楊德忠 綜述，傅春江 審校

(1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400042;2.重慶市榮昌區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 402460)

隨著人們物質(zhì)生活的不斷改善，肥胖已經(jīng)成為普遍的健康問題。不斷增加的證據(jù)表明，肥胖是多種威脅人類健康疾病的危險因素。研究指出，脂肪組織不僅起著脂肪儲存的作用，更是重要的內(nèi)分泌器官，能分泌大量的脂肪因子(例如脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素等)。這些脂肪因子在調(diào)控代謝穩(wěn)態(tài)、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等方面具有重要作用，與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系[1]。網(wǎng)膜素是近年新發(fā)現(xiàn)的一種脂肪因子，廣泛分布于內(nèi)臟脂肪組織。最初網(wǎng)膜素在網(wǎng)膜脂肪cDNA庫被發(fā)現(xiàn)，人類該基因位于染色體1q22-q23區(qū)，該蛋白由313個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量為35×103。在人體中，網(wǎng)膜素有2種亞型，即網(wǎng)膜素1和網(wǎng)膜素2，以網(wǎng)膜素1的表達(dá)為主，在血液循環(huán)中也能檢測到該亞型的表達(dá)[2]。研究發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素1在炎癥、胰島素抵抗、內(nèi)皮功能調(diào)控等方面中都起到了積極的調(diào)控作用，與心血管疾病具有密切關(guān)系，可能是治療心血管疾病的潛在靶點。本文就網(wǎng)膜素1在心血管疾病中研究進展綜述如下。

1 網(wǎng)膜素1與心血管疾病的相關(guān)性

1.1網(wǎng)膜素1與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病包括穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、急性冠狀動脈綜合征等，目前其發(fā)病率及致死率逐漸升高，對人類健康造成了較大的威脅。隨著研究的增加，越來越多的研究者發(fā)現(xiàn)，肥胖與心血管疾病患病率及致死率的增加有密切聯(lián)系。網(wǎng)膜素1是一種新型脂肪來源的分泌因子，相比于健康人群，肥胖患者中網(wǎng)膜素1的水平顯著降低。因此，網(wǎng)膜素1與心血管疾病之間的關(guān)系已經(jīng)成為近年來的研究熱點。

BAIG等[3]在一項納入了122例急性心肌梗死患者、52例健康人群的病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，與健康人群比較，急性心肌梗死患者血清中網(wǎng)膜素1水平顯著降低，急性心肌梗死的發(fā)生與網(wǎng)膜素1水平呈負(fù)相關(guān)，且血清中網(wǎng)膜素1的水平與受試者的體重、體重指數(shù)(BMI)、腰圍有顯著關(guān)系。另有研究中亦發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，急性心肌梗死患者入院時血清中網(wǎng)膜素1的水平明顯降低，而促炎因子白細(xì)胞介素(IL)-18顯著升高。Zhu等[4]也在首發(fā)前壁ST段抬高心肌梗死患者中發(fā)現(xiàn)，患者入院時血清中網(wǎng)膜素1水平最高，在隨后的72 h內(nèi)迅速降低；入院時網(wǎng)膜素1較高水平組心肌梗死后72 h肌酸激酶同工酶峰值和N-末端腦鈉肽峰值顯著低于對照組，且該組患者早期及心肌梗死后3個月左心室射血分?jǐn)?shù)得到明顯改善，提示網(wǎng)膜素1可能具有減少心肌壞死，改善心肌梗死后心功能的作用。網(wǎng)膜素1與冠心病在不同的亞組人群(如年輕人群、老年人群、男性及絕經(jīng)后女性)中也具有相關(guān)性[5-7]。在絕經(jīng)后女性中，血清網(wǎng)膜素1水平降低與冠心病的嚴(yán)重程度相關(guān)。還有研究指出，血清中網(wǎng)膜素1水平的升高與冠心病患者冠狀動脈側(cè)支循環(huán)發(fā)育良好相關(guān)，表明網(wǎng)膜素1具有保護心臟的作用[8]。

