìn)行1次結(jié)腸鏡檢查：①發(fā)現(xiàn)≥1個(gè)進(jìn)展期鋸齒狀息肉，即息肉最大徑≥10 mm和(或)伴上皮內(nèi)瘤變；②發(fā)現(xiàn)≥1個(gè)進(jìn)展期腺瘤，即腺瘤最大徑≥10 mm和(或)高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和(或)絨毛組織成分≥25%；③發(fā)現(xiàn)≥5個(gè)無蒂鋸齒狀病變(不論大小)和(或)增生性息肉最大徑≥5 mm。如以上3項(xiàng)條件均不符合，可將結(jié)腸鏡檢查間隔時(shí)間延長為每2年1次。鋸齒狀息肉病綜合征患者的一級(jí)親屬從40歲開始，每5年進(jìn)行1次結(jié)腸鏡檢查，如既往已確診結(jié)直腸癌，則應(yīng)從30歲開始進(jìn)行監(jiān)測(cè)[284-285]。

六、炎癥性腸病癌變的預(yù)防

【陳述54】炎癥性腸病是結(jié)直腸癌的癌前疾病。潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)生癌變的高危因素包括病程超過10年、全結(jié)腸病變、年輕起病。反復(fù)炎癥是癌變發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱa；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：96.3%

IBD是結(jié)直腸癌的癌前疾病，IBD患者結(jié)直腸癌發(fā)病率明顯升高，UC與結(jié)直腸癌的關(guān)系更為密切[286]。我國一項(xiàng)多中心回顧性研究[287]表明，UC總體癌變率為0.81%，其中58.6%的病例病程超過10年，79.3%為全結(jié)腸病變。亞洲地區(qū)基于人群隊(duì)列研究的系統(tǒng)綜述和meta分析顯示，UC患者結(jié)直腸癌總體患病率為0.85%，病程為10年、20年、30年的患者累積癌變風(fēng)險(xiǎn)分別為0.02%、4.81%和13.91%，與歐美地區(qū)相似[288]。與散發(fā)性結(jié)直腸癌相比，年輕起病、多灶性病變?yōu)閁C相關(guān)結(jié)直腸癌的主要特點(diǎn)[289]。UC癌變相關(guān)基因包括NCOR2和MECP2，多涉及核因子-κB(NF-κB)和甲基化途徑，與散發(fā)性結(jié)直腸癌有所區(qū)別[290]。

病變范圍和年輕起病是UC癌變的高危因素，廣泛結(jié)腸型、左半結(jié)腸型、直腸型UC的癌變風(fēng)險(xiǎn)分別為1.42%(95% CI: 0.83%～2.42%)、0.56%(95% CI: 0.38%～0.83%)和0.18%(95% CI: 0.10%～0.31%;P均<0.01)，廣泛結(jié)腸型和左半結(jié)腸型UC癌變風(fēng)險(xiǎn)明顯高于直腸型UC；研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)不同地域的UC相關(guān)結(jié)直腸癌發(fā)病率存在差異，日本、英國、奧地利最高，加拿大和韓國最低[291]。

UC患者中，30歲之前起病者的癌變風(fēng)險(xiǎn)明顯高于30歲及之后起病者，分別為8.2%(95% CI: 1.8%～14.6%)和1.8%(95% CI: 0.9%～2.7%)[286]。其他高危因素還包括吸煙、飲酒、一級(jí)親屬有結(jié)直腸癌病史等。

對(duì)于克羅恩病(Crohn’s disease, CD)的癌變問題目前尚在研究中，基于人群的研究發(fā)現(xiàn)長期罹患CD并不增加結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)，尤其是病變局限于小腸的CD[292]。與所有高危因素相比，反復(fù)炎癥是IBD相關(guān)結(jié)直腸癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

【陳述55】5-氨基水楊酸通過控制炎癥和維持緩解對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)癌變有一定預(yù)防作用，但在預(yù)防克羅恩病癌變中的作用尚未明確。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱa；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：86.4%

