孫悅寧 富路

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001)

心力衰竭(heart failure，HF)是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段，死亡率和再住院率一直居高不下。中國(guó)的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，35～74歲成人HF患病率為0.9%[1]。因此，關(guān)于如何改善HF的預(yù)后一直是心血管內(nèi)科亟需解決的問(wèn)題。近年來(lái)，隨標(biāo)準(zhǔn)化抗HF藥物、器械治療的不斷發(fā)展和完善，HF的病死率明顯降低。且患者常伴隨左心室容積和質(zhì)量不同程度的降低，部分心室甚至恢復(fù)至正常形態(tài)大小，這種變化被稱為左心室逆重構(gòu)(left ventricular reverse remodeling，LVRR)。及早地預(yù)測(cè)和誘導(dǎo)LVRR是逆轉(zhuǎn)HF的關(guān)鍵步驟，現(xiàn)以此關(guān)鍵點(diǎn)為中心展開(kāi)綜述。

1 LVRR的定義及意義

左心室重塑是指因心肌損傷和/或負(fù)荷(包括壓力負(fù)荷和容量負(fù)荷)增加，細(xì)胞基因組表達(dá)改變導(dǎo)致分子、細(xì)胞和間質(zhì)發(fā)生變化，臨床上主要表現(xiàn)為左心室形態(tài)、結(jié)構(gòu)及功能的改變。左心室重塑最初被認(rèn)為是心臟發(fā)生不可逆的擴(kuò)大和功能障礙。但過(guò)去20多年的臨床研究表明應(yīng)用某些藥物，如血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)和β受體阻滯劑等，以及經(jīng)心臟再同步化治療(cadiac resyn-chronization therapy，CRT)后，心臟的大小及功能可在一定程度上得到改善，由此引入LVRR的概念。LVRR被廣泛定義為HF患者擴(kuò)大的左心室自發(fā)地或在治療性干預(yù)下部分或完全恢復(fù)正常的左心室?guī)缀螌W(xué)結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)，并伴有癥狀的改善[2]。

目前，評(píng)價(jià)LVRR最常用的方法是超聲心動(dòng)圖，主要測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)和/或左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDd)的變化情況。但針對(duì)LVRR的診斷標(biāo)準(zhǔn)，迄今為止尚未統(tǒng)一。較為常用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是LVEF絕對(duì)值較基線提高≥10%且LVEF≥50%，同時(shí)LVEDd絕對(duì)值較基線縮小≥10%且LVEDd≤55 mm[3]。

已有證據(jù)闡明LVRR在HF預(yù)后中的重要性，治療后出現(xiàn)心室縮小或LVEF增加的患者有更好的生活質(zhì)量。Matsumura等[4]對(duì)59例擴(kuò)張型心肌病患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)19例存活超過(guò)12年的患者中有37%出現(xiàn)LVRR，LVEDd明顯減小，LVEF增加，且預(yù)后良好，而在33例死亡或接受心臟移植的患者中未發(fā)現(xiàn)LVRR。在另一項(xiàng)納入69 766例HF患者的薈萃分析中也評(píng)估了LVRR，與LVEF未改善的患者相比，LVEF改善的患者死亡率降低49%；經(jīng)回歸分析得出平均LVEF每增加5%，死亡率相對(duì)降低14%[5]。

2 LVRR的預(yù)測(cè)和評(píng)估指標(biāo)

2.1 非侵入性成像技術(shù)

