吳中繁 孔薇 倪斌

1南京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 210001；2南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院 210001

病例資料

患者，男，86歲，因“腰酸不適40余年，浮腫加重伴皮膚瘙癢脫屑2周”，于2020年3月15日收入南京市中醫(yī)院腎內(nèi)科?；颊?0余年前無明顯誘因下出現(xiàn)腰酸不適，于外院診斷為“慢性腎炎綜合征”，間斷服用中藥治療癥狀稍改善，未系統(tǒng)監(jiān)測(cè)腎功能。自訴近年來血肌酐偏高(具體不詳)，蛋白尿波動(dòng)在1+～2+。4周前因高磷血癥加用碳酸司維拉姆，每次口服800 mg、3 次/d降磷，服藥2周后出現(xiàn)皮膚脫屑，瘙癢加重等癥狀，在我院皮膚科經(jīng)診斷考慮為過敏。入院當(dāng)天自覺頭暈不適，測(cè)血壓為105/55 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，輕度腰酸，全身皮膚瘙癢，頭面部、軀干、四肢泛發(fā)紅斑，融合成片，其上附著糠皮狀鱗屑(圖1)，雙下肢中度浮腫，納差，尿少，大便正常，夜寐較差。既往有高血壓病史40年，平素口服左旋氨氯地平片，每次2.5 mg，2 次/d，控制血壓，血壓控制欠佳，腔隙性腦梗死病史8年，平時(shí)口服氯吡格雷，每次75 mg，1次/晚，抗血小板聚集，慢性腎臟病病史約5年，口服金水寶膠囊，每次0.66 g，3 次/d，進(jìn)行保腎治療。無藥物食物過敏史，家族史無特殊。

圖1 患者的胸腹部圖片

入院體格檢查結(jié)果顯示體溫36.6℃，脈搏72 次/min，呼吸20 次/min，血壓115/55 mmHg。神志清楚，精神一般。全身皮膚黏膜色澤無黃染，泛發(fā)紅斑，融合成片。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。心肺體格檢查結(jié)果無異常。專科檢查結(jié)果，顏面部輕度浮腫，無動(dòng)靜脈內(nèi)瘺，頸內(nèi)靜脈無導(dǎo)管，雙側(cè)腎區(qū)叩擊痛陰性，雙下肢輕度浮腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)結(jié)果顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.52×109/L，中性粒細(xì)胞比值77.7%，嗜酸性粒細(xì)胞比值8.02%，血紅蛋白97 g/L,高敏C反應(yīng)蛋白38 mg/L。頭胸CT結(jié)果顯示兩側(cè)基底節(jié)區(qū)及側(cè)腦室旁多發(fā)梗塞灶，老年性腦改變，X射線顯示患者心臟范圍大于正常范圍，兩肺陳舊性病變，冠狀動(dòng)脈及主動(dòng)脈鈣化斑塊，雙側(cè)胸腔積液。考慮診斷為慢性腎臟病5期；慢性腎炎綜合征；高血壓3級(jí)；多發(fā)性腦梗死。入院當(dāng)日停用碳酸司維拉姆，監(jiān)測(cè)血磷濃度，暫不予其他藥物降磷，囑患者低磷飲食，忌食加工產(chǎn)品、肉制品，蔬菜經(jīng)沸水烹飪后食用。長(zhǎng)期服用的藥物如左旋氨氯地平、氯吡格雷、金水寶等繼續(xù)使用，予地塞米松靜脈注射10 mg每次，1 次/d、甲潑尼龍口服40 mg每次，1次/d，抗炎抗過敏。3月16日血常規(guī)結(jié)果顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.1×109/L，血小板計(jì)數(shù)155×109/L，中性粒細(xì)胞比值89.40%，嗜酸性粒細(xì)胞比值1.40%，血紅蛋白99 g/L,高敏C反應(yīng)蛋白43 mg/L。生化檢查結(jié)果顯示，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶59.00 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶53.00 U/L，乳酸脫氫酶299.00 U/L，白蛋白33.00 g/L，尿素氮39.45 mmol/L，肌酐662 μmol/L，尿酸1148 μmol/L，血鉀5.17 mmol/L，血鈣1.97 mmol/L，血磷2.60 mmol/L。免疫五項(xiàng)結(jié)果顯示，免疫球蛋白G 7.16 g/L，免疫球蛋白A 1.53 g/L。腹部B型超聲結(jié)果顯示慢性腎功能不全，雙腎囊腫，肝囊腫；膽囊壁毛糙，其余未見明顯異常。請(qǐng)本院皮膚科會(huì)診，初步診斷為紅皮病。擇日行皮膚活檢。治療上予甲潑尼龍口服，40 mg每次，1 次/d，地氯雷他定片口服5 mg每次，1 次/d，囑待皮損穩(wěn)定好轉(zhuǎn)，激素酌情逐漸減量，全身保濕護(hù)膚，減少洗燙。3月19日患者全身皮膚瘙癢明顯，局部皮膚表皮剝脫，無血性或膿性分泌物。復(fù)查血常規(guī)，高敏C反應(yīng)蛋白17 mg/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.0×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞比值1.20%。生化檢查結(jié)果顯示尿素氮40.95 mmol/L，肌酐682 μmol/L，尿酸1149 μmol/L，血鉀4.97 mmol/L，血磷2.25 mmol/L。擬明日甲潑尼龍減量為口服30 mg每次，1 次/d，其余治療不變。3月24日患者全身皮膚瘙癢，無加重，局部皮膚少量脫屑，皮膚紅斑顏色變淺，再次復(fù)查，血常規(guī)+，高敏C反應(yīng)蛋白7 mg/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.8×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞比值3.0%。生化結(jié)果顯示尿素氮30.43 mmol/L，肌酐534 μmol/L，尿酸839 μmol/L，血磷2.09 mmol/L?；颊咂p較前輕度改善，炎癥指標(biāo)下降，但為避免激素減量過快導(dǎo)致病程延長(zhǎng)，繼予甲潑尼龍口服30 mg每次，1次/d，地氯雷他定片口服，5 mg每次，1次/d。密切關(guān)注患者皮損改善情況，適時(shí)調(diào)整激素用量。3月28日患者全身皮膚瘙癢較前緩解，有結(jié)痂，局部皮膚仍附著少量鱗屑，輔助檢查結(jié)果顯示總IgE抗體：>1000 IU/mL。血常規(guī)結(jié)果顯示高敏C反應(yīng)蛋白5 mg/L，白細(xì)胞總數(shù)14.0×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞比值5.10%。生化結(jié)果顯示尿素氮21.63 mmol/L，肌酐397 μmol/L，尿酸576 μmol/L，血磷2.05 mmol/L。皮膚活檢結(jié)果顯示鱗狀上皮下小血管慢性炎，伴稍多嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2)。符合紅皮病的診斷，激素減量為20 mg每次，1次/d，繼續(xù)抗炎治療，密切觀察患者皮損變化情況。4月4日，患者全身皮膚瘙癢明顯改善，皮膚顏色變淺、結(jié)痂，脫屑減少，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定，停用激素，予以出院。1個(gè)月后隨訪，患者在出院21 d后因嚴(yán)重的肺部感染而死亡。

