王素娥 董 林 胡曉娜

乳腺癌位居女性惡性腫瘤發(fā)病第一位，全球乳腺癌發(fā)病率呈上升趨勢，且呈現(xiàn)出年輕化趨勢[1-2]。人類表皮生長因子受體(HER-2)是表皮生長因子受體家族的重要成員，與患者不良臨床預(yù)后密切相關(guān)，HER-2陽性乳腺癌患者的治療多為藥物化療，靶向治療起著重要的作用，目前乳腺癌相關(guān)化療藥物眾多，如何選擇是提高治療效果的關(guān)鍵所在[3]?？ㄅ嗨麨I是臨床常用新型氟尿嘧啶類藥物，常用于晚期乳腺、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。拉帕替尼則是第二個被FDA批準可作用于HER2靶點的藥物，夏秀林等[4]研究發(fā)現(xiàn)其對HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌具有良好的療效。目前，多為曲妥珠單抗對HER-2陽性乳腺癌的療效研究報道，而鮮見拉帕替尼與卡培他濱聯(lián)合使用治療HER-2陽性乳腺癌患者的相關(guān)報道[5]。為進一步探究拉帕替尼與卡培他濱對HER-2陽性乳腺癌患者的療效與安全性，本研究選取42例HER-2陽性乳腺癌患者進行對比研究，現(xiàn)將結(jié)果整理報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般材料

選取2018年2月至2019年2月在我院腫瘤科就診的HER-2陽性乳腺癌患者，共42例，均為女性，所有患者及其家屬均知情同意，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。納入標準：①符合《內(nèi)科腫瘤學(xué)》中乳腺癌的相關(guān)診斷標準，并經(jīng)病理細胞學(xué)確診[6]；②熒光原位雜交技術(shù)(FISH)基因擴增或免疫組織化學(xué)(IHC)3+定義為HER2陽性者[7]；③年齡30～70歲，無心理疾病、精神障礙性疾病或上下肢神經(jīng)損傷等，具有獨立活動的能力；④國際抗癌聯(lián)盟TNM臨床分期為Ⅱ～Ⅳ期的患者[8]；⑤生存期≥12個月；⑥無細胞毒性或生物制劑治療導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性或進行性疾病。排除標準：①乳腺癌晚期患者排除；②近3個月內(nèi)患者接受其他治療或參與研究者排除；③臨床資料不完整，病史及過敏史不清，對拉帕替尼、卡培他濱具有禁忌癥者排除；④伴有嚴重傳染性疾病、凝血功能障礙、器質(zhì)性疾病或器官病變者排除；⑤伴有其他惡性腫瘤者排除；⑥出現(xiàn)病情惡化需調(diào)整治療方案者排除；⑦吞咽口服化療藥物嚴重障礙以及消化系統(tǒng)功能障礙者排除。隨機數(shù)字法分為卡培他濱組(21例)和聯(lián)合組(21例)?？ㄅ嗨麨I組：年齡31～65歲，平均年齡(48.13±13.24)歲；已婚患者16例，未婚患者5例；單側(cè)乳腺癌患者18例，雙側(cè)乳腺癌患者3例；TNM臨床分期：Ⅱ期3例，Ⅲ期8例，Ⅳ期10例。聯(lián)合組：年齡32～69歲，平均年齡(48.91±13.45)歲；已婚患者18例，未婚患者3例；單側(cè)乳腺癌患者19例，雙側(cè)乳腺癌患者2例；TNM臨床分期：Ⅱ期4例，Ⅲ期8例，Ⅳ期9例?？ㄅ嗨麨I組和聯(lián)合組HER-2陽性乳腺癌患者的年齡、病理類型、臨床分期等一般材料對比具有可比性(P>0.05)。

1.2 治療方法

所有患者入組后均完善各項檢查，然后給予卡培他濱片(希羅達，生產(chǎn)廠家：上海羅氏制藥有限公司，國藥準字：H20073024，規(guī)格：0.5 g×12 s)進行治療，口服給藥，飯后服用，1次2500 mg/m2，2次/d，21d為1個周期；聯(lián)合組則在此基礎(chǔ)上加用甲苯磺酸拉帕替尼片(泰立沙，生產(chǎn)廠家：葛蘭素史克(天津)有限公司，國藥準字：J20130073，規(guī)格：250 mg×70 s)，口服給藥，飯前1 h或飯后2 h后服用，1次1250 mg，2次/d，21 d為1個周期。兩組患者均連續(xù)治療2個周期，然后給予患者漱口水等口腔護理。