評(píng)估LVRR最成熟的方法是基于評(píng)估左心室?guī)缀涡螤詈凸δ茏兓姆乔秩胄猿上窦夹g(shù)。

2.1.1 超聲心動(dòng)圖

當(dāng)前臨床和研究應(yīng)用中，經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖仍是評(píng)估LVRR的首選成像方式，主要是因?yàn)槠鋬r(jià)格適中、安全性高和應(yīng)用范圍廣。超聲心動(dòng)圖可直觀地反映心臟的結(jié)構(gòu)和功能，其中LVEF、LVEDd等指標(biāo)常用來(lái)評(píng)估LVRR。而二維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖由于心肌斑點(diǎn)的相對(duì)位置非常穩(wěn)定，在追蹤收縮功能障礙方面比LVEF更敏感，因此其測(cè)量的左心室整體縱向應(yīng)變可更大程度地預(yù)測(cè)逆重構(gòu)[6]。但使用二維超聲心動(dòng)圖估計(jì)LVRR可能會(huì)受到技術(shù)限制和操作者應(yīng)用誤差的影響[7]。另外，盡管最新的造影增強(qiáng)超聲心動(dòng)圖和實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖提高了測(cè)量的準(zhǔn)確性和重復(fù)性，但其較低的普及性使它們的應(yīng)用也受到限制。

2.1.2 心臟磁共振

與超聲心動(dòng)圖相比，心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)成像提供更高的空間和時(shí)間分辨率，CMR以心肌延遲強(qiáng)化(late gadolinium enhancement，LGE)的形式提供是否存在心肌纖維化及其程度等重要信息。大量研究證明，LGE的程度與逆重構(gòu)呈負(fù)相關(guān)[8]?；谶@些觀察結(jié)果，CMR被認(rèn)為是非侵入性測(cè)量心室功能和容積參數(shù)的金標(biāo)準(zhǔn)。隨著CMR的不斷發(fā)展，CMR心肌縱向弛豫時(shí)間定量成像(T1 mapping)技術(shù)可量化評(píng)估心肌纖維化程度和心肌瘢痕，尤其在評(píng)估彌漫性心肌纖維化方面比LGE更具優(yōu)勢(shì)，其所測(cè)得的“對(duì)比劑之后T1反轉(zhuǎn)時(shí)間”及心肌外容積與心肌纖維化程度成反比關(guān)系[9]。雖然CMR近幾年在臨床實(shí)踐和研究中的使用有所增加，但其推廣仍受到成本和專業(yè)知識(shí)的限制。

2.2 生物標(biāo)志物

雖然非侵入性成像技術(shù)可顯示心臟結(jié)構(gòu)和功能的變化或識(shí)別纖維化的存在，但超聲心動(dòng)圖和目前使用的CMR技術(shù)都依賴于對(duì)顯性結(jié)構(gòu)變化的識(shí)別，而這些結(jié)構(gòu)變化可能發(fā)生在疾病進(jìn)展晚期，并可能超出治療干預(yù)的范圍。因此，探究更多反映疾病早期重塑或逆重構(gòu)的替代標(biāo)志物將具有重要意義。

2.2.1 利尿鈉肽

利尿鈉肽的種類很多，是脊椎動(dòng)物體內(nèi)用于調(diào)節(jié)循環(huán)系統(tǒng)容量和滲透壓的一大類物質(zhì)。而在心血管疾病的研究中，最值得被關(guān)注是腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)。二者的濃度受心室壁應(yīng)力的影響，而心室壁應(yīng)力又受左心室大小、容積和LVEF的影響，因此連續(xù)測(cè)量利尿鈉肽濃度與左心室重塑和逆重構(gòu)之間存在關(guān)聯(lián)。Kaufmann等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在老年HF患者中，NT-proBNP指導(dǎo)治療對(duì)改善LVEF的效果要優(yōu)于癥狀指導(dǎo)治療，提示NT-proBNP可能預(yù)測(cè)LVRR。同樣，GUIDE-IT試驗(yàn)結(jié)果顯示在12個(gè)月內(nèi)將射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者的NT-proBNP降至<1 000 pg/mL與LVRR和預(yù)后的改善密切相關(guān)[11]。

2.2.2 可溶性腫瘤發(fā)生抑制蛋白2

可溶性腫瘤發(fā)生抑制蛋白2(soluble suppression of tumorigenicity-2，sST2)是白介素(interleukin，IL)-1受體超家族成員之一，由心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下釋放，具有減弱IL-33的抗纖維化作用。在慢性HF中，較高的sST2與左心室舒張功能不全和運(yùn)動(dòng)能力減退相關(guān)，并可提示逆重構(gòu)是否發(fā)生。在一項(xiàng)納入304例HF患者(基線LVEF<40%)的研究中，Lupón等[12]以sST2為主要指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)LVRR，結(jié)果表明較低的sST2濃度與其他臨床變量均是LVRR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

