朱瑋 殷躍輝

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶400016； 2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，重慶400010)(1)通信作者：殷躍輝，E-mail：yinyh63@163.com

2017年關(guān)于全球負(fù)擔(dān)性疾病的報(bào)道顯示，膿毒血癥患者估測(cè)數(shù)量為4 890萬(wàn)，其中膿毒血癥相關(guān)死亡病例占比約23%[1]；全球心力衰竭(心衰)患者數(shù)量估測(cè)為6 430萬(wàn)[2]，一項(xiàng)meta分析納入超過(guò)150萬(wàn)心衰患者，1、2、5和10年估測(cè)生存率分別為87%、73%、57%和35%[3]。二者共存狀況從臨床鑒別、指標(biāo)監(jiān)測(cè)到治療及預(yù)后都相對(duì)棘手。

1 病理生理內(nèi)環(huán)境特點(diǎn)

1.1 膿毒血癥

膿毒血癥被定義為宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)并引起危及生命的器官功能障礙[4]。膿毒血癥始于病原體直接入侵時(shí)的毒素釋放，如G-菌的脂多糖、G+菌的脂磷壁酸以及真菌的甘露聚糖，毒素與單核細(xì)胞Toll樣受體結(jié)合，從而介導(dǎo)促炎因子釋放(腫瘤壞死因子-α、白介素-1和白介素-6等)[5-6]，激活淋巴細(xì)胞和補(bǔ)體系統(tǒng)，該鏈?zhǔn)竭^(guò)程在膿毒血癥中反應(yīng)過(guò)度，從而開(kāi)啟失控的促炎及抗炎反應(yīng)，此時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，毛細(xì)血管通透性增加，液體由血管滲漏進(jìn)間質(zhì)，有效循環(huán)血量明顯下降，各器官及組織出現(xiàn)低灌注，當(dāng)血管內(nèi)有效循環(huán)血量難以維持穩(wěn)態(tài)時(shí)，可出現(xiàn)持續(xù)性低血壓[7]，低血容量和低血壓均可引起腎素前體的釋放，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)得以激活，該系統(tǒng)中主要因子血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)的生成旨在收縮血管，維持血管張力以代償性提升血壓，然而，RAAS過(guò)度激活卻可成為不良臨床后果的原因，AngⅡ可增加超氧化物產(chǎn)生，誘導(dǎo)凝血過(guò)程，促進(jìn)單核細(xì)胞血管浸潤(rùn)，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，還能增加促炎因子、趨化因子及NO生成，AngⅡ受體因此可出現(xiàn)下調(diào)，實(shí)際上其代償性收縮血管的生物學(xué)效應(yīng)有所降低，NO又可誘發(fā)血管癱瘓，從而出現(xiàn)微循環(huán)障礙甚至多器官功能障礙[8-11]。在此需提及自2019年12月起至今已在全球出現(xiàn)暴發(fā)流行的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)，目前COVID-19的發(fā)病機(jī)制尚未被完全闡明，但其諸多表現(xiàn)與膿毒血癥類似，免疫應(yīng)答失調(diào)是COVID-19重癥感染發(fā)生級(jí)聯(lián)事件的原因，炎癥因子在COVID-19重癥感染中明顯激增，表現(xiàn)出極端的細(xì)胞因子風(fēng)暴[12]；COVID-19患者中可見(jiàn)AngⅡ水平顯著升高，表明RAAS有激活[13]，RAAS中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)是RAAS調(diào)節(jié)因子，本身可減輕AngⅡ介導(dǎo)的不良效應(yīng)，但與其他病原菌所致膿毒血癥的不同在于ACE2可介導(dǎo)COVID-19直接感染[14-15]，對(duì)于COVID-19病例中促進(jìn)還是抑制ACE2這一問(wèn)題，應(yīng)用RAAS調(diào)節(jié)劑的支持與否證據(jù)均有限[16]。

1.2 心衰

心衰是一組因心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常，心輸出量減少和/或心室舒張壓升高，以活動(dòng)性呼吸困難、疲勞乏力和液體潴留等特殊癥狀為表現(xiàn)的臨床綜合征[17]。因心功能不全致心輸出量不足，交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，高濃度兒茶酚胺可引起腎臟球旁細(xì)胞釋放腎素，RAAS被激活，AngⅡ濃度升高，促進(jìn)全身和腎小動(dòng)脈血管收縮，促進(jìn)醛固酮分泌，腎小管重吸收水鈉，引起水鹽潴留，此時(shí)水鈉蓄積于靜脈系統(tǒng)及細(xì)胞外間質(zhì)，因靜脈回流不佳，心輸出量降低，實(shí)際動(dòng)脈有效循環(huán)血量明顯減少，同時(shí)受損的心臟泵功能難以通過(guò)增加前負(fù)荷補(bǔ)償心輸出量(Frank-Starling機(jī)制)[18-21]，滯留于靜脈及細(xì)胞外間質(zhì)的液體成為心衰急性發(fā)作的因素，其中最緊急情況即進(jìn)入肺間質(zhì)及肺泡內(nèi)[22]。