圖2 患者的皮膚活檢圖(HE染色，200×)

討 論

本例慢性腎臟病5期患者入院4周前因高磷血癥予碳酸司維拉姆降磷后，服藥2周后出現(xiàn)皮膚脫屑、瘙癢加重癥狀在我院皮膚科考慮為過敏，入院時(shí)頭面部、軀干、四肢泛發(fā)紅斑，融合成片，其上附著糠皮狀鱗屑，請(qǐng)皮膚科會(huì)診后考慮診斷為紅皮病，停用碳酸司維拉姆，監(jiān)測(cè)血磷水平，并給予甲潑尼龍、地氯雷他定口服后皮膚癥狀緩解?；颊呒韧鶡o藥物、食物過敏史，無相關(guān)皮膚病病史，碳酸司維拉姆的用藥時(shí)間和出現(xiàn)癥狀的時(shí)間順序合理，與碳酸司維拉姆同時(shí)使用的藥物，左旋氨氯地平、氯吡格雷、金水寶等均已應(yīng)用較長(zhǎng)時(shí)間且出現(xiàn)上述不良反應(yīng)前后未停止用藥，并給予對(duì)癥治療處理后皮膚癥狀改善，基本可以排除原發(fā)疾病及合并用藥導(dǎo)致紅皮病的可能。此前報(bào)道的紅皮病型藥疹的病例中，主要藥物為別嘌醇、青霉素類、泮托拉唑、唑吡坦、苯妥英鈉[1-4]等，并未出現(xiàn)碳酸司維拉姆的有關(guān)病例，但根據(jù)患者的治療過程，運(yùn)用諾氏評(píng)估量表(Naranjo’s)對(duì)碳酸司維拉姆與紅皮病之間的因果關(guān)系進(jìn)行評(píng)分，按照預(yù)先設(shè)定好的問題，依次作答，并給出各項(xiàng)評(píng)分，最終得分6分，考慮本例患者紅皮病的發(fā)病原因與口服碳酸司維拉姆很可能有關(guān)。

