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線粒體病合并腎臟損害一例

2021-03-06 08:14鄧金秀吳森超丘昭文郭春花林沖云王福珍
臨床腎臟病雜志 2021年2期
關(guān)鍵詞:腎小管腎小球線粒體

鄧金秀 吳森超 丘昭文 郭春花 林沖云 王福珍

福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院腎內(nèi)科 364000

線粒體病是由于線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常導(dǎo)致的一組疾病,臨床表現(xiàn)多樣,缺乏特異性,可累及全身多個(gè)系統(tǒng),本文旨在報(bào)道1例線粒體病合并腎損傷、糖尿病的病例,以期為臨床實(shí)踐提供參考。

病例資料

患者,男,41歲,于2018年6月11日以“發(fā)現(xiàn)血糖高10年,納差、乏力3個(gè)月”為主訴入院,10年來(lái)不規(guī)律服用降糖藥物和胰島素,未控制飲食,糖化血紅蛋白波動(dòng)于10%~13%;1年前始出現(xiàn)血肌酐逐漸升高(2017年4月30日血肌酐72.9 μmol/L)。2018年7月10日因上腹悶痛就診我院,查腹部CT提示十二指腸球部前壁穿孔,并轉(zhuǎn)外科行修補(bǔ)手術(shù)。2018年8月14日因肢體不自主抖動(dòng)、乏力再次就診我院。既往史:有多次腦梗死病史。家族史:其哥哥、姐姐、媽媽、舅舅、姨均有糖尿病病史,2個(gè)舅舅有肺惡性腫瘤病史。

入院查體:體溫36.3 ℃,脈搏91次/min,呼吸20次/min,血壓161/101 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);身高160 cm,體重45 kg,體重指數(shù)17.57 kg/m2;神志清楚,慢性病面容,色澤晦暗,雙肺呼吸音清,未聞及干濕性啰音;心律齊,未聞及雜音;腹部平坦,全腹部無(wú)壓痛、反跳痛,四肢肌力、肌張力正常。

血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.51×109/L,血紅蛋白88 g/L,血小板305×109/L。糞常規(guī)未見(jiàn)異常。尿常規(guī)+沉渣:潛血++,蛋白質(zhì)+,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)94.90/μL。血生化:血清鐵5.90 μmol/L,總鐵結(jié)合力44.27 μmol/L,血鉀5.95 mmol/L,血糖6.76 mmol/L,血肌酐243 μmol/L,血尿酸516 μmol/L,低密度脂蛋白3.44 mmol/L。免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)三項(xiàng)+C3+C4檢查:正常。動(dòng)態(tài)紅細(xì)胞沉降率40 mm/h。抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體:陰性(-)。E12+抗核抗體+ds檢查:陰性(-)??剐牧字贵w3.35 RU/mL??谷饲虻鞍自囼?yàn):弱陽(yáng)性(±);介入陰性。24 h尿蛋白定量1319.05 mg,24 h尿量1.55 L。B型鈉尿肽前體249 ng/L,肌鈣蛋白I 0.004 μg/L。糖化血紅蛋白10.9%。

頭顱+頸部計(jì)算機(jī)體層血管成像:(1)左側(cè)腦室前角旁及額葉腦梗塞;(2)左頸內(nèi)動(dòng)脈起始部以下變細(xì),終末端不全閉塞可能;(3)左大腦中動(dòng)脈血管硬化改變;(4)顱內(nèi)動(dòng)脈未見(jiàn)動(dòng)脈瘤或畸形;(5)左甲狀腺下葉低密度小結(jié)節(jié);(6)右上頜竇少量炎癥。頸部斑塊+頸部對(duì)比增強(qiáng)磁共振血管成像:(1)左側(cè)大腦中動(dòng)脈及左側(cè)大腦前動(dòng)脈A1段血流信號(hào)較差,顯影淺淡,管腔變細(xì),管壁不規(guī)則增厚,分支稀少;(2)顱腦及頸部血管硬化表現(xiàn);(3)鼻咽后壁腫脹,咽囊囊腫;(4)左側(cè)中下鼻甲肥厚,副鼻竇炎癥。胸部螺旋CT平掃:(1)雙肺下葉少量炎癥;(2)左側(cè)部分肋骨骨折,骨痂生長(zhǎng);(3)右側(cè)鎖骨骨皮質(zhì)膨隆、扭曲。男性泌尿系加殘余尿量測(cè)定(彩色多普勒超聲):(1)雙腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng);(2)膀胱壁增厚、毛糙;(3)前列腺未見(jiàn)明顯異常。心電圖:(1)竇性心律;(2)T波改變。肌電圖:左側(cè)腓神經(jīng)神經(jīng)肌肉復(fù)合電位波幅較右側(cè)下降34%。電測(cè)聽(tīng):高頻區(qū)聽(tīng)力下降(圖1)。

