方呂貴 任翼 郭傳 饒向榮

1中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)腎病科，北京 102600；2北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 100029；3中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)作為全球公共衛(wèi)生問題，目前尚無特效藥物，相關(guān)治療主要以延緩其進(jìn)展及治療并發(fā)癥、合并癥為目的。而作為CKD的基礎(chǔ)治療，優(yōu)化飲食結(jié)構(gòu)對(duì)延緩CKD進(jìn)展以及高脂血癥、高磷血癥、高血糖等均很重要，這其中優(yōu)質(zhì)蛋白為主的低蛋白飲食為非常重要的方面。大豆蛋白作為優(yōu)質(zhì)蛋白對(duì)CKD患者是獲益的[1]。但仍有CKD患者將大豆蛋白歸入非優(yōu)質(zhì)蛋白類，不敢進(jìn)食。本研究將大豆蛋白在CKD患者中的相關(guān)臨床研究進(jìn)行Meta分析，將大豆蛋白對(duì)CKD患者Scr、BUN、腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)、尿蛋白定量、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、血磷的影響進(jìn)行匯總，為大豆蛋白在CKD患者飲食結(jié)構(gòu)中的重要性提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、檢索方法

檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館，中國知網(wǎng)(CNKI)，中國科學(xué)技術(shù)雜志，維普(VIP)，萬方中文數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)(CBM)數(shù)據(jù)庫(建庫時(shí)間致2020年6月30日)。檢索策略：(大豆、豆制品、大豆蛋白粉、大豆蛋白)+(慢性腎功能不全、慢性腎臟疾病、慢性腎臟病)+臨床試驗(yàn)。由于我們研究人員的語言限制，只納入以英文和中文發(fā)表的研究。納入公開發(fā)表的臨床試驗(yàn)全文文獻(xiàn)：(1)研究對(duì)象18歲以上被診斷患有CKD的患者，無論是否透析。(2)治療組：大豆蛋白占總蛋白的30%以上。對(duì)照組包括普通飲食或動(dòng)物蛋白飲食。(3)試驗(yàn)包括隨機(jī)對(duì)照、隨機(jī)交叉對(duì)照或平行設(shè)計(jì)試驗(yàn)。(4)以Scr、BUN、GFR、蛋白尿定量、LDL-C和血磷為指標(biāo)。排除同一研究多次發(fā)表的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。

二、文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩位研究者分別參照納排標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、進(jìn)行資料提取，遇見分歧通過討論并和第三位研究者協(xié)商解決。參照文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(Cochrane Collaboration)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)包括隨機(jī)序列生成，分配隱藏、盲法、不完整的數(shù)據(jù)結(jié)果、選擇性報(bào)告和其他偏倚。在每個(gè)項(xiàng)目中存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)被評(píng)定為“低風(fēng)險(xiǎn)”，“高風(fēng)險(xiǎn)”和“不清楚”。運(yùn)用Jadad量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分[2]：描述不恰當(dāng)或未描述相關(guān)部分計(jì) 0 分，有描述但描述方法不嚴(yán)謹(jǐn)或含糊不清計(jì) 1 分，描述恰當(dāng)計(jì) 2 分，0～2 分為低質(zhì)量研究，3～5 分為高質(zhì)量研究。

三、數(shù)據(jù)提取與分析

1.數(shù)據(jù)提取包括 第一作者姓名、發(fā)表年份、研究地點(diǎn)、作者聯(lián)系方式、文章來源、參與者人數(shù)、干預(yù)類型：飲食蛋白和大豆蛋白百分比、治療時(shí)間、研究設(shè)計(jì)、試驗(yàn)質(zhì)量、結(jié)果。主要療效指標(biāo)為Scr和蛋白尿，次要療效指標(biāo)為BUN，GFR，LDL-C和血磷。

2.數(shù)據(jù)分析 采用Review Manager 5.3進(jìn)行分析。連續(xù)變量采用95%置信區(qū)間(CI)的平均差異(MD)或標(biāo)準(zhǔn)平均差異(SWD)表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，異質(zhì)性的程度使用I2統(tǒng)計(jì)量度：當(dāng)I2<50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型匯總數(shù)據(jù)；當(dāng)50%

