張毅 羅勤 趙智慧 趙青 柳志紅

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院，北京 100037)

在各種類型的結(jié)締組織病(connective tissue diseases，CTD)中，系統(tǒng)性硬化病(systemic sclerosis，SSc)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、原發(fā)性干燥綜合征和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可并發(fā)動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)，其中又以SSc-PAH和SLE-PAH最為常見[1]。PAH是CTD的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，歸屬于第一大類的肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)。PAH在SSc患者中的患病率為5%～10%[2-4]，但占了SSc患者死亡原因的1/3[5]。由于SSc患者有不同程度的關(guān)節(jié)和肌肉的炎癥，他們活動(dòng)量通常較小。因此，呼吸困難和疲乏等PAH的典型癥狀在早期可能并不明顯，從而容易被患者和臨床醫(yī)師忽視。臨床實(shí)踐中也表明，79%的SSc-PAH初診患者的心功能為Ⅲ～Ⅳ級(jí)[6]。而且在肺動(dòng)脈平均壓(mean pulmonary artery pressure，mPAP)輕度升高[即(21～24)mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)]的SSc患者中，有33%～42%會(huì)最終進(jìn)展為SSc-PAH(mPAP≥25 mm Hg)[7-8]。Humbert等[9]發(fā)現(xiàn)，相較于那些因出現(xiàn)癥狀才就醫(yī)而確診SSc-PAH的患者，經(jīng)主動(dòng)篩查而確診的患者有更好的心功能、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和遠(yuǎn)期生存率。多項(xiàng)研究表明PAH靶向藥物可改善CTD-PAH患者的預(yù)后[10-11]。鑒于SSc-PAH患病率較高，預(yù)后差，早期癥狀不明顯以及藥物治療有效，這就要求臨床醫(yī)師積極主動(dòng)地來(lái)識(shí)別那些處于臨床前階段的無(wú)癥狀患者，從而通過早期干預(yù)來(lái)改變SSc-PAH的自然病史和改善預(yù)后。

右心導(dǎo)管檢查(right heart catheterization，RHC)是確診PAH的金標(biāo)準(zhǔn)，但它是一個(gè)有創(chuàng)的操作。在靜脈穿刺插管和血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)的過程中，會(huì)出現(xiàn)局部血腫和心律失常等并發(fā)癥。顯然，RHC并不能常規(guī)應(yīng)用于SSc-PAH的篩查。雖然近年來(lái)出現(xiàn)了一些基于超聲等無(wú)創(chuàng)技術(shù)的篩查流程，但它們還有諸多不足之處[12-14]。這里以DETECT[15]篩查流程為例，它的納入標(biāo)準(zhǔn)之一是要求SSc患者的肺一氧化碳彌散量<60%。但約10%的SSc-PAH患者，其一氧化碳彌散量≥60%。因此，這部分患者會(huì)被DETECT漏掉。而且，研究者在設(shè)計(jì)DETECT篩查流程時(shí)，為了盡量避免漏診，選擇了以高靈敏度(96%)優(yōu)先的策略，導(dǎo)致了特異度(48%)和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(35%)偏低，這意味著有65%的DETECT陽(yáng)性患者可能會(huì)接受不必要的RHC。

心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(cardiopulmonary exercise test，CPET)可在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下客觀、準(zhǔn)確、定量和整體地評(píng)估受試者的心臟和肺循環(huán)功能狀態(tài)[16-18]。2012年，歐洲心血管預(yù)防與康復(fù)學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟學(xué)會(huì)就聯(lián)合推薦將CPET應(yīng)用于疑診或已確診PAH患者的臨床評(píng)估中[19]。在運(yùn)動(dòng)負(fù)荷狀態(tài)下，合并與不合并PAH的SSc患者心肺功能的差異可能會(huì)被放大，通過識(shí)別這種差異，或許能為SSc-PAH的篩查開拓出新的道路?，F(xiàn)就近年來(lái)CPET應(yīng)用于SSc-PAH篩查的研究進(jìn)展做一綜述。

