王曉妍 崔煒

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科 河北省心腦血管病研究所，河北 石家莊 050000)

生活節(jié)奏的加快及熬夜等不健康生活方式的日益嚴(yán)峻致使急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的發(fā)病年齡越來(lái)越年輕。而抗血小板治療在ACS藥物治療中的地位不可撼動(dòng)，其中的替格瑞洛已被多國(guó)指南推薦為一線抗血小板藥。替格瑞洛是2010年批準(zhǔn)上市的抗血小板新藥，屬于新型的P2Y12受體的強(qiáng)效拮抗藥，對(duì)二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)能產(chǎn)生呈濃度依賴(lài)和可逆的抑制作用，在臨床上被廣泛用于治療ACS[1]。

替格瑞洛相關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括呼吸困難、鼻出血、心動(dòng)過(guò)緩、尿酸及肌酐升高等，其中前二者在臨床最為常見(jiàn)，而心動(dòng)過(guò)緩及房室傳導(dǎo)阻滯等一系列的心律失?，F(xiàn)象雖然發(fā)生率不高，但一旦發(fā)生很可能是致命性的。PEGASUS-TIMI 54研究指出，緩慢性心律失常是服用替格瑞洛的患者早期停服替格瑞洛的常見(jiàn)原因[2]。自替格瑞洛批準(zhǔn)上市以來(lái)，國(guó)內(nèi)外陸續(xù)對(duì)其在ACS治療中心律失常不良反應(yīng)的發(fā)生進(jìn)行了多個(gè)臨床研究及療效觀察，現(xiàn)對(duì)替格瑞洛管理ACS患者中心律失常的發(fā)生率、機(jī)制、可能的危險(xiǎn)因素、特點(diǎn)、干預(yù)及轉(zhuǎn)歸做一綜述。

1 緩慢性心律失常的發(fā)生率

現(xiàn)已發(fā)表的涉及替格瑞洛致緩慢性心律失常的文獻(xiàn)中，由于樣本之間存在一定的差別，因此所得到的緩慢性心律失常發(fā)生率不一致，本文所包含的文章中緩慢性心律失常的發(fā)生率為0.10%～5.57%。2007年，Cannon等[3]在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)服用常規(guī)劑量(90 mg每日2次)替格瑞洛的305例患者中，17例(5.57%)出現(xiàn)不同程度的緩慢性心律失常，且至少出現(xiàn)1次大于2.5 s的心臟停搏，隨訪中位時(shí)間為1個(gè)月。2009年，Wallentin等[4]在一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)服用常規(guī)劑量(90 mg每日2次)替格瑞洛的9 235例患者中，有409例(4.43%)出現(xiàn)了以心動(dòng)過(guò)緩為表現(xiàn)的緩慢性心律失常，隨訪中位時(shí)間為12個(gè)月。2015年，Goto等[5]的一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)PHILO試驗(yàn)比較了替格瑞洛與氯吡格雷在ACS患者中的安全性和有效性，其中387例服用替格瑞洛的患者中，11例(2.84%)出現(xiàn)以心動(dòng)過(guò)緩為表現(xiàn)的緩慢性心律失常，隨訪中位時(shí)間為12個(gè)月。同年，Bonaca等[6]在21 162例患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)患有ACS且服用替格瑞洛患者的療效及安全性進(jìn)行了回顧分析，最終在6 988例服用替格瑞洛的患者中，發(fā)現(xiàn)有107例(2.04%)出現(xiàn)緩慢性心律失常，隨訪中位時(shí)間為33個(gè)月。Hiatt等[7-11]于2017—2019年陸續(xù)進(jìn)行了服用常規(guī)劑量替格瑞洛后安全性相關(guān)的較為大型的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，通過(guò)查閱數(shù)據(jù)計(jì)算后得到的緩慢性心律失常的發(fā)生率分別為0.43%、0.18、0.10%、0.16%和1.18%。本文中，對(duì)以上研究中的數(shù)據(jù)做薈萃分析，得到較為準(zhǔn)確的應(yīng)用替格瑞洛治療ACS時(shí)緩慢性心律失常的發(fā)生率為0.83%。