2.2.3 高敏心肌肌鈣蛋白

高敏心肌肌鈣蛋白(high-sensitivity cardiac troponin，hs-cTn)檢測(cè)可準(zhǔn)確定量持續(xù)性心肌細(xì)胞損傷的嚴(yán)重程度。Gaggin等[13]在對(duì)151例LVEF≤40%的患者進(jìn)行的研究中證明hs-cTnT<11 ng/L的患者在隨訪期間逆重構(gòu)的頻率最高。也有研究報(bào)道hs-cTnI≤10.9 pg/mL的時(shí)間長(zhǎng)度也可預(yù)測(cè)LVRR的發(fā)生和變化程度，時(shí)間越長(zhǎng)，心血管事件發(fā)生的可能性越低，LVRR的可能性越高[14]。

2.2.4 半乳糖凝集素3

半乳糖凝集素3(galectin-3，Gal-3)是一種可溶性β-半乳糖苷結(jié)合凝集素，參與HF的纖維化和炎癥反應(yīng)，也參與不良心臟重塑的關(guān)鍵過(guò)程。Zuern等[15]對(duì)因重度二尖瓣反流接受二尖瓣修補(bǔ)術(shù)的HF患者進(jìn)行術(shù)前Gal-3評(píng)估后發(fā)現(xiàn)較低水平的Gal-3可能與較低水平的炎癥和纖維化相關(guān)，可加速LVRR的發(fā)展，因此Gal-3水平可能是3個(gè)月后LVRR的顯著預(yù)測(cè)因子。另外一項(xiàng)研究則對(duì)272例擴(kuò)張型心肌病患者進(jìn)行了至少12個(gè)月的隨訪，經(jīng)分析表明基線Gal-3水平<59 mg/mL與LVRR的發(fā)生顯著相關(guān)；同樣，較高水平的Gal-3預(yù)示著LVRR的缺失[16]。

2.2.5 RNA測(cè)序

RNA測(cè)序是一種較新的轉(zhuǎn)錄組分析方法，可揭示衰竭心肌細(xì)胞的DNA損傷。在一項(xiàng)招募了17例LVEF<30%的晚期擴(kuò)張型心肌病患者的研究中，Iwahana等[17]對(duì)患者的心肌組織樣本進(jìn)行RNA測(cè)序分析，并比較LVRR者與非LVRR者的基因表達(dá)譜，結(jié)果證實(shí)NDUFS5和GADD45G基因缺失是預(yù)測(cè)患者發(fā)展為L(zhǎng)VRR的潛在生物標(biāo)志物。此外也有研究通過(guò)RNA測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞的RNA測(cè)序顯示的DNA損傷是LVRR的新預(yù)測(cè)因子[18]。

2.2.6 其他生物標(biāo)志物

除經(jīng)典的生物標(biāo)志物，其他可能與LVRR有關(guān)的標(biāo)志物還包括mimecan蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，如基質(zhì)金屬蛋白酶、金屬蛋白酶組織抑制物、骨形態(tài)發(fā)生蛋白1、Ⅰ型前膠原羧基末端前肽和microRNAs等[19]。

3 誘導(dǎo)LVRR的治療

3.1 藥物治療誘導(dǎo)LVRR

3.1.1 β受體阻滯劑

β受體阻滯劑治療HFrEF可能是通過(guò)減少兒茶酚胺的慢性刺激對(duì)腎臟(增加水鈉潴留)和心臟的有害影響。兒茶酚胺的持續(xù)刺激對(duì)心臟的負(fù)面影響包括：心率加快、心肌能量需求增加、心肌細(xì)胞肥大或心肌細(xì)胞損傷導(dǎo)致的不良重構(gòu)、間質(zhì)纖維化、β腎上腺素能受體信號(hào)受損以及水鈉潴留增加。β受體阻滯劑已被證明對(duì)HF患者左心室的基因表達(dá)、幾何構(gòu)型和質(zhì)量具有積極作用，且可持續(xù)改善LVEF[20]。此外，Takemoto等[21]對(duì)15例接受標(biāo)準(zhǔn)HF治療的擴(kuò)張型心肌病患者在應(yīng)用卡維地洛治療前、治療后1個(gè)月和6個(gè)月進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果表明1個(gè)月時(shí)，左心室舒張末期和收縮末期容積無(wú)明顯減少，LVEF無(wú)明顯增加；然而6個(gè)月時(shí)，左心室舒張末期和收縮末期容積均顯著減少，LVEF也有顯著增加。