1 CPET用于SSc-PAH篩查的可行性

(1)CPET是比較安全的檢查方法，只要患者臨床狀況穩(wěn)定(心功能Ⅰ～Ⅲ級(jí))就可進(jìn)行[20]。(2)SSc患者不僅可因合并PAH而出現(xiàn)勞力性呼吸困難，還可因合并間質(zhì)性肺病或心臟受累(心包積液、心肌梗死和心力衰竭等)而出現(xiàn)勞力性呼吸困難[21]。因CPET能綜合地評(píng)估心肺系統(tǒng)對(duì)運(yùn)動(dòng)負(fù)荷的反應(yīng)，且CPET設(shè)備支持同期進(jìn)行肺功能檢查，是目前被推薦應(yīng)用于評(píng)估勞力性呼吸困難的原因[19]。既往研究表明，當(dāng)峰值攝氧量(peak oxygen uptake，peak VO2)降低、峰值呼氣末二氧化碳分壓(peak partial pressure of end-tidal carbon dioxide，peak PetCO2)降低和每分通氣量/二氧化碳排出量(minute ventilation/carbon dioxide discharge，VE/VCO2)的斜率升高同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，提示患者存在肺血管病變[22-23]。(3)CPET測(cè)得的指標(biāo)和RHC結(jié)果有較好的相關(guān)性[24-26]。例如，Correale等[24]發(fā)現(xiàn)，在PH患者中，VE/VCO2與mPAP(r=0.36，P=0.031)和肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)(r=0.41，P=0.029)均呈正相關(guān)。Pudasaini等[26]發(fā)現(xiàn)，在SLE-PAH患者中，PVR與peak PetCO2(r=-0.63，P<0.005)、峰值氧脈搏(peak oxygen uptake/heart rate，peak VO2/HR)(r=-0.56，P<0.005)以及攝氧效率斜率(r=-0.67，P<0.005)有相關(guān)性。(4)目前已有的研究結(jié)果支持將CPET應(yīng)用于PH的篩查。為了在BMPR2基因攜帶者中篩查PH，Montani等[27]綜合了前人的成果，建立了一套基于CPET的預(yù)測(cè)模型，和RHC的結(jié)果有較好的一致性。另外，相較于單獨(dú)應(yīng)用超聲，將超聲和CPET聯(lián)合應(yīng)用，可提高PH篩查手段的靈敏度與特異度。Held等[28]報(bào)道，CPET可識(shí)別超聲漏診的慢性血栓栓塞性PH患者。Zhao等[29]報(bào)道，對(duì)于超聲結(jié)果提示為PH中度可能的患者，聯(lián)合應(yīng)用CPET和超聲可提高診斷的特異度。