反復(fù)炎癥反應(yīng)是IBD癌變的病理學(xué)基礎(chǔ)，因此控制炎癥反應(yīng)、維持病變緩解在預(yù)防IBD腫瘤發(fā)生方面具有重要作用。5-氨基水楊酸(5-ASA)作為治療輕中度UC的一線藥物，在控制炎癥反應(yīng)和維持緩解方面具有重要作用。我國一項(xiàng)多中心回顧性研究[287]表明，5-ASA對(duì)UC癌變具有保護(hù)作用(OR=0.368, 95% CI: 0.173～0.782)，而激素的使用與癌變發(fā)生率無相關(guān)性。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和meta分析納入31項(xiàng)研究、共2 137例IBD相關(guān)結(jié)直腸腫瘤患者(76%為結(jié)直腸癌)，發(fā)現(xiàn)5-ASA對(duì)結(jié)直腸腫瘤有明顯預(yù)防作用(RR=0.57, 95% CI: 0.45～0.71)，基于醫(yī)院的研究得出的預(yù)防作用較基于人群的研究更明顯(基于醫(yī)院：RR=0.46, 95% CI: 0.34～0.61；基于人群：RR=0.70, 95% CI: 0.52～0.94)；分析還表明5-ASA對(duì)UC的保護(hù)作用優(yōu)于CD(UC: RR=0.50, 95% CI: 0.38～0.64; CD: RR=0.76, 95% CI: 0.43～1.33)[293]。另一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和meta分析亦得出類似結(jié)果，并提出5-ASA ≥1.2 g/d維持治療可降低IBD癌變風(fēng)險(xiǎn)[294]。然而一項(xiàng)基于中國香港地區(qū)2 103例IBD患者(其中UC 1 246例)的研究[295]發(fā)現(xiàn)，5-ASA在IBD患者中并無預(yù)防結(jié)直腸癌發(fā)生的作用(HR=1.22, 95% CI: 0.60～2.48,P=0.593)，后續(xù)仍需進(jìn)一步分析5-ASA對(duì)IBD相關(guān)結(jié)直腸癌的預(yù)防作用。

【陳述56】硫唑嘌呤和生物制劑能有效控制炎癥并促進(jìn)黏膜愈合，在預(yù)防炎癥性腸病癌變中的作用還需進(jìn)一步研究確定。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱb；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：96.3%

IBD治療中常用的免疫抑制劑有硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等。免疫抑制劑在控制炎癥、維持緩解和黏膜愈合方面具有重要作用。免疫抑制劑預(yù)防IBD癌變的研究以硫唑嘌呤為主。一項(xiàng)前瞻性觀察性隊(duì)列研究[296]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于病程超過10年、結(jié)腸受累≥50%的長期廣泛性結(jié)腸炎患者，硫唑嘌呤能顯著降低高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.28, 95% CI: 0.09～0.89,P=0.03)。另一項(xiàng)納入2 578例IBD患者的人群隊(duì)列研究[297]亦表明，硫唑嘌呤能顯著降低進(jìn)展期結(jié)直腸腫瘤風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.10, 95% CI: 0.01～0.75)。

生物制劑是目前治療中重度IBD的常用藥物，在誘導(dǎo)和維持疾病緩解、促進(jìn)黏膜愈合方面有較好的療效。由于生物制劑應(yīng)用時(shí)間尚短，目前僅有少量臨床研究認(rèn)為腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抗體在預(yù)防IBD癌變中有一定作用。一項(xiàng)納入173例IBD相關(guān)結(jié)直腸癌患者的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，抗TNF-α治療對(duì)IBD癌變具有顯著保護(hù)作用(OR=0.09, 95% CI: 0.01～0.68,P=0.02)；而丹麥一項(xiàng)全國性人群隊(duì)列研究卻發(fā)現(xiàn)，抗TNF-α治療對(duì)于降低IBD相關(guān)結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)并無明顯作用(RR=1.06, 95% CI: 0.33～3.40)[298]。 隨著生物制劑在臨床實(shí)踐中的長期應(yīng)用，其對(duì)IBD癌變的預(yù)防作用還需進(jìn)一步證實(shí)。

