陳捷 王宏宇，2，3

(1.北京大學(xué)首鋼醫(yī)院血管醫(yī)學(xué)中心，北京100144； 2.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部血管健康研究中心，北京100144； 3.分子心血管學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(北京大學(xué))，北京100144)

人類對(duì)淋巴管的認(rèn)識(shí)有著悠久的歷史，對(duì)淋巴管的首次記錄可以追溯到古希臘時(shí)期，而直到20世紀(jì)90年代末，淋巴內(nèi)皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)-3和淋巴管內(nèi)盤透明質(zhì)酸受體等淋巴特異性標(biāo)志物才逐漸被人們所認(rèn)識(shí)[1-2]。進(jìn)入21世紀(jì)后，關(guān)于淋巴管的分化和成熟過程的研究迅速增多，研究發(fā)現(xiàn)淋巴系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)機(jī)體生理代謝過程，其不僅參與眼內(nèi)壓的調(diào)節(jié)，而且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，淋巴系統(tǒng)也有著運(yùn)輸腦脊液、大分子物質(zhì)和免疫細(xì)胞的作用[3-4]。另外，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，淋巴系統(tǒng)參與了心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展過程，現(xiàn)針對(duì)淋巴系統(tǒng)對(duì)心血管疾病的影響進(jìn)行詳細(xì)闡述。

1 淋巴生理學(xué)

1.1 淋巴系統(tǒng)的發(fā)生和發(fā)展

關(guān)于淋巴系統(tǒng)的形成與進(jìn)化，歷史上有著各種模型和假說，最被廣泛接受的淋巴發(fā)育模型是由Sabin教授提出的，她認(rèn)為在發(fā)育早期，靜脈中的內(nèi)皮細(xì)胞形成孤立的原始淋巴囊。外周淋巴系統(tǒng)是內(nèi)皮細(xì)胞以出芽的方式擴(kuò)散到周圍組織和器官所形成的局部毛細(xì)血管。1910年，Huntington和McClure提出了另一種模型，認(rèn)為最初的淋巴囊起源于間葉，獨(dú)立于靜脈，并且隨后建立靜脈連接[5]。隨著人們對(duì)淋巴系統(tǒng)研究的深入，越來越多關(guān)鍵的調(diào)控分子和特定的淋巴內(nèi)皮標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)。轉(zhuǎn)錄因子Prox1和淋巴內(nèi)皮祖細(xì)胞是淋巴管形成的關(guān)鍵因素，而激活祖細(xì)胞中Prox1的表達(dá)需轉(zhuǎn)錄因子SOX18和COUP-TFⅡ[2]。另外，相關(guān)報(bào)道證明，腫瘤壞死因子-α、淋巴毒素、腎上腺髓質(zhì)素、內(nèi)皮素-1和神經(jīng)突起誘向因子netrin-4等可促進(jìn)淋巴管生成。相反，轉(zhuǎn)化生長因子-α、干擾素調(diào)節(jié)因子-3和血小板反應(yīng)蛋白-1則已被證明可抑制淋巴管生成[6]。

1.2 淋巴系統(tǒng)的生理功能

1.2.1 維持組織液穩(wěn)態(tài)

在生理情況下，血管內(nèi)的血液不斷地通過血管內(nèi)皮細(xì)胞層進(jìn)入細(xì)胞外間隙。絕大部分外滲的組織間液和大分子物質(zhì)通過淋巴管重吸收回體循環(huán)。因此，淋巴系統(tǒng)對(duì)維持組織液穩(wěn)態(tài)極為重要，缺乏淋巴管系統(tǒng)的機(jī)體將無法生存[7]。

1.2.2 免疫細(xì)胞和可溶性抗原傳遞

淋巴管將外周抗原和免疫細(xì)胞輸送到淋巴結(jié)以啟動(dòng)機(jī)體的免疫反應(yīng)。淋巴系統(tǒng)是免疫系統(tǒng)對(duì)感染性病原體做出免疫反應(yīng)的重要場所。有新發(fā)現(xiàn)提示淋巴系統(tǒng)可通過多種途徑控制免疫反應(yīng)，包括引導(dǎo)抗原或樹突狀細(xì)胞進(jìn)入淋巴管周圍，主動(dòng)運(yùn)輸抗原或樹突狀細(xì)胞，促進(jìn)淋巴和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，將抗原提呈給淋巴內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴結(jié)間質(zhì)細(xì)胞[8]。

1.2.3 食物脂質(zhì)吸收

食物營養(yǎng)成分的吸收主要依靠小腸絨毛，食物脂肪和脂溶性維生素的吸收主要依靠乳糜管。相關(guān)報(bào)道已證明，食用富含脂質(zhì)的食物可增加淋巴流動(dòng)，這種觀點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了淋巴管在脂質(zhì)運(yùn)輸中的作用。食物中的脂質(zhì)通過乳管，一種特殊的淋巴管，進(jìn)入腸絨毛的淋巴系統(tǒng)。然后，乳糜微粒進(jìn)入血液，將甘油酯輸送到脂肪和肌肉，然后再到肝臟輸送膽固醇。由于在脂肪吸收中起重要作用，淋巴功能障礙常導(dǎo)致小鼠和人體內(nèi)脂肪的積累[9]。

