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不同策略血栓抽吸對于急性ST段抬高心肌梗死患者療效的研究進展

2021-03-05 07:43陳佳侖李樹仁
心血管病學(xué)進展 2021年7期
關(guān)鍵詞:死亡率血栓導(dǎo)管

陳佳侖 李樹仁

(1.華北理工大學(xué)研究生院,河北 唐山 063000; 2.河北省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,河北 石家莊 050000)

過去的10年中,中國急性ST段抬高心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者的發(fā)生率從3.5/10萬增加到15.4/10萬[1]。直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(primary percutanous coronary intervention,PPCI)在目前的指南中被推薦為STEMI患者的標準治療,PPCI的一個主要局限是球囊擴張或支架植入后導(dǎo)致的微血管栓塞所致的組織灌注不足,血栓抽吸之前一直被認為是可以改善微血管損傷的有效技術(shù)。然而最近這一常識受到了挑戰(zhàn)。單中心TAPAS試驗的結(jié)果顯示,常規(guī)血栓抽吸可改善微血管灌注的主要結(jié)果[2],并在1年的隨訪中顯著降低長期死亡率[3]。但最近兩個主要的隨機多中心試驗的結(jié)果,即TASTE[4]和TOTAL[5]試驗挑戰(zhàn)了這一觀點,這兩項研究并未顯示在PPCI期間常規(guī)使用血栓抽吸的益處,此外,TOTAL研究表明,STEMI患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutanous coronary intervention,PCI)期間的常規(guī)血栓抽吸甚至與1年隨訪期間卒中風(fēng)險的增加有關(guān)。但當(dāng)介入醫(yī)師面對某些特定情況,尤其血栓負荷較大的病變時,血栓抽吸仍是有效的治療方案之一。因此,了解不同策略血栓抽吸對于STEMI患者的臨床療效以及血栓抽吸導(dǎo)致卒中的機制,使其更好地運用,具有重要的意義。

1 血栓形成的機制及其影響

STEMI仍然是目前導(dǎo)致死亡的主要原因之一,它是由于動脈粥樣硬化斑塊破裂導(dǎo)致的血小板聚集以及血栓形成堵塞心外膜冠狀動脈所致。冠狀動脈內(nèi)血栓的成分主要為纖維蛋白、血小板、紅細胞、白細胞和膽固醇結(jié)晶等。血栓的成分與缺血的時間相關(guān),隨著缺血時間的延長,血栓中的纖維蛋白成分增加,而血小板的成分減少[6]。血栓的性質(zhì)與遠端栓塞、心肌灌注、左心室功能和遠期病死率相關(guān)。有報道稱,PPCI術(shù)中富含紅細胞的抽吸血栓可能與遠端栓塞的發(fā)生有關(guān)[7]。且STEMI患者冠狀動脈內(nèi)血栓抽吸物的炎癥標志物也可能是導(dǎo)致遠端栓塞、心肌再灌注、再狹窄和死亡的重要原因[4]。因此,在PPCI時應(yīng)用血栓抽吸,理論上能改善患者的臨床預(yù)后。