【陳述57】我國缺乏原發(fā)性硬化性膽管炎作為炎癥性腸病癌變高危因素的相關(guān)數(shù)據(jù)，尚無證據(jù)表明熊去氧膽酸有預(yù)防炎癥性腸病癌變的作用。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱb；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：95.1%

原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)也是IBD癌變的高危因素之一。有研究[299]表明，伴有PSC且40歲之前起病的IBD患者發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)是單純IBD患者的4倍，但不同地域的情況有一定差異。歐美和亞洲國家PSC合并IBD的發(fā)病率存在差異，分別為60%～80%和20%～34%[300-301]。我國的初步研究未發(fā)現(xiàn)PSC與IBD癌變之間存在相關(guān)性，可能與亞洲國家PSC合并IBD發(fā)病率較低有關(guān)[287,302]。熊去氧膽酸雖有改善膽汁淤積的作用，但國內(nèi)外共識(shí)尚不推薦其作為PSC的常規(guī)治療藥物。另有研究[303]顯示，PSC合并UC患者長期使用高劑量熊去氧膽酸會(huì)增加結(jié)直腸腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

【陳述58】微生態(tài)制劑有助于維持炎癥性腸病緩解，其在預(yù)防癌變中的作用需進(jìn)一步臨床研究驗(yàn)證。

證據(jù)等級(jí)：Ⅲ；推薦等級(jí)：C；陳述同意率：90.1%

微生態(tài)制劑在緩解UC炎癥反應(yīng)方面有一定療效。一項(xiàng)納入38項(xiàng)研究的meta分析顯示，益生菌、益生元和合生元可通過調(diào)控腸道微生態(tài)促進(jìn)并維持IBD緩解，在UC中的作用更為明顯[304]。研究認(rèn)為含雙歧桿菌、乳酸桿菌的復(fù)合微生態(tài)制劑緩解IBD炎癥反應(yīng)的效果更為明確[305]。目前僅有少量研究表明益生菌具有預(yù)防結(jié)直腸癌發(fā)生的作用[306]，更多的是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)益生菌可明顯減少UC癌變小鼠的腫瘤負(fù)荷，其作用與下調(diào)腸黏膜組織中的TNF-α、IL-6等促炎細(xì)胞因子水平、抑制NF-κB通路有關(guān)[307-308]。微生態(tài)制劑對(duì)IBD癌變的預(yù)防作用尚需臨床研究驗(yàn)證。

【陳述59】應(yīng)重視炎癥性腸病癌變的篩查和監(jiān)測(cè)，建議采用高清內(nèi)鏡結(jié)合黏膜染色技術(shù)全程觀察結(jié)直腸，行隨機(jī)活檢或?qū)梢刹课恍邪邢蚧顧z。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱa；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：96.3%

我國IBD發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，長病程患者日益增多，因此應(yīng)重視IBD癌變的篩查。國內(nèi)外多項(xiàng)指南建議在IBD發(fā)病8～10年后開始進(jìn)行結(jié)腸鏡篩查[309-311]。通過對(duì)IBD患者進(jìn)行定期結(jié)腸鏡篩查，可及早發(fā)現(xiàn)上皮內(nèi)瘤變或早期癌變，及時(shí)給予相應(yīng)處理，有效降低癌變發(fā)生率和死亡率[312]。一項(xiàng)人群隊(duì)列研究[313]表明，IBD患者初次結(jié)腸鏡檢查后3年內(nèi)結(jié)直腸癌發(fā)生率為24.3%(95% CI: 20.4%～28.7%)，而非IBD患者結(jié)直腸癌發(fā)生率僅為7.5%(95% CI: 7.2%～7.8%)，因此建議根據(jù)病變情況，結(jié)腸鏡篩查時(shí)間間隔為1～3年。