3.1.2 ACEI、ARB和ARNI

在HF的情況下，血管緊張素Ⅱ具有許多類似于兒茶酚胺的腎臟和血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，例如鈉重吸收的增加以及對(duì)全身和腎臟血管收縮的誘導(dǎo)。血管緊張素Ⅱ也可直接作用于心肌細(xì)胞，促進(jìn)病理重構(gòu)，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大，引起心肌細(xì)胞凋亡和間質(zhì)的改變。因此通過(guò)抑制血管緊張素Ⅱ的效應(yīng)來(lái)改善心室重塑在理論上是可行的。Konstam等[22]對(duì)108例LVEF<35%的無(wú)癥狀HF患者進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)使用ACEI可減緩或逆轉(zhuǎn)患者的左心室擴(kuò)張，并伴有LVEF的改善。Wong等[23]對(duì)5 010例HF患者研究后提出纈沙坦可顯著增加LVEF，降低LVEDd，從而誘導(dǎo)LVRR。

值得關(guān)注的是，ARNI是一種擁有全新作用機(jī)制的抗HF治療藥物，通過(guò)阻滯血管緊張素Ⅱ受體和抑制腦啡肽酶，發(fā)揮舒張血管、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)以及促尿鈉排泄等作用。一組前瞻性的盲法研究表明HFrEF患者改用ARNI后可明顯誘發(fā)LVRR，且這種逆重構(gòu)效應(yīng)具有劑量依賴性[24]。Wang等[25]通過(guò)meta分析發(fā)現(xiàn)，與ACEI/ARB相比，ARNI在短期內(nèi)能緩解HFrEF患者的左心室大小異常和肥厚。如患者盡早地接受ARNI治療，且至少持續(xù)3個(gè)月，其LVRR將會(huì)出現(xiàn)更大改善。因此，在能耐受ARNI治療的情況下，盡早并長(zhǎng)期服用ARNI將對(duì)HF患者的預(yù)后十分有利。

3.1.3 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑

鹽皮質(zhì)激素過(guò)量釋放通過(guò)促進(jìn)鈉潴留、電解質(zhì)失衡和內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致心肌纖維化。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑已被證明可降低HF患者的死亡率和再住院率。一項(xiàng)前瞻性研究評(píng)估了LVEF<40%的收縮性HF患者在服用ARB的基礎(chǔ)上添加螺內(nèi)酯后的應(yīng)用效果，結(jié)果表明收縮性HF患者在服用ARB時(shí)加入螺內(nèi)酯對(duì)增強(qiáng)LVRR和左心室功能的效果顯著[26]。

3.1.4 伊伐布雷定

研究表明，約30%的HF患者存在心臟電傳導(dǎo)異常。心臟電傳導(dǎo)延遲是HF預(yù)后差的重要影響因素，這是由于電傳導(dǎo)延遲所致的心室收縮不同步可使LVEF降低和心室重塑。伊伐布雷定通過(guò)特異性地抑制竇房結(jié)的If通道，進(jìn)而減慢心率。SHIFT研究顯示伊伐布雷定使收縮性HF患者心血管死亡和HF惡化的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低18%，患者左心室功能和生活質(zhì)量均得到顯著提高[27]。Soylu等[28]也證實(shí)伊伐布雷定可誘導(dǎo)LVRR，并進(jìn)一步表明這種效應(yīng)可能與降低心率和減緩心臟不同步有關(guān)。除此之外，LVEF升高發(fā)生于心室收縮不同步改善之后，提示電重構(gòu)的改變先于結(jié)構(gòu)重構(gòu)。因此臨床上會(huì)優(yōu)先干預(yù)電重構(gòu)，而在這方面伊伐布雷定是最佳的選擇之一。