1.3 療效判斷標準

化療期間每周由固定人員根據(jù)WHO相關(guān)實體瘤療效標準對患者進行臨床檢查及評價，可分為完全緩解(CR，病灶消失并持續(xù)4周以上)，部分緩解(PR，病灶面積減小≥50%，并持續(xù)4周以上)，病灶穩(wěn)定(SD，病灶面積減小25～50%，并持續(xù)4周以上)，病灶進展(PD，病灶面積增大>25%，或出現(xiàn)新病灶)4個方面?？傮w反應(yīng)=(CR+PR)例數(shù)；臨床獲益=(CR+PR+持續(xù)超過6個月的疾病穩(wěn)定)例數(shù)。

1.4 觀察指標

中位疾病進展時間(TTP)、中位無疾病生存時間(PFS)：根據(jù)RECIST1.0版進行分析，準確記錄兩組患者治療后的TTP(從治療開始到50%患者腫瘤無法控制，開始進展的時間)以及中位PFS(從隨機化到患者出現(xiàn)腫瘤進展或死亡的時間)。

兩組中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移情況：采用核磁共振或電腦斷層掃描評估CNS轉(zhuǎn)移情況。

兩組患者腫瘤標志物水平：分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，常規(guī)離心處理，取血清；采用iChem-540全自動生化分析儀(深圳市庫貝爾生物科技股份有限公司)，以電化學(xué)發(fā)光法檢測其及癌胚抗原(CEA)、卵巢癌相關(guān)抗原(CA125)、癌相關(guān)糖蛋白抗原(CA15-3)水平，試劑盒由廈門市波生生物技術(shù)有限公司提供。

兩組不良反應(yīng)：由責(zé)任護士準確記錄并觀察兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括心臟不良反應(yīng)、皮膚不良反應(yīng)、肝膽/胰腺不良反應(yīng)、感染、淋巴不良反應(yīng)、神經(jīng)不良反應(yīng)、疼痛、呼吸道不良反應(yīng)等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

經(jīng)卡方檢驗，聯(lián)合組總體反應(yīng)率為71.43%，高于卡培他濱組38.10%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組臨床獲益率為85.71%，高于卡培他濱組52.38%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較/例

2.2 中位TTP、中位PFS比較

經(jīng)非參數(shù)檢驗，聯(lián)合組中位TTP、中位PFS均高于卡培他濱組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者中位TTP、中位PFS比較/月

2.3 CNS轉(zhuǎn)移情況

經(jīng)卡方檢驗，聯(lián)合組CNS轉(zhuǎn)移率為19.05%，低于卡培他濱組的52.38%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組未發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移率為71.43%，高于卡培他濱組的38.10%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。但兩組間的未知率無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表3。

表3 兩組CNS轉(zhuǎn)移情況比較(例，%)

2.4 腫瘤標志物

經(jīng)獨立樣本t檢驗，治療前兩組CEA、CA125、CA15-3水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。治療后，聯(lián)合組CEA、CA125、CA15-3水平均低于卡培他濱組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后較治療前比較，兩組CEA、CA125、CA15-3水平均降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者腫瘤標志物水平比較

2.5 不良反應(yīng)

聯(lián)合組總不良反應(yīng)發(fā)生率為47.62%，低于卡培他濱組的80.95%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較/例