2 溶栓藥物聯(lián)合血栓抽吸的臨床療效

有研究發(fā)現(xiàn),對于高血栓負荷患者,經(jīng)抽吸導(dǎo)管冠狀動脈內(nèi)注射藥物也可改善心肌灌注[8]。血小板在微血栓的早期形成過程中起關(guān)鍵作用,理論上,糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑可減少微血栓的形成及其對微循環(huán)的破壞作用,從而提高心肌再灌注水平。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑包括替羅非班、阿昔單抗和整合素等藥物。Kandzari等[9]將先前的研究結(jié)果匯總發(fā)現(xiàn),PPCI時聯(lián)合阿昔單抗可顯著提高PCI的療效,并且顯著降低30 d內(nèi)再發(fā)心肌梗死、心血管死亡以及靶血管血運重建的發(fā)生率(OR0.54)。其中,緊急靶血管重建時的益處最為明顯(OR0.46),并且阿昔單抗與PCI聯(lián)合治療的益處可持續(xù)至術(shù)后6個月(OR0.80)。近來研究表明,血栓抽吸與冠狀動脈內(nèi)糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑聯(lián)合治療與患者30 d死亡率的改善相關(guān)[10]。但因阿昔單抗的價格較為昂貴,所以對于替羅非班的使用進行了進一步的研究。Basuoni等[11]對100例大面積前壁STEMI患者進行前瞻性隨機對照研究,病例被隨機分為冠狀動脈內(nèi)使用替羅非班試驗組和不使用替羅非班的對照組,所有患者均采用6 F血栓抽吸導(dǎo)管。將抽吸裝置沖洗干凈后,通過抽吸裝置在血栓負荷高的部位局部注射替羅非班。結(jié)果表明,與對照組相比,早期出現(xiàn)大面積前壁STEMI的患者,抽吸取栓后冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班可顯著縮小30 d時的心肌梗死面積。但該研究樣本量較小,且非完全盲法,介入醫(yī)師本身了解隨機分組的結(jié)果,因此一些偏倚不能被排除。Geng等[12]將150例STMEI患者根據(jù)隨機數(shù)表法分為A組(單純血栓抽吸)和B組(冠狀動脈內(nèi)使用替羅非班加血栓抽吸),經(jīng)過6個月的隨訪,B組在心肌灌注、梗死面積和左室射血分數(shù)方面均好于A組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)及出血事件發(fā)生率無差異。該研究表明血栓抽吸聯(lián)合替羅非班治療可改善心肌灌注,縮小梗死面積,且不會增加額外的MACE及出血事件的發(fā)生率。Zhang等[13]對包括122例STEMI患者進行了一項研究,參與者被隨機分為A組和B組,A組在血栓抽吸完成后通過抽吸導(dǎo)管在梗死相關(guān)動脈內(nèi)注射替羅非班,B組單純靜脈注射替羅非班。兩組均在PPCI期間進行血栓抽吸。對兩組患者分別記錄冠狀動脈造影、心電圖和超聲心動圖結(jié)果以及MACE。結(jié)果顯示,A組患者術(shù)后TIMI血流2級和3級的比率均低于B組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。A組的緩血流發(fā)生率明顯低于B組,B組無ST段回落的發(fā)生率增加。A組MACE較B組少,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果表明在PPCI術(shù)中經(jīng)抽吸導(dǎo)管選擇性地于冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班可改善血栓負荷較大的STEMI患者的心肌再灌注。但該研究僅用TIMI血流及ST段回落率評價心肌灌注,未進一步通過心肌灌注分級和TIMI幀數(shù)進行評價,可能使研究結(jié)果受到限制。

綜上可見,血栓抽吸能抽吸出冠狀動脈內(nèi)大部分的血栓物質(zhì),冠狀動脈內(nèi)使用替羅非班可進一步溶解殘留血栓和微血管中的微栓子。因此,在有較重血栓負荷的病變中,無血栓抽吸的情況下單一冠狀動脈內(nèi)使用替羅非班的價值可能有限。血栓抽吸聯(lián)合冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用溶栓藥物可減少遠端栓塞,有助于心功能的恢復(fù),改善患者短期臨床結(jié)局,且有研究指出,糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑出血事件可能性較小[14]。但對于該策略的長期預(yù)后,還需進一步研究分析。

