胥甜甜，占雅靜，魯 瓊，原海燕，屈 健*

(1.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南昌 330006;2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，長(zhǎng)沙 410000；3.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，長(zhǎng)沙 410000)

人類布魯氏菌病是由布魯桿菌所致的一種動(dòng)物源性感染疾病，人類通過(guò)接觸感染動(dòng)物(綿羊、牛、山羊、豬或其他動(dòng)物)的體液或攝入源自這些動(dòng)物的食品(如未經(jīng)巴氏消毒的奶和奶酪)而被感染。該病是全世界最普遍的人畜共患病之一[1]。神經(jīng)布魯氏菌病是一種罕見的并發(fā)癥，涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，最常見的是腦膜炎和脊髓炎。本文通過(guò)介紹臨床藥師為一例布魯桿菌顱內(nèi)感染患者提供藥學(xué)服務(wù)的過(guò)程，探討臨床藥師針對(duì)此類患者如何實(shí)現(xiàn)安全、有效、合理用藥。

1 病例資料

患者，女，43歲，身高150 cm，體質(zhì)量50 kg，以“頭痛、嘔吐半個(gè)月，意識(shí)障礙2 d”為主訴入院?；颊?個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭痛，伴有惡心、嘔吐、全身乏力不適、多汗，半個(gè)月后出現(xiàn)言語(yǔ)混亂、答非所問、自主睜眼、口吐白沫、大小便失禁等。發(fā)病以來(lái)，患者精神狀態(tài)、體力情況、食欲食量均較差，睡眠情況一般，近半個(gè)月體質(zhì)量下降約2 kg。于2019-04-22入住中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。體溫36.1 ℃，心率59次/min，呼吸20次/min，血壓98/64 mm Hg，心、肺、腹檢查(-)。神清，語(yǔ)利，頸項(xiàng)強(qiáng)直，頜下4橫指，Kernig征可疑。腦脊液壓力為200 mm H2O，腦脊液生化：葡萄糖2.59 mmol/L，氯化物119.4 mmol/L，蛋白質(zhì)定量741.24 mg/L；腦脊液常規(guī)：無(wú)色、透亮，革蘭氏染色未見細(xì)菌，墨汁染色陰性(-)，細(xì)胞總數(shù)130×106/L，白細(xì)胞數(shù)120×106/L，單核細(xì)胞占比0.92，多核細(xì)胞占比0.08。入院診斷：病毒性腦膜腦炎？

2 治療經(jīng)過(guò)

患者住院期間的重要信息及治療時(shí)間軸見圖1。

圖1 患者住院期間的重要臨床信息及治療時(shí)間軸

3 治療方案分析及用藥監(jiān)護(hù)

3.1 抗感染方案分析 根據(jù)患者病史、臨床體征、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，初診為病毒感染。單純皰疹病毒感染是散發(fā)性腦炎最常見的病因[2]，如果患者具有原因不明的腦炎，應(yīng)該盡快采用阿昔洛韋經(jīng)驗(yàn)性治療[3]，早期治療至關(guān)重要，能顯著減少病死率和并發(fā)癥發(fā)病率。該患者給予阿昔洛韋500 mg，ivgtt，q8 h治療合理。但抗病毒治療5 d后患者病情無(wú)好轉(zhuǎn)，根據(jù)腦脊液異常特點(diǎn)，結(jié)合乏力、盜汗等癥狀，考慮結(jié)核感染的可能。一旦懷疑結(jié)核性腦膜炎，迅速評(píng)估不能確立其他診斷時(shí)，應(yīng)立即開始經(jīng)驗(yàn)性抗結(jié)核治療[4]。根據(jù)藥物藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)特點(diǎn)，開始治療結(jié)核性腦膜炎時(shí)為“強(qiáng)化治療期”，應(yīng)實(shí)施由4種藥物組成的方案，包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺，再加上一種氟喹諾酮類藥物(如莫西沙星、左氧氟沙星)或1種氨基糖苷類藥物，qd，連用2個(gè)月。臨床藥師建議使用異煙肼注射液600 mg，ivgtt，qd+利福平膠囊600 mg，po，qd+吡嗪酰胺片0.5 g，po，qd+左氧氟沙星注射液0.6 g，ivgtt，qd，醫(yī)師接受建議。