3 討論

乳腺癌的主要病理機制為乳腺上皮細胞發(fā)生癌變并無限增殖所產(chǎn)生的1種異質(zhì)性腫瘤，由于乳房結(jié)構(gòu)被破壞，可產(chǎn)生乳腺腫塊、乳頭溢乳、疼痛等癥狀，死亡率僅次于肺癌，每年新發(fā)病例超過100萬，而死亡病例約50萬，已成為1個全球性公共衛(wèi)生問題[9]。目前，乳腺癌的診療水平取得了一定的進步，手術(shù)、藥物化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療均為常見治療手段，其中，藥物化療主要是針對術(shù)后存在高危因素、中晚期乳腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌以及不能耐受手術(shù)的患者。約有10%的患者首診即為轉(zhuǎn)移性乳或晚期腺癌，且部分患者在接受早期標準治療后也存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能。HER-2陽性乳腺癌患者的主要特點為惡性程度高、病情進展快、生存率低、易對細胞毒藥物產(chǎn)生耐藥、化療緩解期短等。臨床上治療中晚期乳腺癌的主要目標是通過化療來延緩病情、延長生存期，提高患者生活質(zhì)量。靶向藥物化療在HER-2陽性乳腺癌的治療中具有不可替代的作用[10-11]。本研究采用拉帕替尼與卡培他濱對HER-2陽性乳腺癌患者進行治療取得了較好的結(jié)果。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組的總體反應(yīng)率、臨床獲益率、中位TTP、中位PFS均高于卡培他濱組，說明拉帕替尼與卡培他濱聯(lián)合使用對HER-2陽性乳腺癌患者的臨床療效更佳，有助于延長生存期，提高TTP和PFS，楊君等[12]研究亦指出，兩者聯(lián)合較單藥卡培他濱治療可顯著延長了HER-2晚期乳腺癌患者的TTP，降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，延長總生存周期?？ㄅ嗨麨I口服后經(jīng)肝臟、嘧啶核苷酸脫氨酶轉(zhuǎn)化成5-脫氧-5氟胞嘧啶以及5-脫氧-5氟尿嘧啶，最后經(jīng)胸嘧啶磷酸化酶作用下水解為5-氟尿嘧啶而發(fā)揮抗腫瘤作用，現(xiàn)有臨床研究將其應(yīng)用于結(jié)直腸癌、胃癌等惡性腫瘤的治療，且療效顯著[13-14]。乳腺癌細胞中胸嘧啶磷酸化酶含量較高，可促進卡培他濱的轉(zhuǎn)化而完成藥理作用，達到特異性殺傷腫瘤的目的。拉帕替尼是1種HER-2和表皮生長因子受體(EGFR)的雙靶點新型小分子酪氨酸激酶抑制劑，可抑制HER-2、EGFR、配體依賴性和非依賴性信號傳導(dǎo)，有效地克服EGFR上調(diào)的補償機制[15]。相關(guān)研究[16]發(fā)現(xiàn)其可對曲妥單抗耐藥的乳腺癌有較好的治療效果，張潔瓊等[17]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)其可通過影響癌變原發(fā)部位微環(huán)境中腫瘤相關(guān)巨噬細胞的極化，抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移。本研究進一步證實拉帕替尼對HER-2陽性乳腺癌患者療效顯著，與卡培他濱聯(lián)用可有效延長患者生存周期。

CEA、CA125、CA15-3是乳腺癌患者重要的血清腫瘤標志物，黃薇等[18]研究指出，乳腺癌患者CEA、CA125、CA15-3水平與化療療效有顯著相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組CEA、CA125、CA15-3水平均低于卡培他濱組，提示HER-2陽性乳腺癌患者的腫瘤病灶體積變小，患者的病情得到有效緩解。何華鈺等[19]研究指出，HER-2陽性乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達25%～50%，且乳腺癌腦轉(zhuǎn)移較肺、肝、骨轉(zhuǎn)移晚，大大提高了臨床治療難度，一般預(yù)后較差。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組CNS轉(zhuǎn)移率為19.04%，低于對照的52.38%，聯(lián)合組未發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移率為71.42%，高于卡培他濱組的38.10%，考慮原因與拉帕替尼能透過血腦屏障有關(guān)，可有效預(yù)防和治療乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移。馬莉等[20]研究亦指出，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER-2陽性乳腺癌患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)有效率達到了66%，可顯著降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險。本研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組總不良反應(yīng)發(fā)生率為47.62%，低于卡培他濱組的80.95%，進一步說明拉帕替尼與卡培他濱聯(lián)合使用安全性較高，具有較好臨床推廣價值。

綜上，拉帕替尼與卡培他濱聯(lián)合使用對HER-2陽性乳腺癌患者的臨床療效較高，可顯著延長生存期，降低腫瘤標志物水平以及CNS轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險，安全性高，值得臨床進一步研究與推廣使用。