3 血栓抽吸作用于高血栓負荷患者的臨床療效

2017年冠狀動脈血栓抽吸臨床應(yīng)用專家共識[15]指出,基于現(xiàn)有臨床研究證據(jù),血栓抽吸在STEMI患者PPCI中的應(yīng)用建議如下:(1)PPCI時不推薦常規(guī)血栓抽吸;(2)血栓負荷較重、TIMI血流0~1級、血管直徑或供血范圍較大的患者,應(yīng)用血栓抽吸可能獲益;然而最近的幾項研究得出了不同的觀點。Firman等[16]納入45例接受PPCI治療的血栓分級為4級和5級(定義為高血栓負荷)與TIMI血流0~2級的患者,術(shù)后立即測量微循環(huán)阻力指數(shù)。所有患者在PPCI術(shù)后24 h、3個月和6個月均行超聲心動圖測量左心室整體縱向應(yīng)變來反映左心室功能。結(jié)果表明血栓抽吸組與常規(guī)PCI組微循環(huán)阻力指數(shù)無明顯差異,血栓抽吸組PPCI后TIMI血流更差,隨訪6個月,兩組間左心室整體縱向應(yīng)變無差異。該研究發(fā)現(xiàn)抽吸組較單純PCI組在術(shù)后有更多的TIMI血流為0~2級的患者,這可能與血栓抽吸導(dǎo)致遠端栓塞,加重微血管阻塞有關(guān),術(shù)者的技術(shù)和操作也有可能導(dǎo)致這一發(fā)現(xiàn)。在遠端和側(cè)支栓塞的情況下,尤其是高血栓負荷,血栓抽吸可能會增加血栓破裂。Jolly等[17]評價了納入TOTAL試驗中的高血栓負荷(TIMI分級≥3級)的患者,結(jié)果抽吸組與對照組在1年的心血管死亡、心肌梗死、心源性休克或心力衰竭的主要結(jié)局方面均無顯著差異,而且在高血栓負荷患者中,血栓抽吸術(shù)后30 d卒中的發(fā)生率更高。該研究指出,如果血栓抽吸裝置及操作能避免卒中風(fēng)險的增加,那么血栓抽吸可能會降低死亡率。綜上,目前對于高血栓負荷患者進行血栓抽吸的選擇性策略的獲益證據(jù)還不充分,有必要設(shè)計隨機對照試驗來回答這一重要問題。且目前對于高血栓負荷的定義仍有爭議。目前最常用的標準是由Gibson等[18]建立的,其將TIMI血栓分級≥4級定義為高血栓負荷。然而,血管完全閉塞雖被定義為5級,但其實際血栓線性尺寸或血栓負荷未必最大。Sianos等[19]的研究顯示,初始血栓分級為5級的患者,在導(dǎo)絲或1.5 mm的小球囊通過(或擴張)以恢復(fù)血流后再次進行血栓分級,最后有0.4%的患者仍為5級,1/3的患者轉(zhuǎn)變?yōu)?級,其余多數(shù)患者轉(zhuǎn)變?yōu)?~3級。由此可見,冠狀動脈急性血栓極不穩(wěn)定,對于血管完全閉塞的患者,在導(dǎo)絲或小球囊通過(或擴張)后進行血栓分級可能更為合理。

4 不同總?cè)毖獣r間進行血栓抽吸的臨床療效

臨床研究顯示,缺血時間每延長30 min,心肌壞死增加37%,1年死亡率增加7.5%。血栓抽吸的效果也可能受到總?cè)毖獣r間的影響[20],但目前的幾項研究結(jié)果并不一致。Hugelshofer等[21]對STEMI患者行PCI時,無論是否伴有血栓抽吸,均按短(<3 h)、中(3~6 h)和長(>6 h)總?cè)毖獣r間進行分層。主要終點是院內(nèi)全因死亡率;次要終點為住院MACE,包括全因死亡、心肌再梗死和卒中。2008—2014年共納入4 154例患者(血栓抽吸患者占48%),結(jié)果表明,在STEMI患者中,無論總?cè)毖獣r間如何,與單純PCI相比,血栓抽吸與較低的住院全因死亡率無關(guān),但與MACE的風(fēng)險顯著增加相關(guān)。在總?cè)毖獣r間較長(>6 h)的患者中,與單純PCI相比,血栓抽吸與更高的風(fēng)險調(diào)整后MACE的發(fā)生率相關(guān)。Sim等[22]分析了5 641例患者行PPCI治療時的臨床資料。將患者分為兩組:血栓抽吸組(1 245例)和單純PCI組(4 396例)。根據(jù)不同的總?cè)毖獣r間(≤2 h、2~4 h、4~6 h和>6 h),比較各組間12個月后的臨床結(jié)果。結(jié)果表明12個月的死亡率和MACE(包括死亡、再發(fā)心肌梗死、靶血管重建術(shù)和冠狀動脈旁路移植術(shù))在兩組之間無差別。在傾向性匹配的隊列中,血栓抽吸對12個月結(jié)果的影響與總?cè)毖獣r間呈U型關(guān)系:總?cè)毖獣r間4~6 h的患者與較低的死亡率(HR0.53,95%CI0.24~1.19,P=0.01)和MACE(HR0.28,95%CI0.12~0.66,P=0.01)相關(guān)。Freund等[23]研究了144例在癥狀出現(xiàn)后12~48 h的STEMI患者,根據(jù)行PCI期間有無血栓抽吸按1∶1比例隨機分為兩組,主要終點為心臟磁共振成像評估的微血管阻塞的程度,結(jié)果兩組間無顯著差異。長期臨床隨訪4年,4年的總體死亡率為18%。在死亡率和MACE(死亡、再發(fā)心肌梗死和靶血管血運重建的組合)方面,兩組之間無顯著差異。在多變量Cox回歸模型中,入院時腎小球濾過率、左室射血分數(shù)、心源性休克與時間依賴性死亡事件獨立相關(guān)。該研究表明,癥狀出現(xiàn)較晚的STEMI患者常規(guī)血栓抽吸術(shù)與單純PCI相比,在長期臨床終點方面無顯著差異。之前的研究[24]發(fā)現(xiàn),在接受PPCI的STEMI患者中,缺血時間的延長與心肌灌注受損、較大的梗死面積和較高的1年死亡率有關(guān)。在近期的一項研究[25]中,納入了癥狀出現(xiàn)后12~48 h的亞急性STEMI患者,根據(jù)接受PPCI期間是否進行血栓抽吸按1∶1的比例隨機分為兩組。主要終點是入院時和4 d后用單光子發(fā)射計算機斷層成像評估的心肌挽救指數(shù)。該研究表明,血栓抽吸可能與再灌注的改善和更多的心肌挽救有關(guān),特別是在癥狀出現(xiàn)12 h后的STEMI患者。該研究中血栓抽吸對于患者預(yù)后的改善可能歸因于晚期STEMI患者的血栓負荷較重。從上述研究中可見,血栓抽吸對于STEMI患者的療效可能與總?cè)毖獣r間有關(guān),但目前研究的結(jié)果存在差異,這可能與上述研究未能將研究對象進行細化分組,納入的患者并非真正的高風(fēng)險人群有關(guān)。對于不同總?cè)毖獣r間進行血栓抽吸的臨床療效,仍需進一步的分組研究進行探討。