IBD上皮內(nèi)瘤變內(nèi)鏡下可分為息肉樣、非息肉平坦樣和內(nèi)鏡下不可見樣[314]。由于病變多發(fā)，病灶隱匿，既往推薦每隔10 cm四點(diǎn)活檢進(jìn)行病變篩查，但該方法不易在臨床開展。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，多項(xiàng)指南推薦采用高清內(nèi)鏡結(jié)合亞甲藍(lán)、靛胭脂以及電子染色技術(shù)全程觀察結(jié)直腸，針對(duì)可疑部位進(jìn)行靶向活檢，對(duì)IBD患者進(jìn)行篩查，該方法的上皮內(nèi)瘤變檢出率較常規(guī)結(jié)腸鏡檢查提高4～5倍。對(duì)于內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)的任何級(jí)別的上皮內(nèi)瘤變，均需行內(nèi)鏡下治療，并根據(jù)最終病理結(jié)果密切隨診或行手術(shù)治療[312,314-315]。

【陳述60】對(duì)于息肉樣高/低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，建議內(nèi)鏡下切除后進(jìn)行病理學(xué)評(píng)估，全結(jié)腸切除目前僅推薦用于癌變或無法內(nèi)鏡下切除的高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱb；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：96.3%

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，對(duì)IBD的多灶性、異時(shí)性癌變是否需行全結(jié)腸切除存在爭(zhēng)議。我國共識(shí)意見建議，對(duì)于明確癌變、平坦黏膜上的高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變建議全結(jié)腸切除；平坦黏膜上的低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變建議全結(jié)腸切除或隨訪3～6個(gè)月，如仍為同樣改變，再行全結(jié)腸切除；對(duì)于隆起型病變伴上皮內(nèi)瘤變，建議內(nèi)鏡下切除后密切隨訪[311]。對(duì)于隨機(jī)活檢發(fā)現(xiàn)的內(nèi)鏡下不可見的上皮內(nèi)瘤變，如病理明確為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，可選擇全結(jié)腸切除或行高清結(jié)腸鏡檢查以進(jìn)一步明確病變性質(zhì)[310,316]。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和meta分析顯示，術(shù)前經(jīng)內(nèi)鏡和病理檢查診斷為可見和不可見高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的病變，在結(jié)腸切除時(shí)發(fā)現(xiàn)同時(shí)性癌的比例分別為 13.7%(95% CI: 0.0%～54.1%)和11.4%(95% CI: 4.6%～20.3%)，術(shù)前內(nèi)鏡和病理檢查診斷為可見和不可見低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的病變，在結(jié)腸切除時(shí)發(fā)現(xiàn)同時(shí)性癌的比例分別為2.7%(95% CI: 0.0%～7.1%)和2.4%(95% CI: 0.0%～8.5%)[315]。上述數(shù)據(jù)表明，無論是內(nèi)鏡下可見還是不可見低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，行全結(jié)腸切除時(shí)發(fā)現(xiàn)癌的概率均較低。需進(jìn)一步開展高質(zhì)量、大規(guī)模研究證實(shí)全結(jié)腸切除對(duì)IBD癌變?cè)侔l(fā)的預(yù)防作用。

七、結(jié)語

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是疾病全程管理和預(yù)防理念的更新、檢測(cè)平臺(tái)的完善以及技術(shù)的進(jìn)步，更多的結(jié)直腸癌可得到控制。盡管目前可通過改善生活習(xí)慣、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、癌變篩查、內(nèi)鏡下腺瘤摘除、定期隨訪以及輔助化療、放療、靶向治療、免疫治療降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率、轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率，但尚未達(dá)到滿意效果。臨床工作正期待能發(fā)現(xiàn)和開拓分別更適合一般風(fēng)險(xiǎn)人群和高危人群的預(yù)防策略。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突

執(zhí)筆者(按編寫條款順序排序)：

房靜遠(yuǎn)(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科)，李延青(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院消化內(nèi)科)，陳縈晅(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科)，劉思德(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化內(nèi)科)，李鵬(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院消化分中心)，時(shí)永全(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)，田字彬(青島大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)，王邦茂(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科)，任建林(廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科)，盛劍秋(中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科)，李景南(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科)