為了驗證網(wǎng)膜素1對于心臟的保護作用，有學(xué)者在小鼠上通過腺病毒過表達(dá)網(wǎng)膜素1及外源性給予網(wǎng)膜素1蛋白2種方法干預(yù)，發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素1通過AMPK和Akt依賴的機制抑制心肌細(xì)胞凋亡，從而減輕心臟的急性缺血性損傷。學(xué)者進一步構(gòu)建脂肪特異性過表達(dá)網(wǎng)膜素1的轉(zhuǎn)基因小鼠，證實網(wǎng)膜素1對心臟損傷具有保護作用。

也有部分研究結(jié)果不同。NIERSMANN等[8]對糖尿病患者進行了長達(dá)14年的隨訪研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在調(diào)整了生活方式因素后的模型中，高濃度網(wǎng)膜素1與心肌梗死的發(fā)生存在密切關(guān)系，并增加糖尿病患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險。網(wǎng)膜素1的高水平可能是機體一種補償性的上調(diào)，但還不足以發(fā)揮對心血管的保護作用。MENZEL等[9]在基于人群的歐洲癌癥與營養(yǎng)前瞻性研究(EPIC)——Potsdam隊列研究中證實，網(wǎng)膜素1的增加與卒中發(fā)生相關(guān)，但與心肌梗死發(fā)生無關(guān)。

盡管目前還需要更多的研究探索網(wǎng)膜素1在冠心病中的作用，但已有的研究指出了網(wǎng)膜素1的重要地位，網(wǎng)膜素1可能是冠心病治療的一個全新靶點。

1.2網(wǎng)膜素1與動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化已經(jīng)成為常見的血管問題，是機體對血管損傷做出一個復(fù)雜反應(yīng)過程。在一項納入了300例頸動脈粥樣硬化患者的研究中發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，重度及輕度頸動脈狹窄患者血清中網(wǎng)膜素1水平都顯著降低[9]，表明頸動脈斑塊嚴(yán)重性可能與血清低網(wǎng)膜素1水平有關(guān)。XU等[10]也報道，在頸動脈斑塊不穩(wěn)定的缺血性卒中患者中，其血清網(wǎng)膜素1水平明顯低于頸動脈斑塊穩(wěn)定的患者。在代謝綜合征患者中，其網(wǎng)膜素1水平與頸動脈內(nèi)膜-中層厚度呈負(fù)相關(guān)。在外周動脈疾病患者中，血清網(wǎng)膜素1顯著降低，其降低與外周動脈疾病的嚴(yán)重程度具有強烈相關(guān)性。上述研究結(jié)果表明，網(wǎng)膜素1在動脈粥樣硬化中具有重要作用，網(wǎng)膜素1可能是評價動脈粥樣硬化進展的一個有效指標(biāo)。動物實驗中也證實網(wǎng)膜素1對動脈粥樣硬化具有改善作用。研究通過微量泵給予載脂蛋白E缺陷(apoE-KO)小鼠持續(xù)4周的網(wǎng)膜素1給藥，發(fā)現(xiàn)能有效減少單核/巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和膠原纖維水平，延緩主動脈粥樣硬化病變的發(fā)展[11]。

動脈鈣化被認(rèn)為是亞臨床動脈粥樣硬化的標(biāo)志物及心血管事件風(fēng)險增加的預(yù)測因子之一。動脈鈣化能較好地預(yù)測普通人群10年心血管事件的發(fā)生風(fēng)險[12]。XU等[13]構(gòu)建了網(wǎng)膜素1基因敲除及過表達(dá)小鼠，并通過5/6腎切除加高磷飲食誘導(dǎo)動脈鈣化模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素1的敲除會進一步加重小鼠的動脈鈣化，而過表達(dá)網(wǎng)膜素1能明顯抑制模型誘導(dǎo)的動脈鈣化。