2 發(fā)生緩慢性心律失常的機(jī)制

腺苷是一種主要通過(guò)二磷酸腺苷或三磷酸腺苷代謝生成的嘌呤核苷酸，其血漿水平在細(xì)胞發(fā)生應(yīng)激后可提升。Turgeon等[12]發(fā)現(xiàn)腺苷會(huì)減慢通過(guò)竇房結(jié)和房室結(jié)的傳導(dǎo)，進(jìn)而引起心動(dòng)過(guò)緩。Bonello等[13]研究指出，與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療的ACS患者的腺苷在血漿中的濃度顯著升高。多項(xiàng)研究指出，替格瑞洛可能會(huì)通過(guò)抑制平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體-1來(lái)增加血漿中腺苷的濃度，它所引起的心動(dòng)過(guò)緩與其增強(qiáng)竇房結(jié)及房室結(jié)中的腺苷濃度有關(guān)[14-15]。還有研究指出，腺苷有關(guān)假說(shuō)能解釋與替格瑞洛有關(guān)聯(lián)的夜間心臟停搏，迷走神經(jīng)介導(dǎo)的夜間心動(dòng)過(guò)緩很可能與局部腺苷濃度的升高有關(guān)[13，16]。但有研究表明，替格瑞洛導(dǎo)致緩慢性心律失常的機(jī)制尚不明確，這是由于腺苷主要影響房室的傳導(dǎo)，而替格瑞洛引起的病變大多影響竇房結(jié)；還有一種可能是因?yàn)樾呐K的自律性或傳導(dǎo)很可能被P2Y12抑制劑直接影響[17]。目前，替格瑞洛引起緩慢性心律失常的作用機(jī)制尚未完全闡明，還需進(jìn)一步的臨床及基礎(chǔ)研究。

3 替格瑞洛致緩慢性心律失常的可能危險(xiǎn)因素

Pujade等[18]進(jìn)行的大型薈萃分析中對(duì)替格瑞洛的劑量進(jìn)行了亞組分析：在60 mg每日2次時(shí)風(fēng)險(xiǎn)不顯著(RR1.21，95%CI0.94～1.55)；90 mg每日2次時(shí)風(fēng)險(xiǎn)顯著(RR1.13，95%CI1.04～1.24)；180 mg每日2次時(shí)發(fā)生緩慢性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加(RR2.26，95%CI1.20～4.28)。分析結(jié)果支持劑量依賴(lài)性效應(yīng)的假設(shè)，即服用負(fù)荷劑量的替格瑞洛更易引起緩慢性心律失常。Nicol等[19]指出，替格瑞洛聯(lián)用β受體阻滯劑會(huì)增加心臟傳導(dǎo)障礙的風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)生應(yīng)意識(shí)到此類(lèi)藥物潛在的副作用。Baker等[20]提出，與無(wú)糖尿病的患者相比，接受替格瑞洛治療的糖尿病患者可能與藥物導(dǎo)致傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病之間存在更強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。楊林承等[21]在整理小樣本量個(gè)案報(bào)告后指出，對(duì)合并糖尿病及存在基礎(chǔ)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常的冠心病患者，應(yīng)用替格瑞洛后更應(yīng)密切關(guān)注心律情況。Movahed[22]指出，在糖尿病患者甚至在亞臨床患者中，心臟傳導(dǎo)異常的發(fā)生率更高。Guzman等[23]指出，存在左束支傳導(dǎo)阻滯的糖尿病患者中晚期心血管疾病的患病率增加。由此可見(jiàn)，服用負(fù)荷劑量替格瑞洛的患者，服用替格瑞洛的同時(shí)聯(lián)用β受體阻滯劑的患者以及服用替格瑞洛時(shí)本身就已存在糖尿病或基礎(chǔ)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常的患者，發(fā)生緩慢性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)更大。

4 緩慢性心律失常發(fā)生的特點(diǎn)

韓雅玲[24]指出，替格瑞洛誘發(fā)的心臟停搏通常來(lái)說(shuō)能自行緩解，一般不需特殊處理，但需密切關(guān)注。Rosset等[25]報(bào)道的1例40歲女性患者在服用替格瑞洛2 h后出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩，隨后無(wú)需處理竇性心律自發(fā)恢復(fù)正常，監(jiān)測(cè)1周心動(dòng)過(guò)緩，未復(fù)發(fā)時(shí)植入心臟起搏器，在之后監(jiān)測(cè)的7個(gè)月中未見(jiàn)竇性停搏及心動(dòng)過(guò)緩。李秀艷等[26]通過(guò)回顧性研究方法對(duì)15例關(guān)于替格瑞洛致心律失常不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)告進(jìn)行分析后指出，替格瑞洛致心律失常不良反應(yīng)多發(fā)生于用藥后10 h以?xún)?nèi)(10例，66.67%)。綜上，緩慢性心律失常會(huì)在服用替格瑞洛后較早出現(xiàn)，且一般可自行緩解。