紅皮病又稱剝脫性皮炎，是一種嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)性藥疹，其病因復(fù)雜，可繼發(fā)于其他皮膚病、自身免疫病、惡性腫瘤、藥物反應(yīng)等，患者臨床常表現(xiàn)為皮膚彌漫性潮紅、伴大量脫屑、黏膜充血、水腫、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、局部皮膚糜爛等，如不及時(shí)治療會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)水電解質(zhì)紊亂，繼發(fā)感染或全身器官衰竭。由藥物引起者稱為紅皮病型藥疹，常伴手、足部皮膚套狀剝脫，持續(xù)發(fā)熱和腺體分泌增多。紅皮病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要可歸納為3類[5]：遲發(fā)型超敏反應(yīng)、抗原抗體反應(yīng)、類過敏反應(yīng)。遲發(fā)型超敏反應(yīng)多發(fā)生于用藥24 h以后，一般持續(xù)2～3周，主要可分為： Ⅰ 型超敏反應(yīng)，以蕁麻疹、血管性水腫、過敏性休克等為主要表現(xiàn)； Ⅱ 型超敏反應(yīng)，以溶血性貧血、血小板減少性紫癜為主要表現(xiàn)； Ⅲ 型超敏反應(yīng)，以血管炎、血清病等為主要表現(xiàn)； Ⅳ 型超敏反應(yīng)，以濕疹樣、麻疹樣、剝脫性皮炎型藥疹等為主要表現(xiàn)；以及未知類型的超敏反應(yīng)，表現(xiàn)為光敏性藥疹、藥物性紅斑狼瘡等?？乖贵w反應(yīng)多發(fā)生在連續(xù)用藥后；類過敏反應(yīng)無免疫系統(tǒng)的參與，藥物在敏感機(jī)體內(nèi)使炎性介質(zhì)外移，直接誘發(fā)風(fēng)團(tuán)、紅斑的形成。

本例患者入院時(shí)血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞比值、高敏C反應(yīng)蛋白及IgE抗體均有不同程度的升高，皮膚活檢結(jié)果顯示鱗狀上皮下小血管慢性炎，伴稍多嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。病程較長(zhǎng)，考慮為細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)，藥物進(jìn)入機(jī)體使淋巴細(xì)胞致敏釋放淋巴因子，其代謝的中間活性產(chǎn)物與表皮細(xì)胞結(jié)合形成完全抗原，激活特異性CD4+T細(xì)胞，進(jìn)而釋放細(xì)胞因子，引起巨噬細(xì)胞激活，溶酶體釋放，破壞靶細(xì)胞，最終導(dǎo)致單核-巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)性炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)在皮膚上即引起皮膚瘙癢、脫屑、紅斑、水腫等多種臨床表現(xiàn)。紅皮病治療應(yīng)在早期足量使用糖皮質(zhì)激素以縮短炎癥期，佐以抗組胺藥和維生素C等對(duì)癥治療，當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥如感染時(shí)應(yīng)積極抗感染治療。本例患者出院后21 d死于嚴(yán)重的肺部感染，可能與糖皮質(zhì)激素治療紅皮病而繼發(fā)的嚴(yán)重感染相關(guān)。

碳酸司維拉姆是一類典型的螯合劑，具有良好親水性的陽離子交換樹脂，可通過調(diào)節(jié)螯合劑顆粒大小來控制其不被人體吸收[6]。其主要成分為碳酸多聚丙烯酰胺，進(jìn)入人體后與水融合形成凝膠，同時(shí)該藥物攜帶多個(gè)銨根，通過碳原子連接到聚合體主鏈上，銨根以質(zhì)子化形式存在于腸道之中，通過離子鍵、氫鍵與磷酸分子相結(jié)合，隨糞便排出體外，從而降低血磷水平[7-8]。碳酸司維拉姆還可結(jié)合膽汁酸，減少膽汁酸的重吸收，促使體內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸，并且上調(diào)低密度脂蛋白受體表達(dá)，使血液中的低密度脂蛋白膽固醇進(jìn)入肝臟，最終降低膽固醇水平[9]。相關(guān)研究報(bào)道，碳酸司維拉姆還可減輕心肌肥厚，防止血管鈣化，減少心血管事件的發(fā)生[10-11]。

碳酸司維拉姆的不良反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)多見，如便秘、消化不良、食欲不振等。Swanson等[12]的研究中發(fā)現(xiàn)患者在服用碳酸司維拉姆后腸道黏膜中出現(xiàn)司維拉姆晶體的沉積，其與嚴(yán)重的黏膜損傷有關(guān)。Zaher等[13]報(bào)道1例血液透析患者在使用碳酸司維拉姆10個(gè)月后出現(xiàn)支氣管結(jié)晶沉積，導(dǎo)致咳嗽、呼吸困難等，表明該藥物可能會(huì)沉積到胃腸道以外的部位。Iovino等[14]報(bào)道1例26歲接受血液透析的女性患者，因服用碳酸司維拉姆明顯干擾左甲狀腺素的吸收，導(dǎo)致生物利用度降低，最終引起甲狀腺功能減退。但碳酸司維拉姆引起紅皮病屬首次報(bào)道，臨床上對(duì)此因予以警惕。一旦出現(xiàn)應(yīng)盡早采取相應(yīng)的治療措施，以減輕患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

此例病例提示臨床醫(yī)生應(yīng)密切關(guān)注各種藥物尤其是新上市藥品的不良反應(yīng)，隨著藥物的使用和新藥的開發(fā)應(yīng)用，藥物過敏引起的紅皮病呈上升趨勢(shì)，致敏藥也逐漸增多。當(dāng)注意碳酸司維拉姆可能會(huì)導(dǎo)致皮膚系統(tǒng)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，對(duì)于易過敏體質(zhì)及有皮膚病病史的患者應(yīng)慎用此藥。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突