1.3 淋巴系統(tǒng)與心臟

據(jù)相關(guān)報(bào)道，心臟淋巴管在5歲時(shí)完全發(fā)育成熟，淋巴管覆蓋了心臟的心外膜和心肌。有趣的是，雖然大多數(shù)哺乳動(dòng)物的淋巴管是靜脈來源的，但譜系追蹤顯示心臟淋巴細(xì)胞是非靜脈來源。最近的細(xì)胞系示蹤研究已明確表明，靜脈來源和非靜脈來源的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞均參與了老鼠淋巴管系統(tǒng)的形成[10]。這些非靜脈來源的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞在一些疾病的發(fā)生和發(fā)展中是否起到一定作用，還需更多的實(shí)驗(yàn)和研究證明。目前的許多研究強(qiáng)調(diào)，淋巴內(nèi)皮細(xì)胞可能在心肌梗死或動(dòng)脈粥樣硬化后維持健康的心臟微環(huán)境和心臟穩(wěn)態(tài)[11]。

形成血管內(nèi)層和淋巴管的內(nèi)皮細(xì)胞是血管功能的重要調(diào)節(jié)因子，在血管疾病的發(fā)病過程中起重要作用。除了VEGFR途徑外，血管生成素(angiopoietin，Ang)-Tie系統(tǒng)是胚胎心血管和淋巴發(fā)育所必需的第二種內(nèi)皮細(xì)胞特異性配體-受體信號(hào)系統(tǒng)。Ang-Tie系統(tǒng)在淋巴管的重塑和成熟中起關(guān)鍵作用。Ang-1誘導(dǎo)淋巴管增大、發(fā)芽和增殖，并依賴于VEGFR-3。Ang-2與另一種重要的血管生成因子血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)-A協(xié)同調(diào)節(jié)血管生成。遺傳學(xué)研究表明，缺乏Ang-2的小鼠在淋巴管中表現(xiàn)出比在血管中更嚴(yán)重的缺陷。相關(guān)報(bào)道指出，Ang-2似乎參與了淋巴管的重建和穩(wěn)定。Ang-2在許多人類疾病中上調(diào)，Tie1也分別在動(dòng)脈粥樣硬化和腫瘤中促進(jìn)促炎和促血管生成信號(hào)[12-13]。

2 淋巴系統(tǒng)與心血管疾病的病理發(fā)生

心臟淋巴管在心血管疾病中的作用與其他器官相似，心臟依靠淋巴管引流組織間液以維持體內(nèi)平衡。心臟手術(shù)經(jīng)常引起心臟淋巴管損傷，導(dǎo)致急性或慢性心肌水腫、感染、炎癥和纖維化。最近的研究表明，淋巴生長在預(yù)防或減少心血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死方面起著有益的作用。筆者將集中研究這兩種情況[12]。

2.1 動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是一種以脂肪、膽固醇和免疫系統(tǒng)形成的斑塊過度積累為特征的疾病。隨著時(shí)間的推移，這些斑塊會(huì)使動(dòng)脈壁變窄變硬，最終限制血流從心臟到器官和身體的其他部分，其導(dǎo)致的并發(fā)癥是人群致死和致殘的主要原因[14]。

盡管膽固醇和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致相關(guān)疾病進(jìn)展的機(jī)制仍不完全明確，但可以肯定的是，淋巴管生成可加強(qiáng)膽固醇重吸收，將膽固醇從動(dòng)脈壁移除邁出了逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的一步。淋巴管被認(rèn)為是從動(dòng)脈壁去除膽固醇的先決因素，并且越來越多研究開始關(guān)注集合淋巴管在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用[15]。雖然對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化尚未完全了解，但從動(dòng)脈壁動(dòng)員膽固醇已成為緩解疾病進(jìn)展的解決方案。最近，一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，淋巴管是將膽固醇運(yùn)輸?shù)窖旱闹饕緩絒16]。

在100多年前，人們就有所記載，淋巴管存在于動(dòng)脈壁中。最近的一項(xiàng)研究表明，在人和小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變的外膜中存在淋巴管毛細(xì)血管，淋巴管密度隨斑塊的進(jìn)展而增加。阻斷淋巴引流或抑制VEGFR-3依賴性的淋巴管生成均可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，同時(shí)還會(huì)伴有內(nèi)膜和外膜T細(xì)胞密度的增加。這些數(shù)據(jù)表明，外膜淋巴管在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成時(shí)起到了一定的有益作用[17]。