5 發(fā)生緩慢性心律失常后的干預(yù)及轉(zhuǎn)歸

Minner等[1]報(bào)告的1例服用替格瑞洛4 h后致竇性停搏的患者中，在3～5 min內(nèi)通過(guò)靜脈推注100 mg氨茶堿后未再出現(xiàn)竇性停搏，最后停服替格瑞洛，在服用600 mg負(fù)荷劑量氯吡格雷后每天常規(guī)服用正常劑量75 mg，之后患者恢復(fù)竇性心律并于2 d后出院，出院后患者未發(fā)生并發(fā)癥。Tsushima等[27]報(bào)告的1例服用替格瑞洛3個(gè)月后致高度房室傳導(dǎo)阻滯和心室停搏的患者中，在將替格瑞洛換成氯吡格雷后患者未再出現(xiàn)上述事件，且經(jīng)過(guò)2年的隨訪，患者情況良好。de Maria等[28]報(bào)道，患者服用替格瑞洛幾天后出現(xiàn)2∶1房室傳導(dǎo)阻滯及竇性心動(dòng)過(guò)緩，在停用比索洛爾后心律失常仍持續(xù)存在，將替格瑞洛換成氯吡格雷幾天后房室傳導(dǎo)阻滯及心動(dòng)過(guò)緩已解決，且6個(gè)月后隨訪未復(fù)發(fā)。Yurtdas等[29]報(bào)道，患者服用替格瑞洛10 h后出現(xiàn)一度房室傳導(dǎo)阻滯，第2天出現(xiàn)完全性房室傳導(dǎo)阻滯，將替格瑞洛換成普拉格雷后第3天再次出現(xiàn)一度房室傳導(dǎo)阻滯，但在第4天開(kāi)始不再出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯，且隨訪的3個(gè)月中未發(fā)現(xiàn)心律失常。di Serafino等[30]報(bào)道，1例患者服用替格瑞洛2 d后出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩和竇性停搏，給予腎上腺素及阿托品，停用替格瑞洛和伊伐布雷定，并換成普拉格雷后未再出現(xiàn)類(lèi)似事件。Waldmann等[31]報(bào)道，1例女性患者服用替格瑞洛數(shù)小時(shí)后出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯及重度竇性心動(dòng)過(guò)緩(<30次/min)，停用替格瑞洛和美托洛爾，換用氯吡格雷后24 h內(nèi)觀察到竇性心動(dòng)過(guò)緩不明顯，無(wú)房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生，遂恢復(fù)β受體阻滯劑治療且耐受性良好，在1個(gè)月的隨訪中未見(jiàn)心律失常。多項(xiàng)報(bào)道中，在處理替格瑞洛誘發(fā)的心律失常時(shí)都植入了臨時(shí)起搏器[20-21，32-34]；而有報(bào)道選擇在患者出院前植入永久性雙腔起搏器[28，35]。前述的一篇病例報(bào)告中提及，替格瑞洛所致心律失常的適當(dāng)治療方法正在轉(zhuǎn)向另一種抗血小板藥，而非起搏器植入[27]。綜上，服用替格瑞洛后引起的緩慢性心律失常大多可通過(guò)停藥、換藥或?qū)ΠY處理等保守方式使癥狀較之前緩解或消失，非必要情況下不必植入起搏器。

綜上所述，替格瑞洛導(dǎo)致的緩慢性心律失常雖發(fā)生率不高，但一旦發(fā)生有可能是致命性的，臨床決策者在關(guān)注其對(duì)心血管系統(tǒng)益處的同時(shí)，也應(yīng)提高警惕，高度重視有可能會(huì)出現(xiàn)的各類(lèi)心律失常等不良反應(yīng)，以便及時(shí)停藥或給予相應(yīng)急救措施。目前有關(guān)替格瑞洛致心律失常機(jī)制的深入研究較少。應(yīng)認(rèn)識(shí)到，對(duì)本身已有基礎(chǔ)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常的冠心病患者，替格瑞洛聯(lián)用β受體阻滯劑時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，很可能會(huì)使傳導(dǎo)障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此在臨床實(shí)踐中，聯(lián)合用藥時(shí)需多一層考慮，使用替格瑞洛的同時(shí)注意用藥心律監(jiān)測(cè)，最大程度地避免不良反應(yīng)的出現(xiàn)。在發(fā)生由替格瑞洛引起的緩慢性心律失常后，大多數(shù)患者通過(guò)換藥或停藥等保守方式即可緩解，少數(shù)患者需植入起搏器。另外，今后還需進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)臨床及基礎(chǔ)性研究，相信在未來(lái)，替格瑞洛對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的近遠(yuǎn)期影響方面研究的進(jìn)一步完善，將會(huì)為臨床決策者提供越來(lái)越多的臨床依據(jù)。