但治療24 d后患者病情未見明顯好轉(zhuǎn)，且肝功能出現(xiàn)異常。根據(jù)二代測(cè)序和血清布魯桿菌抗體陽(yáng)性結(jié)果，結(jié)合患者春節(jié)期間宰羊史，診斷為布魯桿菌感染。顱內(nèi)布魯桿菌感染治療方案主要有兩種，見表1[5]。

表1 顱內(nèi)布魯桿菌感染治療方案及藥物分布特點(diǎn)

藥師參與治療方案的制訂。根據(jù)感染部位及藥物特點(diǎn)，考慮患者肝功能出現(xiàn)異常，使用低劑量利福平治療；患者無(wú)頭孢菌素過(guò)敏史，建議使用多西環(huán)素100 mg，po，bid+利福平450 mg，po，qd+頭孢曲松鈉2 g，ivgtt，q12 h，醫(yī)師接受建議。抗布魯桿菌感染治療后，患者頭痛、嘔吐逐漸好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)逐漸下降。治療34 d后，頭孢曲松鈉注射液用足1個(gè)月后，患者情況穩(wěn)定，復(fù)查腦脊液、血常規(guī)、肝功能等指標(biāo)，均比較正常且穩(wěn)定，建議出院后完成抗顱內(nèi)布魯桿菌治療療程(3個(gè)月)后復(fù)查。

3.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)方案 整個(gè)診療過(guò)程中用藥種類較多，需做好用藥監(jiān)護(hù)，以保證藥物治療效果，減少藥品不良反應(yīng)(ADRs)的發(fā)生。

3.2.1 協(xié)助醫(yī)師做好ADRs監(jiān)測(cè) 抗結(jié)核藥物容易引起ADRs，包括肝功能障礙(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺)、血象變化(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺)、周圍神經(jīng)炎(異煙肼)、高尿酸血癥(吡嗪酰胺)等，交待醫(yī)師在用藥過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能、血象等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)?？菇Y(jié)核治療后的第10天，患者有頻繁嘔吐，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶240.5 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶254.2 U/L，考慮抗結(jié)核藥引起的肝損傷。藥物性肝損傷的診斷評(píng)估方案主要有Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估法(RUCAM)[6]，根據(jù)RUCAM 量表計(jì)算患者的用藥情況與肝損傷之間的關(guān)系，結(jié)果>8 分，提示抗結(jié)核藥的使用與患者肝損傷極為相關(guān)。依據(jù)藥物性肝損傷的嚴(yán)重程度分級(jí)，屬于重度肝損傷，需啟動(dòng)護(hù)肝治療，如肝功能指標(biāo)進(jìn)一步異常，則建議停藥。臨床藥師建議使用注射用還原型谷胱甘肽2.4 g，ivgtt，qd，復(fù)方甘草酸苷注射劑120 mg,ivgtt,qd進(jìn)行護(hù)肝治療，治療后肝功能指標(biāo)逐漸下降。

3.2.2 提醒護(hù)士注意藥物滴注時(shí)間 使用注射用阿昔洛韋抗病毒治療，告知護(hù)士阿昔洛韋宜緩慢滴注，以避免發(fā)生腎小管內(nèi)藥物結(jié)晶沉淀引起急性腎衰竭，要求每次滴注時(shí)間應(yīng)>1 h。靜脈滴注頭孢曲松鈉和左氧氟沙星過(guò)程中，不宜過(guò)快，時(shí)間至少為30 min，以減少ADRs的發(fā)生。

3.2.3 幫助患者明確服藥時(shí)間及注意事項(xiàng) 阿昔洛韋治療期間鼓勵(lì)患者大量飲水以利其排泄，在治療過(guò)程中需監(jiān)測(cè)腎功能。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺是一線口服抗結(jié)核藥，交代患者利福平和吡嗪酰胺宜清晨空腹頓服?？诜辔鳝h(huán)素抗布魯桿菌治療，建議以足夠的液體送服，并采取站立姿勢(shì)，或與食物同服，以減少發(fā)生食管刺激和潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)。告知患者服用利福平后尿液、汗液、痰液、淚液可能變成紅色或橙色，屬正?，F(xiàn)象。