1.3 膿毒血癥合并既往心衰

大量證據(jù)表明心衰與慢性炎癥狀態(tài)和免疫反應(yīng)激活有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)，如白介素-1β和可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白(白介素反應(yīng)軸內(nèi)重要因子)之間的相互作用可能局限于急性失代償性心衰，且有全身性炎癥的參與，進(jìn)展性心衰狀態(tài)中促炎介質(zhì)明顯更高，而在慢性心衰患者中，全身性炎癥的參與程度有限，在既往心衰基礎(chǔ)上出現(xiàn)膿毒血癥，炎癥反應(yīng)則對(duì)心衰起到推波助瀾的作用[23-26]，且RAAS可被進(jìn)一步激活，此時(shí)高AngⅡ水平又可增加炎癥因子和趨化因子，鈍化心肌細(xì)胞反應(yīng)性，降低肌質(zhì)網(wǎng)鈣負(fù)荷，減少腺苷三磷酸的合成，增加氧氮自由基活性物質(zhì)，引起心肌細(xì)胞氧化損傷，加重脂多糖誘導(dǎo)的心肌抑制效應(yīng)等[27-28]；另膿毒血癥時(shí)液體分布不均，微循環(huán)代謝障礙，冠狀動(dòng)脈毛細(xì)血管內(nèi)皮受損可引起心肌缺血缺氧，且交感神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)激活，β腎上腺素受體反饋性下調(diào)，心功能進(jìn)一步下降[20]，故對(duì)于心衰患者，膿毒血癥將會(huì)是嚴(yán)重的打擊。至于當(dāng)下對(duì)全球人類健康產(chǎn)生嚴(yán)重威脅的COVID-19感染，其介導(dǎo)的心肌損害不容忽視，多項(xiàng)尸檢報(bào)告發(fā)現(xiàn)COVID-19患者心肌中有巨噬細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[29]，在心肌巨噬細(xì)胞中亦發(fā)現(xiàn)了病毒顆粒，提示病毒可直接感染細(xì)胞，系統(tǒng)地傳播到多個(gè)組織[30]，巨噬細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞可促進(jìn)成纖維細(xì)胞的激活，這可能導(dǎo)致心臟重構(gòu)及纖維化，成為心衰進(jìn)展的基礎(chǔ)[31]。

2 膿毒血癥合并既往心衰的液體管理

目前對(duì)于膿毒血癥的治療主要是支持性的，基于液體復(fù)蘇、血管活性藥物及抗生素等，對(duì)于心衰的治療基于限液、促進(jìn)心功能、預(yù)防或抗感染等，但二者的指南均未明確提及當(dāng)心衰患者出現(xiàn)膿毒血癥時(shí)該如何調(diào)整液體管理方案。

2.1 液體反應(yīng)性

液體反應(yīng)良好是指快速補(bǔ)液后，每搏輸出量隨之增加至少10%以上[32]，提示心臟處于心功能曲線上升段。在對(duì)重癥、外傷及手術(shù)患者的異質(zhì)組中進(jìn)行的研究一致證明，僅有一半血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)不穩(wěn)的患者對(duì)液體具有反應(yīng)性[33]。膿毒血癥相關(guān)指南強(qiáng)調(diào)，為防止液體過(guò)載，有必要在液體復(fù)蘇前后評(píng)估液體反應(yīng)性[34]。既往評(píng)估液體反應(yīng)性的傳統(tǒng)指標(biāo)多有生命體征、胸部X線檢查和中心靜脈壓等，但目前被后續(xù)研究質(zhì)疑不具有可靠性[35-39]。愈發(fā)受關(guān)注的被動(dòng)抬腿試驗(yàn)(passive leg raising，PLR)，即通過(guò)抬高下肢，快速、短暫和可逆地增加靜脈回流，增加心臟前負(fù)荷，從而提升每搏輸出量，被指是當(dāng)前可靠的液體反應(yīng)性評(píng)估方法[33]。在對(duì)患者進(jìn)行PLR的同時(shí)監(jiān)測(cè)心功能，每搏輸出量若提升≥10%，則認(rèn)為500 mL液體可將心輸出量提升15%[40]。一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示使用PLR預(yù)測(cè)急性循環(huán)衰竭患者液體反應(yīng)性具有高度可靠性[36]，隨后Douglas等[41]以感染性休克患者為研究對(duì)象，以PLR為干預(yù)措施，結(jié)果提示經(jīng)PLR指導(dǎo)的液體復(fù)蘇治療可降低腎衰竭(5.1% vs 17.5%，P=0.04)及呼吸衰竭風(fēng)險(xiǎn)(17.7% vs 34.1%，P=0.04)，并具有實(shí)踐安全性。Toppen等[42]亦報(bào)道PLR在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者中僅引起極少較嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示PLR具有安全性。