2 CPET用于SSc-PAH篩查的臨床探索

2.1 單獨(dú)應(yīng)用CPET

既往的研究明確了正常人、PAH患者[peak VO2、無(wú)氧閾值、peak VO2/HR、VO2增量改變/功率增量改變以及無(wú)氧閾值時(shí)的呼氣末二氧化碳分壓(partial pressure of end-tidal carbon dioxide,PetCO2)均降低，且VE/VCO2在無(wú)氧閾值或呼吸代償點(diǎn)升高]以及左心室功能異?；颊?peak VO2、無(wú)氧閾值、peak VO2/HR以及VO2增量改變/功率增量改變均降低，且不伴運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的低氧血癥、呼吸商<1以及無(wú)氧閾值時(shí)的PetCO2降低)的CPET參數(shù)特征[30]。Dumitrescu等[30]前瞻性地納入了28例超聲估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure，PASP)≤35 mm Hg，無(wú)可疑PAH癥狀的SSc患者，在分析這些患者的CPET結(jié)果后，按上述標(biāo)準(zhǔn)將他們進(jìn)行分類。最終有11例被分到了肺血管病變組，5例被分到了左心室功能異常組，12例被分到了正常組。在該研究中，Dumitrescu等未給患者做RHC去驗(yàn)證分組結(jié)果，自然無(wú)法知道靈敏度和特異度等信息。他們也未進(jìn)行隨訪以觀察肺血管病變組的患者有多少最終進(jìn)展為SSc-PAH。所以這只是一個(gè)非常初步的研究，提示在超聲陰性、無(wú)可疑PAH癥狀的SSc患者之間，CPET數(shù)值特征存在差異，并且有一部分人的特征和PAH相同。類似的，Boutou等[21]回顧性納入了78例有勞力性呼吸困難或運(yùn)動(dòng)耐量受限的SSc患者[PASP中位數(shù)(四分位數(shù)間距)為32(20～70) mm Hg]。他們?cè)贒umitrescu等[30]的分類標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上略作修改后(劃分至肺血管病變組的標(biāo)準(zhǔn)：peak VO2和無(wú)氧閾值降低，PetCO2增量為負(fù)以及VE/VCO2在無(wú)氧閾值時(shí)升高。即使peak VO2和無(wú)氧閾值正常，若PetCO2增量為負(fù)以及VE/VCO2在無(wú)氧閾值時(shí)升高，仍劃歸為肺血管病變組)，分析了這78例患者的CPET結(jié)果，并將他們分為正常組、呼吸受限組、左心室功能異常組和肺血管病變組。當(dāng)然，該研究也有著類似的缺陷。

Bernstein等[31]用臺(tái)階試驗(yàn)(相當(dāng)于簡(jiǎn)化版的CPET)評(píng)估了PetCO2和mPAP的關(guān)系。他們回顧性地納入19例SSc患者，其中有15例被證實(shí)有PH(11例為PAH，1例為肺疾病引起的PH，3例為多種因素引起的PH)，發(fā)現(xiàn)PetCO2與mPAP(r=-0.82，P=0.000 1)和PVR(r=-0.82，P=0.000 2)有良好的相關(guān)性。在校正了年齡、性別以及RHC與臺(tái)階試驗(yàn)之間的間隔時(shí)間后，PetCO2仍和mPAP相關(guān)(β=-1.91，P=0.001)。并且，他們還報(bào)告應(yīng)用PetCO2來(lái)篩查SSc-PH，其靈敏度(100%)、特異度(75%)、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(93.8%)及陰性預(yù)測(cè)值(100%)均比超聲(分別為80%、25%、80%和25%)和肺功能檢查(分別為91.7%、75%、91.7%和75%)好。Bernstein等[32]隨后又在一個(gè)橫斷面研究中探討了在合并與不合并PH的SSc患者之間，由臺(tái)階試驗(yàn)測(cè)得的PetCO2和VE/VCO2是否有所不同。他們回顧性地納入27例有勞力性呼吸困難的SSc患者，其中6例為PAH，2例為左心疾病所致PH，10例為多種因素引起的PH。研究發(fā)現(xiàn)SSc-PH患者的PetCO2更低[中位數(shù)(四分位數(shù)間距)：-2.1(-5.1～0.7)mm Hg vs 1.2(-0.7～5.4)mm Hg，P=0.035]，VE/VCO2更高[中位數(shù)(四分位數(shù)間距)：53.4(39.0～64.1)vs 36.4(31.9～41.1)，P=0.035]。在CT提示合并間質(zhì)性肺病的亞組中，SSc-PH患者的PetCO2也比不合并SSc-PH的患者低。Bernstein等[31-32]的兩項(xiàng)研究提示，臺(tái)階試驗(yàn)可識(shí)別合并與不合并SSc-PH患者之間的心肺功能差異，從而有潛力應(yīng)用于SSc-PH的早期篩查。