圖1 患者電測(cè)聽(tīng)結(jié)果

骨髓常規(guī):增生性貧血的形態(tài)學(xué)改變。骨髓活檢(髂后):鏡下見(jiàn)骨小梁、脂肪及造血細(xì)胞,骨髓增生活躍,可見(jiàn)造血三系,粒系增生,各階段大致正常;紅系增生,以中晚階段為主;可見(jiàn)巨核細(xì)胞。外周血線粒體DNA:A3243G-C突變。

雙眼眼底檢查:視盤色淡紅,邊界清,黃斑暗淡,視網(wǎng)膜見(jiàn)散在出血點(diǎn)及斑,視網(wǎng)膜平伏(雙眼糖尿病性視網(wǎng)膜病變)。

腎穿刺活檢:10個(gè)腎小球,未見(jiàn)腎小球球性硬化及節(jié)段性硬化;腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)中度增生,以系膜基質(zhì)增生更為明顯,部分毛細(xì)血管腔狹窄,未見(jiàn)毛細(xì)血管攀血管瘤樣擴(kuò)張,少數(shù)腎小球系膜區(qū)呈結(jié)節(jié)狀改變,但無(wú)明顯K-W結(jié)節(jié)形成,基底膜增厚,但未見(jiàn)釘突樣結(jié)構(gòu),上皮下和內(nèi)皮下未見(jiàn)嗜復(fù)紅蛋白沉積,壁層上皮細(xì)胞無(wú)增生,未見(jiàn)新月體形成,部分腎小球囊周可見(jiàn)纖維化;腎小管上皮顆粒及空泡變性,可見(jiàn)少量蛋白管型,多灶狀及片狀萎縮(萎縮面積約60%),腎間質(zhì)多灶狀及片狀炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)伴纖維化,小動(dòng)脈管壁增厚,管腔狹窄。(圖2)

圖2 患者腎穿刺活檢病理圖 2A.腎小球內(nèi)細(xì)胞數(shù)目增多(HE,400×);2B.球囊周纖維化的腎小球(PAS,200×);2C.基底膜明顯增厚,但未見(jiàn)釘突樣建構(gòu)(PASM,400×);2D.腎小球內(nèi)無(wú)明顯嗜復(fù)紅蛋白沉積(Masson,400×)

免疫熒光:腎小球數(shù)5個(gè),IgG陰性,IgM陰性,IgA陰性,補(bǔ)體C3陰性,補(bǔ)體C1q陰性。

免疫組化:CD3示腎間質(zhì)灶狀淋巴細(xì)胞陽(yáng)性,CD20示腎間質(zhì)小灶狀淋巴細(xì)胞陽(yáng)性,CD38示腎間質(zhì)少量細(xì)胞陽(yáng)性,CD68示腎間質(zhì)個(gè)別細(xì)胞陽(yáng)性,MPO示腎間質(zhì)少數(shù)細(xì)胞陽(yáng)性。(圖3)

圖3 患者腎組織免疫組化染色圖 3A.CD3示腎間質(zhì)灶狀淋巴細(xì)胞陽(yáng)性;3B.CD20示腎間質(zhì)小灶狀淋巴細(xì)胞陽(yáng)性

電鏡:腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞明顯空泡變性,個(gè)別管腔內(nèi)可見(jiàn)紅細(xì)胞聚集,無(wú)明顯內(nèi)皮細(xì)胞增生,部分毛細(xì)血管襻受壓,腎小囊壁層增厚、分層、壁層細(xì)胞空泡變性,無(wú)明顯增生;基底膜均質(zhì)增厚,厚度達(dá)850 nm,壁層上皮細(xì)胞腫脹,空泡變性,足突彌漫融合;系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生,未見(jiàn)電子致密物沉積;部分腎小管萎縮,部分腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)有較多變性、變形的線粒體;腎間質(zhì)膠原纖維增生伴淋巴、單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn),腎間質(zhì)毛細(xì)血管腔內(nèi)見(jiàn)紅細(xì)胞聚集,小動(dòng)脈管壁增厚。(圖4)