2.2 液體復(fù)蘇

膿毒血癥可引起組織低灌注以及感染性休克，對(duì)于低灌注狀態(tài)且同時(shí)具有液體反應(yīng)性的患者，靜脈液體復(fù)蘇是極為重要的一環(huán)，膿毒血癥相關(guān)指南推薦前3 h內(nèi)液體入量≥30 mL/kg[4]，而心衰患者對(duì)液體出入則尤為敏感，那么膿毒血癥低灌注狀態(tài)合并既往心衰時(shí)液體復(fù)蘇量是否需調(diào)整？目前可獲得的文獻(xiàn)觀點(diǎn)不一。Liu等[43]以膿毒血癥合并中等程度血乳酸值(2 mmol/L≤乳酸值<4 mmol/L)且血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者為研究對(duì)象，評(píng)估了“復(fù)合策略”對(duì)死亡率的影響，該策略納入了3 h補(bǔ)液30 mL/kg的標(biāo)準(zhǔn)，在合并心衰的亞組中，“復(fù)合策略”實(shí)施率越高，患者院內(nèi)及30 d死亡率越低(P<0.01)，且不影響住院時(shí)長(zhǎng)或增加對(duì)重癥監(jiān)護(hù)的需求；而在未合并心衰的亞組中，死亡率則與策略依從性無(wú)明顯關(guān)聯(lián)(P≥0.4)。Leisman等[44]對(duì)來(lái)自3個(gè)中心的膿毒血癥患者(n=14 755)進(jìn)行了觀察研究，該研究亦對(duì)膿毒血癥治療相關(guān)的“復(fù)合策略”進(jìn)行了評(píng)估，不同的是，該策略補(bǔ)液標(biāo)準(zhǔn)是30 min內(nèi)補(bǔ)入30 mL/kg，結(jié)果顯示“復(fù)合策略”依從性越高，死亡率越低(P<0.05)，且該特點(diǎn)在合并心衰時(shí)更明顯。傾向于上調(diào)液體復(fù)蘇量的研究以Kuttab等[45]的回顧性研究為代表，研究人群為1 032例膿毒血癥患者(其中245例患者合并心衰)，以前3 h內(nèi)補(bǔ)液30 mL/kg為界值分為兩組，結(jié)果顯示患者住院死亡率的降低與3 h內(nèi)補(bǔ)液量≥30 mL/kg相關(guān)，補(bǔ)液量在35～45 mL/kg時(shí)前述關(guān)系達(dá)到峰效應(yīng)，且無(wú)論是否合并心衰。另外亦有研究提示液體復(fù)蘇量差異對(duì)特殊臨床事件無(wú)明顯影響，如Khan等[46]對(duì)膿毒血癥合并心衰的患者進(jìn)行回顧性分析，6 h內(nèi)補(bǔ)液量≥30 mL/kg為標(biāo)準(zhǔn)組，<30 mL/kg為限液組，結(jié)果顯示兩組間普通病房存活天數(shù)、機(jī)械通氣時(shí)長(zhǎng)或插管時(shí)間并無(wú)區(qū)別。綜上，針對(duì)膿毒血癥合并心衰患者的早期液體復(fù)蘇問(wèn)題，尚缺乏充足的前瞻性研究，但目前多數(shù)研究結(jié)果仍傾向于維持3 h內(nèi)≥30 mL/kg的復(fù)蘇標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 液體種類選擇