3.2 器械治療誘導(dǎo)LVRR

3.2.1 左心室輔助裝置

左心室輔助裝置(left ventricular assist device，LVAD)的原理是通過(guò)輔助泵將左心的血液引流到泵內(nèi)再注入主動(dòng)脈，部分或完全替代左心的泵血功能，從而減輕左心室的負(fù)荷，實(shí)現(xiàn)逆重構(gòu)。Yin等[29]發(fā)現(xiàn)離心式與軸流式LVAD均可改善左心室的結(jié)構(gòu)和功能，從而實(shí)現(xiàn)LVRR。但有研究提示在使用LVAD的早期階段心臟功能得到明顯改善，而隨時(shí)間的延長(zhǎng)心功能會(huì)出現(xiàn)減退[30]。因此，在達(dá)到LVRR效果和長(zhǎng)時(shí)間使用LVAD導(dǎo)致心功能下降之間必須取得一個(gè)平衡。

3.2.2 CRT

利用心房及雙心室起搏來(lái)糾正HF發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中心臟同步收縮異常的過(guò)程稱為CRT。研究表明，CRT不僅能有效改善HF患者的心臟同步收縮，增加心排血量，提高患者生活質(zhì)量，還可有效拮抗HF患者神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過(guò)度激活[31]，提高LVEF，實(shí)現(xiàn)LVRR。雖CRT可改善HF患者的電重構(gòu)和機(jī)械重構(gòu)，但仍有約30%的HF患者對(duì)CRT無(wú)應(yīng)答[32]。所以掌握CRT的適應(yīng)證和評(píng)估影響CRT有效性的因素，對(duì)優(yōu)化CRT后達(dá)到LVRR尤為重要[33]。另外，最近興起的左心室多位點(diǎn)起搏被發(fā)現(xiàn)可顯著降低CRT無(wú)應(yīng)答的發(fā)生率，為此類患者的治療指出新的方向。

3.2.3 心臟收縮力調(diào)節(jié)

心臟收縮力調(diào)節(jié)(cardiac contractility modulation，CCM)是指在心肌的絕對(duì)不應(yīng)期內(nèi)施加高強(qiáng)度電刺激來(lái)改善心臟的收縮功能。該刺激并不起搏心臟，但可通過(guò)增加細(xì)胞中鈣內(nèi)流來(lái)增強(qiáng)衰竭心肌的收縮能力。盡管臨床數(shù)據(jù)相對(duì)有限，但動(dòng)物和體內(nèi)研究均證實(shí)HF患者被植入CCM器后可出現(xiàn)LVRR[34-35]。在對(duì)比CCM和CRT治療難治性HF的效果后，研究者觀察到對(duì)于QRS波群輕度延長(zhǎng)的HF患者，CCM和CRT表現(xiàn)出相似的LVRR效應(yīng)，但對(duì)于QRS波群非常寬的患者，CCM的效果不如CRT[36]。這說(shuō)明QRS波群正?；蜉p度延長(zhǎng)的患者在使用CRT存在無(wú)應(yīng)答時(shí)，CCM可作為補(bǔ)充治療。

4 結(jié)語(yǔ)

LVRR是衡量HF療效的重要指標(biāo)，也是HF預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。隨著藥物和器械治療的進(jìn)展，HF患者的預(yù)后在逐漸改善，LVRR率也在逐漸增加。且最新的成像技術(shù)和生物標(biāo)志物可幫助及早發(fā)現(xiàn)LVRR，為HF的治療帶來(lái)積極的指導(dǎo)作用。但目前對(duì)LVRR的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)并未達(dá)成一致，對(duì)LVRR發(fā)生的確切機(jī)制也仍未完全明確。因此仍需不斷研究其發(fā)生機(jī)制和評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)更新的治療技術(shù)和提供更多治療相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以期為診斷、治療和預(yù)防HF開(kāi)辟新的道路。