圖4 患者腎組織電鏡圖(3000×) 4A.腎小球基底膜增厚,足突彌漫融合;4B.腎小球上皮細(xì)胞內(nèi)線粒體腫脹、變形、畸形

討 論

線粒體病是由于線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常導(dǎo)致的一組代謝性疾病。線粒體病幾乎可影響全身各個(gè)器官,臨床表現(xiàn)多樣,常累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌、心臟、內(nèi)分泌腺、腎臟等需氧量較高的器官,典型臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累。骨骼肌常表現(xiàn)為肌病、肌張力減退和運(yùn)動(dòng)能力減弱;中樞神經(jīng)系統(tǒng)呼吸暫停、低張性麻痹、嗜睡、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、共濟(jì)失調(diào)、卒中樣發(fā)作、偏癱、痙攣、癲癇、癡呆、腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、肌陣攣、皮質(zhì)盲、偏頭痛、多發(fā)性神經(jīng)病(感染或運(yùn)動(dòng))及神經(jīng)源性膀胱等。感音性耳聾和心臟疾病發(fā)生率也很高,內(nèi)分泌異常引起糖尿病、甲狀旁腺功能減退、低腎素低醛固酮血癥和生長(zhǎng)激素不足等。消化系統(tǒng)功能受損出現(xiàn)肝功能異常、腸動(dòng)力紊亂(嘔吐、腹瀉和假性腸梗阻)和吸收不良。血液系統(tǒng)損害表現(xiàn)為鐵粒幼細(xì)胞貧血、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。眼部癥狀包括進(jìn)行性外眼肌麻痹、眼肌麻痹、視網(wǎng)膜色素變性、上瞼下垂、白內(nèi)障、視神經(jīng)萎縮及失明[1-2]。

線粒體病的診斷應(yīng)注意,當(dāng)患者具有以下臨床特征時(shí)應(yīng)考慮線粒病[3]:(1)不明原因的多個(gè)需氧器官受累,如糖尿病、神經(jīng)-肌肉病變、肥厚性心肌病和腎臟損害(腎病綜合征、Fanconi綜合征等);(2)具母系遺傳性家族性糖尿??;(3)伴感音性耳聾的糖尿病。檢測(cè)線粒體DNA突變或檢測(cè)基因缺失是診斷線粒體病的金標(biāo)準(zhǔn)。肌肉組織易獲取,因而骨骼肌受累患者可行肌肉活檢明確診斷,在肌纖維中可見(jiàn)破碎紅纖維[4-5]。線粒體DNA點(diǎn)突變最常見(jiàn)的是線粒體基因A3243G突變,該突變可導(dǎo)致線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和中風(fēng)樣發(fā)作,亦可引起糖尿病、腎功能衰竭及耳聾[6]。本病例的臨床表現(xiàn)為乏力和運(yùn)動(dòng)不耐受、糖尿病、腦梗塞、腎功能衰竭、貧血、聽(tīng)力下降等多系統(tǒng)受損的臨床表現(xiàn),家族中有糖尿病家族史,通過(guò)外周血白細(xì)胞線粒體DNA檢測(cè)提示A3243G突變,故診斷為線粒體病。

謝紅浪等[2]總結(jié)了既往報(bào)道的24例線粒體DNA A3243G突變的線粒體病,其中19例行腎組織活檢,病理改變包括:14例光鏡表現(xiàn)為局灶節(jié)段性腎小球硬化;電鏡下部分病例可見(jiàn)腎小球足細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)異常線粒體的蓄積(包括線粒體形態(tài)、大小及線粒體嵴的改變);在系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞中未見(jiàn)類似改變;3例表現(xiàn)為與局灶節(jié)段性腎小球硬化不相關(guān)的非特異性慢性小管間質(zhì)改變。Emma等[7]指出,線粒體病腎臟受累者僅少數(shù)患者的腎足細(xì)胞或(和)腎小管上皮細(xì)胞中可見(jiàn)異常線粒體蓄積,多數(shù)患者并未觀察到類似改變。張愛(ài)華等[8]指出腎臟受累只是線粒體細(xì)胞病多系統(tǒng)病變的一部分,主要表現(xiàn)為局灶性節(jié)段性腎小球硬化,腎小管功能障礙和囊性腎病。相比中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng),對(duì)線粒體腎損害了解較少,該患者臨床線粒體病診斷明確,糖尿病病史長(zhǎng),平素血糖控制欠佳,腎組織活檢病理提示中度系膜增生性糖尿病腎病(IIb)伴中重度慢性腎小管間質(zhì)損傷,電鏡下可見(jiàn)腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)有較多變性、變形線粒體,且雙眼眼底提示糖尿病性視網(wǎng)膜病變,該例患者腎小球未見(jiàn)節(jié)段硬化改變,但腎小管見(jiàn)中重度慢性腎小管間質(zhì)損傷改變,目前腎功能衰竭考慮糖尿病腎病合并線粒體病腎損害;線粒體病導(dǎo)致糖尿病,長(zhǎng)時(shí)間的糖尿病且未規(guī)律控制繼而導(dǎo)致糖尿病腎?。荒I臟是血液供應(yīng)豐富的需氧器官,線粒體病影響腎臟的能量代謝,加重糖尿病腎病進(jìn)展,形成惡性循環(huán),最終加速腎功能惡化的步伐。

本病例不足之處為未做全面的家系外周血線粒體DNA檢測(cè),部分檢查資料缺失。線粒體病幾乎可影響全身各個(gè)器官,臨床表現(xiàn)多樣,臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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