無(wú)論液體復(fù)蘇還是補(bǔ)液均涉及到液體種類的選擇。平衡鹽溶液中氯含量顯著低于生理鹽水，富含氯的液體會(huì)顯著地影響電解質(zhì)和酸堿狀態(tài)，限氯可降低酸中毒和腎小球?yàn)V過(guò)率降低的發(fā)生率[47-48]，Yunos等[49]的前后對(duì)照研究得出“限氯”策略可顯著地降低重癥監(jiān)護(hù)病房中重癥患者的急性腎損傷(14.0% vs 8.4%，P<0.001)和腎移植的發(fā)生率(10.0% vs 6.3%，P<0.05)；Semler等將重癥監(jiān)護(hù)病房患者分為平衡晶體液組(n=217，使用液體類型為林格氏乳酸液或勃脈力復(fù)方電解質(zhì)液)及生理鹽水組(n=255)，結(jié)論提示前者中全因死亡、腎移植或持續(xù)性腎功能不全的復(fù)合結(jié)局率較后者更低[50]；而一項(xiàng)meta分析結(jié)論則提示，與生理鹽水相比，平衡鹽溶液或白蛋白的使用與膿毒血癥死亡率呈負(fù)相關(guān)[51]；一項(xiàng)以健康受試者為對(duì)象的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，與勃脈力復(fù)方電解質(zhì)液相比，生理鹽水可引起腎皮質(zhì)血流減少[52]，故猜想生理鹽水在容量敏感的重癥患者如膿毒血癥合并心衰狀態(tài)則有致急性腎損傷的可能，但相關(guān)前瞻性研究仍不足。指南對(duì)平衡鹽溶液或生理鹽水的推薦并無(wú)選擇傾向性。綜上，從目前有限的研究結(jié)果中可看出平衡鹽溶液似乎更具優(yōu)勢(shì)，且有必要重視血氯的動(dòng)態(tài)變化，警惕高氯血癥的出現(xiàn)加重腎功能損害，加速機(jī)體穩(wěn)態(tài)失調(diào)。

2.4 乳酸監(jiān)測(cè)

膿毒血癥相關(guān)指南推薦使用乳酸作為判斷膿毒血癥伴低灌注狀態(tài)的指標(biāo)，并據(jù)此決定是否行液體復(fù)蘇及判斷微循環(huán)氧合是否恢復(fù)正常[4]。但膿毒血癥低灌注狀態(tài)及心衰均有引起乳酸增加的相關(guān)機(jī)制。器官灌注減低時(shí)，無(wú)氧循環(huán)可引起乳酸堆積[53]，且不論是膿毒血癥或心衰，交感神經(jīng)系統(tǒng)均為興奮狀態(tài)[18]，而β2受體的激活亦可介導(dǎo)乳酸增加[54]。在一組非休克狀態(tài)的進(jìn)展期心衰患者中，可觀察到25%的患者合并高乳酸血癥(>2.1 mmol/L)[55]，但該項(xiàng)回顧性研究的納入對(duì)象左室射血分?jǐn)?shù)<20%且具有左室輔助裝置植入指征，故2.1 mmol/L的標(biāo)準(zhǔn)并不代表多數(shù)心衰患者；一項(xiàng)以急性失代償性心衰患者為對(duì)象的回顧性研究指出，乳酸>3.2 mmol/L可使院內(nèi)死亡率升高，不論是否合并急性冠脈綜合征[56]。目前針對(duì)膿毒血癥合并心衰時(shí)乳酸水平變化的實(shí)驗(yàn)分析較少，這使得在膿毒血癥合并心衰時(shí)對(duì)乳酸的評(píng)估十分模糊，尚須更多研究將此環(huán)節(jié)細(xì)化。

3 總結(jié)

目前膿毒血癥合并既往心衰時(shí)的治療方案仍以膿毒血癥指南為基礎(chǔ)，由于此類患者血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的特殊性，前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究甚少，液體管理極具挑戰(zhàn)。而根據(jù)現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)性臨床數(shù)據(jù)分析，筆者認(rèn)為，在液體復(fù)蘇環(huán)節(jié)中，可以PLR結(jié)果評(píng)估患者是否具有液體反應(yīng)性，同時(shí)確定是否處于低灌注狀態(tài)，仍傾向以3 h內(nèi)液體復(fù)蘇≥30 mL/kg為標(biāo)準(zhǔn)，液體類型可傾向選擇平衡晶體液如乳酸林格氏液和勃脈力復(fù)方電解質(zhì)液等，且對(duì)于該類特殊人群，補(bǔ)液時(shí)用于監(jiān)測(cè)微循環(huán)氧合的乳酸指標(biāo)值范圍尚需進(jìn)一步循證研究證實(shí)。目前膿毒血癥合并既往心衰的液體管理方案仍需在經(jīng)驗(yàn)性和個(gè)體化治療基礎(chǔ)上，進(jìn)行更多的前瞻性研究，以建立精準(zhǔn)和系統(tǒng)化的指導(dǎo)方案。