4 討 論

布魯桿菌是一種G-菌，屬于需氧菌，細(xì)胞內(nèi)寄生。布魯桿菌感染引起的布魯氏菌病是一種人畜共患性全身傳染病，其臨床癥狀與流行性感冒類似，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、多汗、骨關(guān)節(jié)痛、乏力、體重減輕和抑郁等[7]。體格檢查表現(xiàn)多變且不具有特異性，臨床醫(yī)師可觀察到患者肝、脾、淋巴結(jié)腫大等[8]?；颊甙Y狀可在數(shù)日至數(shù)周內(nèi)發(fā)展，潛伏期一般為 1～4 周，平均為 2 周，部分病例潛伏期更長(zhǎng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)布魯氏菌病的臨床表現(xiàn)迥異，影像學(xué)改變無(wú)特異性，該病尚無(wú)統(tǒng)一且完善的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，因此，需在相關(guān)臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果基礎(chǔ)上緊密結(jié)合患者的既往史協(xié)助診斷。在實(shí)際臨床工作中，若患者存在不明原因發(fā)熱和上述非特異性癥狀，且有可能的暴露源時(shí)(如接觸動(dòng)物組織、攝入未經(jīng)巴氏消毒的奶或奶酪)，則應(yīng)考慮布魯氏菌病的可能。

布魯桿菌主要在細(xì)胞內(nèi)繁殖，多數(shù)抗菌藥物細(xì)胞穿透能力較弱，治療顱內(nèi)布魯桿菌感染的藥物需要克服血腦屏障，普通藥物難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)殺死細(xì)菌，單一藥物也難以殺死細(xì)菌，故布魯氏菌病難以根治且易復(fù)發(fā)，應(yīng)規(guī)范、足量、多療程用藥，并選擇脂溶性好、具有較強(qiáng)細(xì)胞穿透性和血腦屏障穿透作用的抗菌藥物聯(lián)合用藥。目前我國(guó)《布魯菌病診療專家共識(shí)》推薦的常用的藥物有利福平、多西環(huán)素、頭孢曲松鈉、復(fù)方磺胺甲唑等，治療持續(xù)時(shí)間通常比較長(zhǎng)(不少于4個(gè)月)，且需根據(jù)患者的臨床癥狀和體征進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整，治療應(yīng)該持續(xù)至腦脊液指標(biāo)恢復(fù)正常。療程結(jié)束后若出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)，重復(fù)1個(gè)療程的標(biāo)準(zhǔn)方案大多能成功治愈，若出現(xiàn)第2次或第3次復(fù)發(fā)，則應(yīng)選擇其他治療方案[10]。

5 小 結(jié)

在診療過(guò)程中，及時(shí)評(píng)估初始經(jīng)驗(yàn)性治療效果、明確病原菌很重要，本例患者在二代測(cè)序檢測(cè)出布魯桿菌后，對(duì)其進(jìn)行針對(duì)性的抗布魯桿菌治療，患者情況和腦脊液生化指標(biāo)等才有明顯的好轉(zhuǎn)。二代測(cè)序是一種新興的高通量測(cè)序方法，可以快速地對(duì)DNA或RNA樣本的堿基進(jìn)行測(cè)序，目前已經(jīng)被報(bào)道用于細(xì)菌[11]、真菌[12]、病毒[13]等多種感染性疾病的診斷。

該患者入院后經(jīng)過(guò)抗病毒、抗結(jié)核、抗布魯桿菌、保肝等綜合治療，雖然治療過(guò)程曲折，最終病情得到有效控制，血象恢復(fù)正常，肝功能明顯好轉(zhuǎn)。在治療過(guò)程中，臨床藥師注重與醫(yī)師、護(hù)士、患者的溝通，協(xié)助醫(yī)師針對(duì)性用藥，結(jié)合患者情況(感染部位、肝腎功能等)及藥物藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)特點(diǎn)，制訂用藥方案，進(jìn)行用藥分析和用藥教育等，配合臨床醫(yī)師做好臨床合理用藥，提高藥物治療水平。