Dumitrescu等[33]第一次報(bào)道了用標(biāo)準(zhǔn)的CPET去篩查SSc-PAH。他們前瞻性地納入了173例疑診(癥狀、超聲和肺功能檢查等)SSc-PAH的患者，并根據(jù)RHC結(jié)果，將他們分為正常組(115例)、PAH組(48例)和孤立性毛細(xì)血管后性PH組(10例)，隨后利用受試者操作特征曲線去評(píng)估CPET識(shí)別SSc-PAH和非SSc-PAH患者(正常組+孤立性毛細(xì)血管后性PH組)的能力。他們發(fā)現(xiàn)peak VO2的曲線下面積(area under the curve，AUC)最高(0.891)，其次是peak PetCO2(AUC 0.851)，VE/VCO2最低值(AUC 0.850)和無(wú)氧閾值(AUC 0.842)。相較于單獨(dú)應(yīng)用peak VO2(AUC 0.891)，將peak VO2、PetCO2和VE/VCO2聯(lián)合應(yīng)用，并未顯著提高CPET識(shí)別PAH的能力(AUC 0.908)。173例SSc患者中，有38例peak VO2>18.7 mL/(min·kg)，其中無(wú)一例合并PAH(靈敏度100%，特異度30.9%，陰性預(yù)測(cè)值100%)。相對(duì)應(yīng)的，15例PAH患者的VE/VCO2最低值均>45.5(即陽(yáng)性預(yù)測(cè)值100%)。在輕度PAH患者中(mPAP≤本研究PAH患者mPAP的中位數(shù)，即37 mm Hg)進(jìn)行的亞組分析得到了類似的結(jié)果：peak VO2(AUC 0.811)、peak PetCO2(AUC 0.756)、VE/VCO2最低值(AUC 0.748)和無(wú)氧閾值(AUC 0.718)。由于被漏診的SSc-PAH患者肺動(dòng)脈楔壓均較高，作者又在肺動(dòng)脈楔壓<12 mm Hg和≥12 mm Hg的SSc-PAH患者中做了亞組分析，結(jié)果表明前者的AUC更高[peak VO2(AUC：0.934 vs 0.775)、peak PetCO2(AUC：0.896 vs 0.750)、VE/VCO2最低值(AUC：0.890 vs 0.739)和無(wú)氧閾值(AUC：0.882 vs 0.769)]。需特別指出的是，該項(xiàng)研究表明CPET可將SSc-PAH和孤立性毛細(xì)血管后性PH區(qū)分開。這非常有利于SSc-PAH的診治：一方面CTD患者合并的PH不一定是PAH，還可由左心疾病引起或彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾病引起等。另一方面，對(duì)于左心疾病引起的PH，其治療方案與PAH有著根本性的不同[34]。

2.2 超聲聯(lián)合CPET

既往研究表明運(yùn)動(dòng)負(fù)荷或低氧刺激下，若超聲估測(cè)的PASP>40 mm Hg，或運(yùn)動(dòng)負(fù)荷下峰值運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下PASP/峰值攝氧量占預(yù)計(jì)值的百分比(peak PASP/peak VO2%pred)>0.6，則提示患者存在早期肺血管功能異常[35]。但運(yùn)動(dòng)負(fù)荷下的PASP升高程度和患者的運(yùn)動(dòng)量有關(guān)，即使在健康人中，運(yùn)動(dòng)負(fù)荷下的PASP也可能>40 mm Hg[36]。因此，Reichenberger等[35]利用peak VO2校正后的PASP(即peak PASP/peak VO2%pred)，來(lái)評(píng)估患者是否存在早期肺血管功能異常，并以同期在低氧環(huán)境中測(cè)得的超聲數(shù)值作為參考標(biāo)準(zhǔn)。他們一共納入33例超聲陰性和無(wú)呼吸系統(tǒng)癥狀(如勞力性呼吸困難)的SSc患者，根據(jù)運(yùn)動(dòng)負(fù)荷和低氧刺激下PASP是否>40 mm Hg，將患者分為正常組和肺血管高反應(yīng)組。有5例患者運(yùn)動(dòng)負(fù)荷超聲的分組結(jié)果與低氧刺激的結(jié)果不一致。當(dāng)用peak VO2來(lái)校正這5例患者的PASP后，其分組結(jié)果則和低氧刺激保持一致。該項(xiàng)研究表明peak PASP/peak VO2%pred是比運(yùn)動(dòng)負(fù)荷下PASP更好地評(píng)估患者是否存在早期肺功能異常的手段。