參與討論和定稿專家(按姓氏漢語拼音排序)：

白飛虎(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)，白文元(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科)，白永瑞(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院放療科)，曹海龍(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科)，陳東風(fēng)(陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬大坪醫(yī)院消化內(nèi)科)，陳紅梅(西藏大學(xué)醫(yī)學(xué)院)，陳旻湖(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科)，陳平(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)，陳其奎(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院消化內(nèi)科)，陳衛(wèi)昌(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科)，陳燁(南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院消化內(nèi)科)，陳縈晅(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科)，丁士剛(北京大學(xué)第三醫(yī)院消化內(nèi)科)，董衛(wèi)國(武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科)，杜奕奇(海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)，范建高(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科)，房殿春(陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院消化內(nèi)科)，房靜遠(yuǎn)(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科)，馮纓(《中華消化雜志》編輯部)，高峰(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科)，高琴琰(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科)，郜恒駿(生物芯片上海國家工程研究中心)，郭曉鐘(中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科)，韓英(中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科)，韓澤龍(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化內(nèi)科)，郝建宇(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院消化內(nèi)科)，侯曉華(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科)，胡錦華(山東省立醫(yī)院消化內(nèi)科)，姜海行(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)，金鵬(中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科)，藍(lán)宇(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京積水潭醫(yī)院消化內(nèi)科)，李景南(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科)，李良平(四川省人民醫(yī)院消化內(nèi)科)，李鵬(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院消化分中心)，李銳(蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)，李巖(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院消化內(nèi)科)，李延青(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院消化內(nèi)科)，李兆申(海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)，林志輝(福建省立醫(yī)院消化內(nèi)科)，藺蓉(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科)，劉杰(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院消化內(nèi)科)，劉思德(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化內(nèi)科)，劉玉蘭(北京大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科)，陸倫根(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科)，呂賓(浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科)，呂農(nóng)華(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)，孟祥軍(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院消化內(nèi)科)，繆應(yīng)雷(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)，聶玉強(qiáng)(廣州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科)，錢家鳴(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科)，任建林(廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科)，沈錫中(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科)，盛劍秋(中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科)，時(shí)永全(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)，孫剛(中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科)，唐承薇(四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科)，田德安(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科)，田字彬(青島大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)，涂水平(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)，庹必光(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)，萬榮(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科)，汪芳裕(中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科)，王邦茂(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科)，王斌(陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬大坪醫(yī)院消化內(nèi)科)，王承黨(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科)，王吉耀(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科)，王江濱(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院消化內(nèi)科)，王俊平(山西省人民醫(yī)院消化內(nèi)科)，王良靜(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科)，王蔚虹(北京大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科)，王小眾(福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科)，王興鵬(上海申康醫(yī)院發(fā)展中心)，王學(xué)紅(青海大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)，吳開春(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)，吳小平(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院消化內(nèi)科)，肖英蓮(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科)，謝渭芬(海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)，熊華(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科)，許洪偉(山東省立醫(yī)院消化內(nèi)科)，許鴻志(廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科)，許樂(北京醫(yī)院消化內(nèi)科)，楊仕明(陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院消化內(nèi)科)，楊幼林(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科)，楊云生(中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科)，游蘇寧(中華醫(yī)學(xué)會(huì))，于亞男(青島大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)，袁耀宗(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科)，曾維政(中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科)，翟惠虹(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院消化分中心)，張國新(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)，張開光(安徽省立醫(yī)院消化內(nèi)科)，張曉嵐(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科)，張志廣(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科)，鄭鵬遠(yuǎn)(鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)，周麗雅(北京大學(xué)第三醫(yī)院消化內(nèi)科)，周永健(廣州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科)，周永寧(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科)，祝蔭(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)，鄒多武(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科)，左秀麗(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院消化內(nèi)科)

資料收集和整理(按姓氏漢語拼音排序)：

曹海龍(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科)，陳敏(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)，高琴琰(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科)，韓澤龍(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化內(nèi)科)，金鵬(中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科)，熊華(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科)，許鴻志(廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科)，于亞男(青島大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)，翟惠虹(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院消化分中心)，鄒天慧(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科)