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索和篩選結(jié)果

總共檢索到82篇文獻(xiàn)。刪除重復(fù)文獻(xiàn)后，對(duì)62篇文獻(xiàn)進(jìn)行篩選標(biāo)題和摘要后，有20篇文獻(xiàn)納入全文閱讀評(píng)估，最終選取了9篇文獻(xiàn)。(圖1)

圖1 文獻(xiàn)檢索和篩選結(jié)果

二、納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究納入9篇文獻(xiàn)[3-11]，涉及5個(gè)國家，共納入受試者429例，其中試驗(yàn)組211例，對(duì)照組218例，所納入研究的基線數(shù)據(jù)具有可比性。納入研究涉及隨機(jī)對(duì)照、隨機(jī)交叉對(duì)照、非隨機(jī)對(duì)照三類，隨機(jī)分組方法未進(jìn)行描述，對(duì)隨機(jī)隱藏和盲法未詳細(xì)描述。從Jadad評(píng)分結(jié)果看，高質(zhì)量的研究文獻(xiàn)有3篇。(表1、2)

表1 納入的大豆蛋白對(duì)慢性腎臟病作用的文獻(xiàn)特征

三、大豆蛋白對(duì)Scr、BUN、GFR、蛋白尿、LDL-C和血磷水平的影響

1.納入文獻(xiàn)的Scr比較 共納入8篇文獻(xiàn)，試驗(yàn)組189例，對(duì)照組198例。研究結(jié)果間同質(zhì)性好(I2=20% )，因此采用固定效應(yīng)模型。分析顯示兩組Scr差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.33，95%CI(-0.54，-0.13)，P=0.001]，提示試驗(yàn)組對(duì)Scr的降低作用優(yōu)于對(duì)照組。(圖2)

圖2 納入文獻(xiàn)兩組間血肌肝比較的森林圖

2.納入文獻(xiàn)的24 h尿蛋白定量的比較 納入6篇文獻(xiàn)，試驗(yàn)組71例，對(duì)照組77例。I2=90%，固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果相同，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析顯示兩組24 h尿蛋白定量差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.77，95%CI(-1.95，0.41)，P=0.2]，提示在對(duì)24 h尿蛋白定量的影響上，兩組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。由于I2=90%，顯示異質(zhì)性較大，進(jìn)行敏感性分析，去除“Azadbakht，2008”后，I2=73%，合并結(jié)果為[SMD=-0.22，95%CI(-1.03，0.58)，P=0.58]，結(jié)合森林圖和敏感性分析結(jié)果顯示，異質(zhì)性可能來源于“Azadbakht，2008”。

圖3 納入文獻(xiàn)兩組間24 h尿蛋白定量比較的森林圖

3.納入文獻(xiàn)的BUN比較 納入8項(xiàng)研究，試驗(yàn)組189例，對(duì)照組198例。I2=70%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析顯示兩組BUN差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.45，95%CI(-0.89，-0.01)，P=0.05]，提示在BUN上，試驗(yàn)組在降低BUN上優(yōu)于對(duì)照組(圖4)。敏感性分析，去除權(quán)重最大的“Liu，2014”，I2=60%，[SMD=-0.57，95%CI(-1.05，-0.08)，P=0.02]，考慮該項(xiàng)研究可能為異質(zhì)性來源。

圖4 納入文獻(xiàn)兩組間尿素氮比較的森林圖

4.納入文獻(xiàn)的GFR比較 納入7篇文獻(xiàn)，試驗(yàn)組177例，對(duì)照組178例。I2=75%，固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果相同，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析顯示兩組GFR差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-4.22，95%CI(-10.62，2.18)，P=0.2]，提示在對(duì)GFR的影響上兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖5)。敏感性分析，去除“Sandra R，2004”，I2=1%，[MD=-2.12，95%CI(-4.85，0.60)，P=0.13]，考慮“Sandra R，2004”可能為異質(zhì)性來源。

5.納入文獻(xiàn)的LDL-C比較 納入5篇文獻(xiàn)，試驗(yàn)組86例，對(duì)照組84例。研究結(jié)果間同質(zhì)性好(I2=24% )，采用固定效應(yīng)模型。分析顯示兩組LDL-C差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.79，95%CI(-1.10，-0.47)，P<0.00001]，提示試驗(yàn)組對(duì)LDL-C的降低作用優(yōu)于對(duì)照組(圖6)。