上述研究結(jié)果充分表明了網(wǎng)膜素1在評價動脈粥樣硬化進展及改善動脈粥樣硬化中的重要作用，可能為動脈粥樣硬化的治療提供了一個新的靶點。

1.3網(wǎng)膜素1與心力衰竭 隨著對網(wǎng)膜素1與心血管疾病相關(guān)性研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素1可能是預(yù)測心力衰竭預(yù)后的一個潛在指標(biāo)。HUANG等[14]發(fā)現(xiàn)，伴有明顯心力衰竭的擴張型心肌病患者循環(huán)中，網(wǎng)膜素1水平降低。血清網(wǎng)膜素1水平可能與心力衰竭的嚴(yán)重程度有關(guān)。作者還進一步指出，與血清網(wǎng)膜素1水平高的患者比較，血清網(wǎng)膜素1水平低的患者發(fā)生心臟事件的風(fēng)險更高，提示血清網(wǎng)膜素1水平可以預(yù)測心力衰竭患者心臟事件的風(fēng)險。該結(jié)果也得到了其他研究者的證實[15]。

1.4網(wǎng)膜素1與其他心血管疾病 近年來，研究者發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素1與房顫具有相關(guān)性。TAO等[16]發(fā)現(xiàn)，房顫患者血清中網(wǎng)膜素1水平低于對照組，持續(xù)性房顫患者血清中網(wǎng)膜素1水平低于陣發(fā)性房顫患者。進一步分析發(fā)現(xiàn)，房顫患者血清網(wǎng)膜素1水平降低與左房擴張有關(guān)。結(jié)果表明，血清中網(wǎng)膜素1的水平與房顫具有相關(guān)性。另外，CHEN等[17]指出，網(wǎng)膜素1與心臟瓣膜病患者心房顫動有關(guān)，與非房顫患者比較，房顫患者心外膜脂肪組織和右心耳組織中網(wǎng)膜素1的表達(dá)下調(diào)。

高血壓已經(jīng)成為危害人類健康的主要心血管疾病之一，且其發(fā)病率依然呈出逐年上升趨勢。高血壓可以導(dǎo)致多個靶器官損傷，最終損傷相關(guān)血管系統(tǒng)進而引發(fā)死亡。在對網(wǎng)膜素1的研究中發(fā)現(xiàn)，相比于血壓正常組，高血壓組患者血清中網(wǎng)膜素1水平降低；與一級高血壓患者比較，二級高血壓患者血清中網(wǎng)膜素水平進一步降低[18]。但由于該試驗樣本數(shù)的限制，該研究并沒有評估網(wǎng)膜素1在高血壓預(yù)后中的預(yù)測價值。另一項研究中指出，高血壓患者血清中網(wǎng)膜素1水平顯著高于對照組，并且隨著高血壓分級的增加，網(wǎng)膜素1水平有增加的趨勢，但數(shù)據(jù)還缺乏顯著差異[19]。2個研究的結(jié)果存在不同，這可能是因為樣本量較小，后期還需要進一步的大樣本人群研究來明確網(wǎng)膜素1與高血壓之間的相關(guān)性。在動物實驗中，DONG等[20]發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠比較，網(wǎng)膜素1基因敲除小鼠血壓是明顯升高，表明網(wǎng)膜素1與高血壓之間的關(guān)系不可忽略，但需要進一步人群和動物研究，說明網(wǎng)膜素1在高血壓發(fā)生、發(fā)展中的作用。

2 網(wǎng)膜素1改善心血管疾病的機制

2.1網(wǎng)膜素1與胰島素抵抗 胰島素抵抗是指機體在正常分泌胰島素水平情況下，靶器官或靶細(xì)胞表現(xiàn)出對胰島素生理反應(yīng)的缺陷，從而導(dǎo)致正常水平胰島素在機體內(nèi)產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)降低，引起某些心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。大量研究已經(jīng)證實，胰島素抵抗與冠心病、心力衰竭、高血壓等心血管疾病具有密切的相關(guān)性[21]。