2.3 DETECT聯(lián)合CPET

由于DETECT[17]篩查SSc-PAH的特異度(48%)和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(35%)較低，所以有65%的DETECT陽(yáng)性人群接受了不必要的RHC。Santaniello等[37]探究了在DETECT陽(yáng)性人群中，加用CPET能否改善這種情況。他們前瞻性地篩查了96例適用DETECT篩查流程的患者，最終有54例為DETECT陽(yáng)性。其中毛細(xì)血管前性PH有23例(PAH 17例，非PAH 6例)，毛細(xì)血管后性PH 3例，非PH 28例。筆者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用VE/VCO2斜率>39來(lái)篩查SSc-PAH時(shí)，可把需進(jìn)行RHC的人數(shù)從54例降低到25例，且無(wú)任何漏診(靈敏度100%，特異度77.8%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值63.6%，陰性預(yù)測(cè)值100%)。與Dumitrescu等[33]的結(jié)果不同，該項(xiàng)研究的作者報(bào)告peak VO2不能提升DETECT的篩查能力。這可能是由于兩項(xiàng)研究所納入的研究人群不同所致。

3 CPET的局限性與未來(lái)的研究方向

雖然目前學(xué)術(shù)界在CPET應(yīng)用于SSc-PAH篩查這一領(lǐng)域取得了一些可喜的成果，但臨床醫(yī)師應(yīng)牢記篩查試驗(yàn)的結(jié)果不能替代金標(biāo)準(zhǔn)檢查(即RHC)。此外，在臨床實(shí)際應(yīng)用CPET時(shí)也會(huì)面臨不少問題。比如CTD或多或少會(huì)造成肌肉和關(guān)節(jié)的功能障礙，部分患者可能無(wú)法耐受CPET檢查，這類患者究竟占多大比例還需未來(lái)的研究來(lái)揭示。而且CPET檢查的實(shí)施和報(bào)告的解讀也有一定的技術(shù)門檻，在基層醫(yī)院可能還無(wú)法推廣，不利于SSc-PAH患者就近定期復(fù)診。

在本文著重介紹的6個(gè)研究中，有3個(gè)(還有1個(gè)未明確指出)是在有疑似PH癥狀和表現(xiàn)的人群中進(jìn)行的。一方面，這可能會(huì)導(dǎo)致CPET篩查SSc-PAH的能力被夸大；另一方面，這也與篩查的初衷略有不符(即識(shí)別那些處于臨床前階段和無(wú)癥狀的患者，從而通過早期干預(yù)來(lái)改變SSc-PAH的自然病史和改善預(yù)后)。目前的研究也未回答CPET結(jié)果陰性的患者應(yīng)如何進(jìn)行隨訪的問題。未來(lái)的研究應(yīng)盡量前瞻性地納入超聲陰性和無(wú)疑似PH癥狀的患者，并對(duì)他們進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，以進(jìn)一步確認(rèn)CPET篩查SSc-PAH的能力，并建立CPET隨訪策略。

近年來(lái)，有研究表明PAH患者在運(yùn)動(dòng)負(fù)荷下，還存在攝氧效率平臺(tái)和攝氧效率斜率(均為反映通氣效率的指標(biāo))降低的情況[29，38-39]，這些指標(biāo)能否用于SSc-PAH的篩查還需進(jìn)一步的研究來(lái)探討。