5 血栓抽吸導(dǎo)致卒中的機制

在TOTAL試驗[26]中表明,與單純PCI相比,常規(guī)血栓抽吸與30 d內(nèi)卒中的發(fā)生率增加有關(guān)。Qin等[27]回顧性分析了2011年1月—2012年11月所有納入TOTAL試驗的中國STEMI患者,共563例,根據(jù)是否使用血栓抽吸將患者分為2組。主要療效結(jié)果是5年MACE,包括心血管死亡、再發(fā)心肌梗死、心源性休克或心力衰竭住院,主要的安全結(jié)果是5年的卒中。與單純PCI相比,血栓抽吸與5年時卒中風(fēng)險增加近7倍顯著相關(guān)(HR7.32,95%CI1.33~40.31)。但該研究中所有12個月內(nèi)的卒中事件均在術(shù)后至少1個月后出現(xiàn),考慮到血栓抽吸所導(dǎo)致的卒中通常發(fā)生在48 h以內(nèi),所以該研究中的長期卒中風(fēng)險不大可能是手術(shù)導(dǎo)致的。其次,該研究中的卒中患者本身的CHA2DS2-VASc評分也較高。Brown等[28]已報道了PPCI期間血栓抽吸可能導(dǎo)致卒中的潛在機制:首先,不能完全吸入的血栓有破裂的風(fēng)險并可能脫落進入血管系統(tǒng),特別是因為血栓被抽出到導(dǎo)管中時血栓碎片會被切割。其次,不能通過血栓抽吸導(dǎo)管完全抽吸的血栓有可能完整地從導(dǎo)管中脫落并進入血管系統(tǒng),特別是在導(dǎo)管退出時沒有保持抽吸的狀態(tài)下。在這兩種情況下,當(dāng)拔出抽吸導(dǎo)管時,如果指引導(dǎo)管不在冠狀動脈內(nèi),風(fēng)險可能會特別地增加。但也有一些其他的因素可很容易地導(dǎo)致更高的卒中風(fēng)險,如術(shù)中額外的導(dǎo)管更換以及總體較長的手術(shù)時間等。

6 總結(jié)

綜上所述,雖然目前指南建議PPCI期間不進行常規(guī)血栓抽吸,但在實際臨床工作中,聯(lián)合溶栓藥物進行血栓抽吸,選擇在高血栓負荷患者中進行血栓抽吸等方式,可能是正確的。上述大量研究由于是單中心,樣本量較小,未采用隨機化等特點,對于血栓抽吸在STEMI患者中應(yīng)用的研究結(jié)果可能存在局限性。對于血栓抽吸中應(yīng)用溶栓藥物,還需進行長期預(yù)后的臨床研究。對于血栓抽吸在高血栓負荷患者中的應(yīng)用,仍需嚴格的隨機對照試驗以及進一步的血栓負荷判斷標準。對于血栓抽吸在不同總?cè)毖獣r間中的療效是否有差異,如何避免血栓抽吸后卒中事件,以及規(guī)范正確的抽吸操作,需進行進一步嚴格的臨床研究以評價血栓抽吸對于患者的臨床獲益。

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