血清中網(wǎng)膜素1的水平與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)。2型糖尿病患者血清網(wǎng)膜素1水平明顯低于對照組，且網(wǎng)膜素1可以作為糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險發(fā)生的一個預(yù)測指標(biāo)[22-23]。在男性2型糖尿病患者接受6個月的胰島素治療后，血清中網(wǎng)膜素1水平明顯升高[24],提示網(wǎng)膜素1具有改善胰島素抵抗的作用。YANG等[2]在體外試驗中發(fā)現(xiàn)，體外給予重組網(wǎng)膜素蛋白對人皮下脂肪細(xì)胞和大網(wǎng)膜脂肪細(xì)胞的基礎(chǔ)葡萄糖攝取無影響，但對胰島素刺激的葡萄糖攝取有顯著促進作用，無論有無胰島素存在，網(wǎng)膜素1都能促進AKT的磷酸化。這一結(jié)果證實，網(wǎng)膜素1對于胰島素抵抗具有改善作用。進一步體外試驗中，作者對糖尿病患者心外膜脂肪組織的心肌細(xì)胞進行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)外源性給予網(wǎng)膜素1能改善因干預(yù)而引起的收縮障礙及胰島素抵抗，表明網(wǎng)膜素1對心臟的保護作用。

2.2網(wǎng)膜素1與內(nèi)皮及血管功能 內(nèi)皮及血管功能障礙在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。在體外實驗中，過表達(dá)網(wǎng)膜素1能增加小鼠缺血局部毛細(xì)血管密度，從而促進缺血誘導(dǎo)的血管重建；重組網(wǎng)膜素蛋白促進內(nèi)皮細(xì)胞分化為血管樣結(jié)構(gòu)，同時還能減少內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。網(wǎng)膜素1的上述作用主要是通過激活A(yù)kt-eNOS信號途徑來實現(xiàn)。研究報道，eNOS信號在調(diào)控血管功能中發(fā)揮重要作用。從這一結(jié)果不難推測，網(wǎng)膜素1可以通過改善內(nèi)皮，從而調(diào)節(jié)血管功能。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素可以引起去甲腎上腺素預(yù)處理后收縮的大鼠主動脈舒張，這種內(nèi)皮依賴性的舒張作用可能是通過增加eNOS的磷酸化刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮來實現(xiàn)。同時，網(wǎng)膜素對去甲腎上腺素處理后的大鼠腸系膜動脈也有舒張作用。有學(xué)者對網(wǎng)膜素在調(diào)控血壓中的作用進行了研究。網(wǎng)膜素正常對Wistar大鼠血壓無影響，但能有效降低去甲腎上腺素誘導(dǎo)高血壓大鼠的收縮壓，對舒張壓影響不大。而在去甲腎上腺素誘導(dǎo)的一氧化氮合酶抑制劑(L-NAME)處理后的大鼠中，網(wǎng)膜素并不能降低升高的收縮壓。進一步對一氧化氮介導(dǎo)內(nèi)皮依賴性舒張功能受損的自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)進行研究，發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素也不能降低去甲腎上腺素誘導(dǎo)的血壓升高。最終，證實網(wǎng)膜素至少部分通過一氧化氮介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性機制，抑制激動劑誘導(dǎo)的血壓升高。另外，BRUNETTI等[25]對正常血壓大鼠進行持續(xù)腹腔給予網(wǎng)膜素1干預(yù)14 d后，檢測到給藥后血漿中L-瓜氨酸(一種L-精氨酸產(chǎn)生一氧化氮的標(biāo)志物)水平顯著升高，大鼠的平均動脈壓顯著降低。表明網(wǎng)膜素1的降壓作用可能是通過刺激血管系統(tǒng)中一氧化氮的產(chǎn)生來實現(xiàn)。研究結(jié)果表明，網(wǎng)膜素1通過調(diào)控內(nèi)皮功能進而發(fā)揮對血壓的調(diào)節(jié)作用。

2.3網(wǎng)膜素1與炎性反應(yīng) 動脈粥樣硬化是一種危害人類健康的慢性心血管疾病，也是一種慢性炎癥性疾病，該疾病相關(guān)炎癥是由促炎細(xì)胞因子、炎癥信號通路、生物活性脂質(zhì)和黏附分子介導(dǎo)的[26]。炎癥是動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)，而動脈粥樣硬化是冠心病等心血管疾病發(fā)生的病理基礎(chǔ)。在動脈粥樣硬化的早期，內(nèi)皮損傷后IL-8、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管黏附分子-1(VCAM-1)、單核細(xì)胞趨化蛋白等炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)上調(diào)，單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等黏附并浸潤動脈壁，進一步地演變成泡沫細(xì)胞。在動脈粥樣硬化發(fā)展后期，大量巨噬細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞因子滲入動脈壁，分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，降解斑塊中的膠原纖維，進而導(dǎo)致斑塊破裂、出血和血栓形成。因此，有效抑制炎性反應(yīng)對于動脈粥樣硬化及相關(guān)心血管疾病的治療有著不可缺少的作用。