除了DETECT[17]，目前可用于篩查SSc-PAH的方法還有澳大利亞硬皮病工作組推薦的ASIG[40]，法國(guó)專家共識(shí)推薦的ItinerAIR[41]以及《2015歐洲肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南》[34]推薦的單用超聲心動(dòng)圖。將CPET與這些篩查方法聯(lián)合應(yīng)用能不能提高其篩查能力，或?qū)⑦@些篩查方法綜合考慮，重新建立一個(gè)包含CPET的篩查方法，其篩查能力如何，這是非常值得探討的問題。

如前所述，SSc-PAH和SLE-PAH是最常見的CTD-PAH，但它們?cè)跂|、西方國(guó)家的分布又有不同。在西方國(guó)家的CTD-PAH患者中，以SSc-PAH最為常見，比如美國(guó)(SSc-PAH為62.2%，SLE-PAH為17.2%)[42]，英國(guó)(SSc-PAH為74%，SLE-PAH為8%)[43]。而在東亞國(guó)家中，則以SLE-PAH最為常見，比如中國(guó)(SSc-PAH為6%，SLE-PAH為49%)[44]，韓國(guó)(SSc-PAH為28.7%，SLE-PAH為35.1%)[45]，日本(SSc-PAH為19%，SLE-PAH為29%)[46]。目前還無(wú)關(guān)于SLE-PAH篩查策略的研究發(fā)表。前述DETECT[17]等篩查方法是為SSc-PAH設(shè)計(jì)的，再加上SLE-PAH和SSc-PAH在臨床特征上有諸多不同[47]，能否把它們照搬至SLE-PAH有待研究。目前有一項(xiàng)計(jì)劃納入1 800例中國(guó)CTD患者的臨床試驗(yàn)，旨在探討能否用超聲等技術(shù)去篩查SLE-PAH[48](clinicaltrials.gov，NCT03446339)。但遺憾的是，該項(xiàng)研究未使用CPET去評(píng)估CTD患者。另外在第六屆世界肺高血壓會(huì)議[49]上，將PH的血流動(dòng)力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)mPAP從25 mm Hg降低到了20 mm Hg，未來(lái)的研究也應(yīng)去評(píng)估CPET在新的血流動(dòng)力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)下篩查PH的能力。最后，國(guó)內(nèi)關(guān)于CTD-PAH方面的研究還較少。期待國(guó)內(nèi)風(fēng)濕免疫、呼吸內(nèi)科和心血管內(nèi)科領(lǐng)域的學(xué)者能在這個(gè)領(lǐng)域做更多的探索，在驗(yàn)證和總結(jié)國(guó)外研究成果的基礎(chǔ)上，建立起科學(xué)、有效和適合于國(guó)人的CTD-PAH篩查流程。

4 總結(jié)

目前的研究表明，將CPET單獨(dú)應(yīng)用于SSc-PAH的篩查是可行的，而把CPET和現(xiàn)有的篩查手段聯(lián)合應(yīng)用，則可提高現(xiàn)有篩查手段識(shí)別SSc-PAH的能力。未來(lái)的研究應(yīng)著重于納入臨床前和無(wú)疑似PH癥狀的患者，并加強(qiáng)隨訪工作，以便進(jìn)一步評(píng)估CPET早期篩查SSc-PAH的能力。將近年新提出的CPET指標(biāo)應(yīng)用于SSc-PAH的篩查，或把CPET與現(xiàn)有的其他篩查手段聯(lián)合起來(lái)應(yīng)用于SSc-PAH的篩查，都是值得研究的方向。

作者貢獻(xiàn)文章構(gòu)思：柳志紅、羅勤；查閱文獻(xiàn)：羅勤、趙智慧、趙青、張毅；撰稿：張毅；修改稿件：柳志紅、羅勤、趙智慧、趙青、張毅。

利益沖突無(wú)。