盡管有相關(guān)研究猜想炎癥環(huán)境促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化中血管淋巴管生成，也有相關(guān)研究證實(shí)淋巴管在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成時(shí)起到一定的有益作用。但也有其他研究表明，盡管動(dòng)脈壁VEGF-C水平較高，但在正常和動(dòng)脈粥樣硬化的人類冠狀動(dòng)脈中未檢測到或只檢測到極低數(shù)量的淋巴管(與血管相比)。在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的過程中，雖然一些研究發(fā)現(xiàn)，粥樣斑塊附近的淋巴管密度有所增加，但為什么增加的淋巴管不能緩解動(dòng)脈粥樣硬化斑塊尚不清楚。可能是新形成的淋巴管功能缺陷，或這些新形成的淋巴管數(shù)量過少，無法引起動(dòng)脈粥樣硬化的逆轉(zhuǎn)。因此，關(guān)于淋巴管在動(dòng)脈粥樣硬化中所起的作用還不明確，淋巴管在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的作用還需進(jìn)一步研究[18-19]。

2.2 心肌梗死

心肌梗死是由冠狀動(dòng)脈循環(huán)阻塞而引起的大量心肌細(xì)胞丟失，壞死的心肌細(xì)胞由非收縮性瘢痕組織替代。缺血心臟的淋巴管功能失調(diào)導(dǎo)致代謝廢物積累，容易誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖，導(dǎo)致心肌梗死后纖維化和心功能不全[20-21]。心肌梗死后，淋巴管密度在愈合過程中大幅增加，排出過多的液體，并促進(jìn)免疫細(xì)胞流動(dòng)。近期研究表明，VEGF-C刺激淋巴管反應(yīng)性增高，可使心肌梗死后的心功能暫時(shí)改善。因此，誘導(dǎo)淋巴管增生能通過調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的輸送而有利于成年人心肌損傷后病變的愈合。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)中，心肌梗死后，在心臟損傷區(qū)注射重組人VEGF-C156S可使心肌功能短暫改善[22]。VEGF-C治療可通過促進(jìn)淋巴管生成，進(jìn)而改善心肌水腫，并為炎癥細(xì)胞外排提供通路，從而有利于受損心臟內(nèi)的傷口愈合。VEGF-C刺激心臟淋巴管生成，并通過轉(zhuǎn)運(yùn)免疫細(xì)胞來改善心肌梗死后急性炎癥反應(yīng)，這一過程依賴于淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體1。缺失該受體的小鼠，由于白細(xì)胞無法通過淋巴內(nèi)皮進(jìn)行?？亢娃D(zhuǎn)運(yùn)，將會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥加重和心功能的長期惡化[23]。

對(duì)小鼠和大鼠的研究表明，心臟淋巴管生成既發(fā)生在梗死區(qū)，也發(fā)生在心臟非梗死區(qū)。研究表明，心肌梗死后最初幾個(gè)月，心肌VEGF-C和VEGF-D表達(dá)增加引起內(nèi)源性淋巴管生成反應(yīng)。尤其是在梗死瘢痕中，是以淋巴管毛細(xì)血管擴(kuò)張為特征。心臟淋巴管造影顯示心肌梗死后幾個(gè)月心臟淋巴管運(yùn)輸仍嚴(yán)重受限[24]。在大鼠心肌梗死模型中，以微粒作為載體的心肌內(nèi)VEGF-C152S因子加速了淋巴管生成，改善了體液平衡，減輕了心肌炎癥、纖維化和心臟功能障礙。

這些研究表明，通過減少心肌水腫、炎癥和纖維化，改善心肌梗死后的心功能，治療性淋巴管生成可能成為治療心臟病的一種新方法。然而，心臟功能的改善是否是心肌梗死后心臟淋巴管增多的直接結(jié)果尚不清楚[25]。另外，盡管心肌梗死后存在內(nèi)源性淋巴管生成反應(yīng)，但集合管的重塑和功能障礙會(huì)促進(jìn)慢性心肌水腫和炎癥的發(fā)展，加重心肌纖維化和心臟功能障礙[26]。因此，有必要在急慢性心臟病的治療中納入心臟淋巴管和心肌水腫的評(píng)估，以驗(yàn)證其潛在的預(yù)后相關(guān)性，以及刺激淋巴管生成的治療益處[27]。

3 展望

淋巴系統(tǒng)和心血管疾病密切相關(guān)，在血管相關(guān)性疾病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。對(duì)淋巴系統(tǒng)生物學(xué)功能的思考，可加深對(duì)疾病發(fā)生機(jī)制的理解。炎癥、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死等都伴隨著淋巴管的生物學(xué)改變。因此，通過對(duì)淋巴系統(tǒng)的進(jìn)一步了解，將更有利于理解心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制，并為心血管疾病的治療提供全新的思路。