WATANABE等[19]對原代培養(yǎng)的人單核細(xì)胞中進行試驗，結(jié)果表明網(wǎng)膜素1蛋白并不影響單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化，但能將促進炎癥的M1型巨噬細(xì)胞向抗炎的M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變。網(wǎng)膜素1還能顯著抑制氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導(dǎo)的人單核巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞演變。另外，網(wǎng)膜素1連續(xù)給藥4周后，載脂蛋白E缺陷小鼠動脈粥樣硬化斑塊中單核/巨噬細(xì)胞浸潤明顯減少。WANG等[27]發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素1能顯著抑制脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中炎癥細(xì)胞因子及促炎因子的表達(dá)，其通過抑制細(xì)胞核p65積聚和核因子κB(NF-κB)啟動子活性來實現(xiàn)對NF-κB通路激活的抑制作用。在人的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中，網(wǎng)膜素1通過激活A(yù)MPK/eNOS/NO通路抑制JNK的激活，進而抑制腫瘤壞死因子(TNF)-α誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)氧合酶-2(COX-2)的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用。

黏附分子在動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的早期有重要作用。已有的研究發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素1對于黏附分子的表達(dá)有顯著影響。在大鼠離體胸主動脈上，網(wǎng)膜素通過抑制平滑肌細(xì)胞中TNF-α誘導(dǎo)的p38和JNK磷酸化，減少VCAM-1的表達(dá)，減少單核細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞的黏附，從而發(fā)揮抗炎作用。在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中，網(wǎng)膜素能抑制TNF-α誘導(dǎo)ICAM-1、VCAM-1的上調(diào)，降低巨噬細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的黏附能力。這主要是通過抑制TNF-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶活性及磷酸化、NF-κB活性來實現(xiàn)。

網(wǎng)膜素1不僅能調(diào)控炎癥，還與炎癥細(xì)胞因子的水平具有相關(guān)性。PAN等[27]比較了對照組、糖調(diào)節(jié)受損及2型糖尿病患者血清中網(wǎng)膜素1、TNF-α和IL-6的水平，發(fā)現(xiàn)血清中網(wǎng)膜素1水平與TNF-α、IL-6水平呈負(fù)相關(guān)。在冠心病患者中，也發(fā)現(xiàn)了血清中網(wǎng)膜素1水平與IL-6水平呈負(fù)相關(guān)。在動物實驗中，網(wǎng)膜素1基因的過表達(dá)能顯著降低TNF-α和IL-6的表達(dá)水平[20]。上述研究進一步,表明網(wǎng)膜素1與炎癥之間具有密切關(guān)系。

網(wǎng)膜素具有改善巨噬細(xì)胞的抗炎表型、減少巨噬細(xì)胞浸潤、抑制炎癥信號通路、抑制黏附分子表達(dá)、減少促炎癥細(xì)胞因子等作用，表明網(wǎng)膜素在動脈粥樣硬化及以動脈粥樣硬化為病理基礎(chǔ)的相關(guān)心血管疾病中具有不可忽略的治療作用。

3 小結(jié)與展望

脂肪因子在心血管疾病中的重要作用已經(jīng)得到了越來越多的證實。網(wǎng)膜素1作為一種新的脂肪因子，與冠心病、動脈粥樣硬化、心力衰竭、房顫、高血壓等心血管疾病的相關(guān)性也已得到證實。網(wǎng)膜素1可能通過改善胰島素抵抗、改善內(nèi)皮功能、調(diào)控炎癥等，在心血管疾病中起到積極的治療作用。但目前其具體的相關(guān)機制還尚不十分清楚，仍需要大量的研究進行闡述。另外，對于網(wǎng)膜素1能否在相關(guān)疾病中作為預(yù)測心血管疾病發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測因子，尚需要更多的臨床研究證實。