6.納入文獻(xiàn)的血磷比較 納入51篇文獻(xiàn)，試驗(yàn)組51例，對(duì)照組56例。I2=55%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析顯示兩組血磷差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.47，95%CI(-1.07，0.14)，P=0.13]，提示在對(duì)血磷影響上兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖7)。敏感性分析，去除低質(zhì)量研究“Mao，2014”和“Zhang，2018”后，I2=1%，[SMD=-0.38，95%CI(-0.99，0.23)，P=0.22]，考慮該兩項(xiàng)低質(zhì)量研究可能是異質(zhì)性來源。

表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

圖7 納入文獻(xiàn)兩組間血磷比較的森林圖

四、發(fā)表偏倚

由于本研究的文獻(xiàn)數(shù)量有限，暫不使用倒漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

討 論

一、大豆蛋白對(duì)CKD患者相關(guān)療效指標(biāo)的影響

本研究結(jié)果顯示大豆蛋白飲食對(duì)Scr、BUN、LDL-C較對(duì)照組有明顯降低作用，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而對(duì)GFR、24 h尿蛋白定量、血磷的影響與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然在大豆蛋白飲食對(duì)血磷的影響上本研究結(jié)果與既往研究有差異，但大豆蛋白作為優(yōu)質(zhì)蛋白值得CKD患者食用，尤其是對(duì)素食者，其相關(guān)食品價(jià)格低廉、口感多樣也是其優(yōu)點(diǎn)。

優(yōu)化飲食結(jié)構(gòu)是延緩CKD進(jìn)展的重要方面。低蛋白和低磷飲食已被證明可以有效地減緩CKD的進(jìn)展，飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整必須保證總能量攝入充足且蛋白質(zhì)和磷不能攝入過多[12-13]。此外，飲食蛋白質(zhì)種類對(duì)CKD患者的血壓、血脂、血糖的影響可能不同。有研究認(rèn)為植物蛋白較動(dòng)物蛋白的氮和磷含量更低，更容易降低CKD患者血壓，并且飽和脂肪含量低，血糖更好控制[14-15]。而大豆蛋白作為優(yōu)質(zhì)蛋白且其多種食用形式，無論從營養(yǎng)上還是喜好角度來說都是CKD患者的良好選擇。在2014年，有研究者分析大豆蛋白對(duì)CKD患者的影響，結(jié)果提示食用大豆蛋白對(duì)CKD患者的Scr、三酰甘油、血磷有降低作用[16]。還有研究發(fā)現(xiàn)大豆蛋白飲食對(duì)CKD患者炎癥因子、氧化應(yīng)激因子有降低作用，推測(cè)大豆蛋白可能具有抗炎性，且炎癥因子與CKD患者心血管事件相關(guān)[17]。但炎癥因子相關(guān)指標(biāo)并未納入本研究的療效指標(biāo)，可繼續(xù)關(guān)注相關(guān)研究進(jìn)展。

二、納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量

本研究共納入9篇臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，其中隨機(jī)對(duì)照研究3篇，隨機(jī)交叉對(duì)照研究4篇，非隨機(jī)對(duì)照研究2篇。文獻(xiàn)數(shù)量較少，未對(duì)不同隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行亞組分析。所有研究均未交代隨機(jī)化方法，其中2篇非隨機(jī)對(duì)照研究采用按照患者意愿的方式進(jìn)行分組。改良Jadad評(píng)分為5分的文獻(xiàn)1篇。納入文獻(xiàn)不足 10 篇，未使用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

三、本研究的局限性

所納入研究并非都為隨機(jī)對(duì)照研究，因?yàn)槲墨I(xiàn)數(shù)量少，未進(jìn)行亞組分析，可能成為偏倚來源之一；文獻(xiàn)數(shù)量限制未進(jìn)行發(fā)表偏倚的評(píng)估；鑒于CKD病程長的特點(diǎn)，可能需要更長的隨訪時(shí)間；部分結(jié)果異質(zhì)性偏高，需要謹(jǐn)慎對(duì)待結(jié)論。

四、小結(jié)

從現(xiàn)有研究證據(jù)看，大豆蛋白飲食對(duì)CKD患者是獲益的，能降低Scr、BUN等腎功能相關(guān)指標(biāo)，對(duì)血糖、血脂的控制也有積極作用，物美價(jià)廉，是理想的優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)選擇之一。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突